咳嗽變異性哮喘是以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型哮喘，是慢性咳嗽的主要病因之一。早期診斷及治療可以預防咳嗽變異性哮喘發展為典型哮喘。該文對咳嗽變異性哮喘的發病機制、診斷及評估、治療、預后的新進展進行了綜述，以提高其防治水平，改善患者的生活質量。
引用本文： 田雪, 周新. 咳嗽變異性哮喘診治新進展. 華西醫學, 2018, 33(1): 99-103. doi: 10.7507/1002-0179.201710013 復制
咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型哮喘。1972 年 Glauser[1] 指出成人患者主要表現為發作性夜間咳嗽、無喘息，用激素治療可緩解咳嗽癥狀，稱之為變異性哮喘。1979 年 Corrao 等[2]報道 6 例患者以慢性咳嗽為唯一癥狀，肺通氣功能正常，支氣管激發試驗陽性，用支氣管舒張劑治療后咳嗽癥狀消失，停藥后咳嗽再次出現，首次提出了 CVA 的概念。近年來許多國家的咳嗽流行病學調查均顯示 CVA 是慢性咳嗽的主要病因之一。一項關于中國慢性咳嗽病因的前瞻性、多中心研究對中國 5 個地區的 704 例成人慢性咳嗽患者進行研究[3]，結果表明慢性咳嗽的常見病因主要是 CVA（32.6%）、上氣道咳嗽綜合征（18.6%）、嗜酸性粒細胞性支氣管炎（17.2%）和變應性咳嗽（13.2%）。這 4 個病因在我國 5 個不同地區占 75.2%～87.6%，其中 CVA 是我國慢性咳嗽患者最為常見的病因之一。本文就近年來 CVA 診治的研究進展作一綜述。
1 發病機制
CVA 可以表現出與典型哮喘相類似的病理生理學特征，例如氣道高反應性、嗜酸性粒細胞性氣道炎癥以及氣道重塑。
1.1 嗜酸性粒細胞性氣道炎癥
CVA 的發病機制是以嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道炎性反應。有研究表明，CVA 患者的痰液、血中的嗜酸性粒細胞升高[4]。但哮喘患者的咳嗽是否由嗜酸性粒細胞性氣道炎癥所引起，目前還存在不同的說法。一種觀點認為哮喘患者的咳嗽是由嗜酸性粒細胞性氣道炎癥引起的[5]，而另一種觀點則認為存在嗜酸性粒細胞性氣道炎癥的哮喘患者并非都有慢性咳嗽，而且當嗜酸性粒細胞性氣道炎癥減輕時并不能緩解咳嗽癥狀[6]。因此，哮喘患者的咳嗽并非都是由嗜酸性粒細胞性炎癥引起，可能還有其他發病機制，如肥大細胞的激活等。
1.2 氣道高反應性
CVA 可以是典型支氣管哮喘（standard bronchial asthma，SBA）的前驅狀態，主要表現為支氣管炎高反應性以及咳嗽癥狀持續>8 周，對支氣管擴張劑能夠產生應答的慢性咳嗽。其氣道高反應性的程度與典型哮喘患者相似或稍低。Obase 等[7]研究表明 CVA 患者中央和外周氣道阻塞的所有測量結果、嗜酸性粒細胞性炎癥以及氣道高反應性較中度 SBA 患者的程度更低，但是與間歇性輕度 SBA 患者相似。CVA 患者的氣道高反應性未受到氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的影響，表明氣道高反應性的極早期可能不是由氣道嗜酸性粒細胞性炎癥引發的。
1.3 大氣顆粒物濃度與CVA相關
Ⅰ型變態反應在 CVA 的發病中起到重要作用。與典型哮喘相比，CVA 的咳嗽大多有明顯的季節性，以春秋季居多。有研究對大氣顆粒物濃度與兒童 CVA 之間的相關性進行了探索，研究結果表明春季和冬季的空氣動力學直徑≤2.5 μm 的顆粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm，PM2.5） 濃度明顯高于其他季節；相關性分析結果顯示咳嗽性哮喘組中咳嗽的發作時間為春季，典型哮喘發作時間大多在冬季，其次為春季，研究結果表明咳嗽性哮喘組的哮喘發作和 PM2.5 濃度之間存在正相關[8]。這說明 PM2.5 和兒童 CVA 的發作相關，PM2.5 會降低免疫調節和通氣功能[8]。
1.4 神經源性炎癥
神經源性炎癥與慢性咳嗽的發病機制相關。神經營養蛋白能夠調節神經肽的合成，進而引起神經源性炎癥。越來越多的證據表明神經營養蛋白參與呼吸道炎癥。腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經營養蛋白家族的成員之一，目前認為 BDNF 通過介導神經元功能的變化、嗜酸性粒細胞的活化、促進氣道高反應性來促進 CVA 的發生[9]。有研究評估 BDNF 在非特異性的單純慢性咳嗽患兒中的作用，比較哮喘患兒和健康兒童之間的差異，結果表明慢性咳嗽組的 BDNF 水平中位值為 708.12 pg/mL，哮喘控制的患兒 BDNF 水平中位值為 952.94 pg/mL，哮喘未控制的患兒 BDNF 水平中位值為 852.08 pg/mL，健康兒童 BDNF 水平中位值為 572.65 pg/mL，可見慢性咳嗽組患兒和健康兒童組的 BDNF 水平存在差異[10]。因此，神經源性炎癥與慢性咳嗽的發病機制相關，慢性咳嗽患者中，若 BDNF 水平較高可能提示存在哮喘。
2 診斷及評估
我國 CVA 的診斷標準[11]為：① 慢性咳嗽（>8 周），常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；② 支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速日夜變異率>20%，或支氣管舒張試驗陽性；③ 支氣管舒張劑治療有效，還應排除其他原因誘發的慢性咳嗽。
2.1 支氣管激發試驗在預測 CVA 中的重要性
CVA 患者進行支氣管激發試驗往往獲得陽性結果[12]。診斷為 CVA 的患者中有一部分最終可以表現為典型哮喘癥狀，如喘息和呼吸困難。Koh 等[13]的研究探討氣道高敏性程度和（或）最大氣道反應水平是否可預測 CVA 患者喘息的發生，研究通過高劑量乙酰甲膽堿吸入試驗，以測量導致第 1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 20% 和最大氣道反應的激發濃度，結果表明典型哮喘的發生與最大氣道反應水平之間有顯著相關性。因此，最大氣道反應水平，而非氣道高敏性程度，可能是 CVA 患者將來發生典型哮喘的重要危險因素。
2.2 呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）的預測價值
在慢性咳嗽和哮喘患者中，檢測 FeNO 可以作為預測氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的輔助診斷工具，也是氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的良好標志物之一。有研究以 2010 年—2015 年在廣州呼吸疾病研究所就診的慢性咳嗽和典型哮喘患者為研究對象，所有入組患者均進行誘導痰和 FeNO 檢測，結果表明在慢性咳嗽、典型哮喘及慢性咳嗽合并典型哮喘患者中，FeNO 與痰液嗜酸性粒細胞增多之間存在顯著正相關[14]；慢性咳嗽組預測痰液嗜酸性粒細胞增多的最優 FeNO 水平臨界值與典型哮喘組接近。Shimoda 等[15]的研究顯示支氣管哮喘患者的 FeNO 顯著高于 CVA 患者，且其檢測值均顯著高于正常范圍。而用于檢測呼吸道炎癥的高敏 C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），支氣管哮喘患者的血清 hs-CRP 與 CVA 患者相比無明顯差異。因此，在鑒別診斷支氣管哮喘患者與 CVA 患者時，FeNO 的檢測結果比血清 hs-CRP 更有參考價值。Asano 等[16]的回顧性分析表明雖然高 FeNO 水平表明存在典型哮喘，而低 FeNO 水平的診斷價值有限。特應性狀態會影響 FeNO 對遷延性和慢性咳嗽的鑒別診斷。Song 等[17]的 Meta 分析顯示 FeNO 在慢性咳嗽患者中用于預測 CVA 或嗜酸性粒細胞性支氣管炎時具有中度診斷準確性；另外從單一研究中獲得的最優診斷點表明預測 CVA 時其特異性高于敏感性。
2.3 FeNO是否可替代支氣管激發試驗
支氣管激發試驗陽性是診斷 CVA 的金標準，目前在我國用于支氣管激發試驗的試劑乙酰甲膽堿尚未被國家批準用于臨床，因此支氣管激發試驗在臨床開展中受到限制。近年來有較多臨床研究使用 FeNO 用于診斷 CVA。FeNO 是否可以替代支氣管激發試驗？乙酰甲膽堿支氣管激發試驗在診斷具有與支氣管高反應性相關的慢性咳嗽的患者中至關重要，而 FeNO 是觀察氣道炎癥的無創性檢測指標之一。在臨床實踐中，FeNO 的檢測可用于慢性咳嗽患者是否存在 CVA 或嗜酸性粒細胞性支氣管炎的篩查，但是 FeNO 不能替代支氣管激發試驗。FeNO 檢測可以結合肺功能檢查的其他指標對患者慢性咳嗽的原因進行綜合考慮。有關診斷 CVA 的 FeNO 參考值仍需作更多的研究來確定。
2.4 “冷空氣”和（或）“說話”是 CVA 診斷的信號
Kanemitsu 等[18]針對 163 例僅表現為慢性咳嗽并進行 FeNO 檢測和氣道反應性測試，且接受列有 18 種咳嗽觸發因素問卷調查的患者進行研究，確定咳嗽觸發在診斷 CVA 時的敏感性和特異性，結果表明 CVA 患者對“冷空氣”和“說話”作為咳嗽觸發因素的反應頻率高于非 CVA 患者；“冷空氣”與患者的氣道高反應性相關，尤其在 FeNO 水平較低的患者中表現尤為突出。該研究得出的結論為：“冷空氣”和（或）“說話”作為咳嗽觸發因素，可以作為 CVA 的診斷信號，尤其是當 FeNO 水平較低時。
2.5 動態咳嗽頻次與 CVA 控制之間的關系
咳嗽被視為哮喘診斷和監測中重要的困擾患者的癥狀之一。Marsden 等[19]研究探討哮喘中客觀咳嗽頻次、哮喘控制、氣道阻塞和氣道炎癥之間的相關性，研究中哮喘患者接受 24 h 動態咳嗽監測，并且評估 FeNO、肺功能測定、乙酰甲膽堿支氣管激發試驗以及誘導痰檢查（細胞計數和炎癥因子水平）。研究結果表明咳嗽頻次的上升和 FEV1 的惡化與哮喘控制的預測結果獨立相關；動態咳嗽頻次監測為哮喘癥狀提供了客觀的評估手段，而且其與哮喘控制的標準測量相關，但是與氣流阻塞或氣道炎癥無相關性；咳嗽頻率和氣流阻塞各自代表哮喘控制的獨立維度。
3 治療
CVA 治療目標為控制氣道炎性反應及緩解氣道痙攣。對于有明確過敏原的 CVA，應該避免過敏原的暴露或接觸。我國咳嗽診治指南[11]推薦大多數 CVA 患者吸入小劑量激素聯合支氣管擴張劑，治療時間不少于 8 周，或給予吸入激素與長效 β2 受體激動劑的復方制劑進行治療。
3.1 CVA中的炎癥亞型與吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS)的維持劑量相關
Matsuoka 等[20]對 98 例接受 ICS 初始治療的 CVA 患者進行研究，將患者分為嗜酸性粒細胞性（E）、中性粒細胞性（N）、混合粒細胞性（M）以及寡粒細胞性（P）4 種亞型，回顧性比較痰嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophilia cationic protein，ECP）水平、白細胞介素-8、中性粒細胞彈性蛋白酶以及隨訪期間維持控制所需要的每日 ICS 劑量。結果表明所有亞型中的初始 ICS 劑量相當，但是隨訪期間 M 亞型中的 ICS 維持劑量高于 P 亞型，而 E 亞型位于 M 亞型和 N 亞型或 P 亞型之間。隨訪 24 個月后，E、N 和 P 亞型中 ICS 劑量下降，但是 M 亞型患者的 ICS 劑量保持不變。因此，不同 CVA 亞型，ICS 治療的維持劑量可以有所不同。
3.2 支氣管擴張劑對 CVA 患者的治療效果
李馨等[21]對 72 例 CVA 患者進行研究，根據口服支氣管擴張劑療效的差異分為支氣管擴張劑治療有效組 55 例（A 組）和支氣管擴張劑治療無效組 17 例（B 組），比較兩組間一般臨床資料、肺通氣功能指標、氣道反應性、誘導痰炎癥細胞數和分類計數，以及誘導痰上清液中組胺、前列腺素 D2（prostaglandin D2，PGD2）、白細胞介素-5 及 ECP 含量的差異。結果表明 A 組患者肺通氣功能指標與 B 組患者相比有下降趨勢，A 組患者治療 1 周后咳嗽癥狀積分改善分值與誘導痰嗜酸性粒細胞比例、PGD2、組胺、ECP 水平呈正相關。因此，不同氣道炎癥介質水平導致的支氣管收縮程度可能是決定支氣管擴張劑療效的重要因素。
3.3 孟魯司特可減輕 CVA 患者的嗜酸性粒細胞性炎癥
白三烯受體拮抗劑作為治療哮喘的藥物，具有抗炎的作用。Takemura 等[22]前瞻性地觀察了 23 例未接受過抗炎治療且未吸煙的成年 CVA 患者，連續給予 4 周孟魯司特（10 mg，1 次/d）治療，在治療前后記錄咳嗽視覺模擬量表評分（Visual Analogue Score，VAS)、肺功能、氣道反應性、痰嗜酸性粒細胞計數、炎癥介質水平，比較孟魯司特治療前后對咳嗽緩解有應答和沒有療效應答的患者的基線特征。結果表明孟魯司特可以顯著降低咳嗽 VAS 評分并降低痰嗜酸性粒細胞計數，但患者肺功能、氣道反應性和痰炎癥介質水平沒有顯著改善[22]。因此，孟魯司特對于 CVA 患者緩解咳嗽的療效，主要作用機制是減輕 CVA 患者的氣道嗜酸性粒細胞性炎癥。
3.4 CVA 患兒需依據基線癥狀的嚴重程度制定個性化的霧化吸入治療
我國一項 39 個研究中心進行的前瞻性、非干預性研究將 CVA 患兒依據基線癥狀的嚴重程度分為輕度和重度兩類，治療 1、3、5 和 7 周后，比較兩組在日間和夜間癥狀評分、疾病控制、支氣管舒張劑的使用以及癥狀控制改善的差異[23]。結果表明在任何時間點，相對于重度 CVA 患者組，輕度 CVA 患者組中有更多患兒實現了疾病控制；直至第 5 周時兩組之間需要支氣管舒張劑的患者比例才出現差異。因此，對 CVA 患兒應該依據基線癥狀的嚴重程度制定個性化的霧化吸入治療。輕度 CVA 患兒在較短時間治療后可以獲得療效，而重度 CVA 患兒可能需要較長時間的治療才能緩解咳嗽癥狀。
3.5 中草藥輔助療法（Chinese herbal medicine auxiliary therapy，CHMAT）對 CVA 的治療效果
Song 等[24]對 CHMAT 聯合西藥治療與單純西藥治療 CVA 患者進行了系統性文獻回顧，共檢索出 20 項研究，分析結果表明與對照組相比，CHMAT 組總有效率高，復發率低。CHMAT 可能對 CVA 具有積極的治療效果，能更好地改善咳嗽和哮喘癥狀，且不良反應少。然而這些研究方法和報告質量普遍較低，未來的研究應納入更大的樣本量，且使用更為嚴謹的設計來評價藥物治療的效果。
4 預后
4.1 CVA 患者較典型哮喘患者更易出現抑郁和焦慮
多項研究表明相對于普通人群，哮喘患者更易出現抑郁和焦慮，且心理壓力大可導致哮喘加重。一項研究回顧性分析 59 例門診 CVA 患者以及 128 例典型哮喘患者的身心和精神癥狀，結果表明 CVA 患者抑郁自評量表和狀態-特質焦慮量表評分高于典型哮喘患者，而且 CVA 患者情緒障礙和焦慮障礙的發生率也高于典型哮喘患者[25]。CVA 患者“沮喪”“恐懼疾病”以及“生活方式扭曲”較典型哮喘患者更為常見。
4.2 咳嗽持續時間較長的 CVA 患者可發展為典型哮喘
Nakajima 等[26]對 28 例 5 年以上的 CVA 患者進行研究，其中 10 例在 5 年內出現了喘息和呼吸困難（典型哮喘的前驅癥狀）的哮喘癥狀。這 10 例患者均顯示出明顯的支氣管高反應性，但乙酰甲膽堿引起的支氣管高反應性在有典型哮喘前驅癥狀的患者與沒有喘息的單純 CVA 患者之間沒有顯著差異。咳嗽持續時間與典型哮喘前驅癥狀有顯著相關性。其中 7 例有典型哮喘前驅癥狀的患者在第 1 年出現了喘息，3 例分別在第 2、3、4 年出現了喘息癥狀。
5 結語
對于 CVA 患者，詳細詢問病史、選用合適的檢查手段有助于明確 CVA 的診斷。臨床醫生應重視咳嗽對患者心理的影響，應綜合考慮 CVA 患者的炎癥亞型、伴隨癥狀、心理因素等給予個性化治療，從而緩解患者咳嗽癥狀，提高其生活質量。雖然目前 CVA 的診治已取得了很大的進展，但是有關 CVA 還有很多問題尚不清楚，值得我們今后作進一步研究，如 CVA 的發病機制、嚴重程度的評價、繼發為典型哮喘的患者比例以及治療的療程等。總之，隨著相關研究的不斷深入，未來對 CVA 將會有更多的認識，也將會開啟 CVA 診治的新時代。
咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型哮喘。1972 年 Glauser[1] 指出成人患者主要表現為發作性夜間咳嗽、無喘息，用激素治療可緩解咳嗽癥狀，稱之為變異性哮喘。1979 年 Corrao 等[2]報道 6 例患者以慢性咳嗽為唯一癥狀，肺通氣功能正常，支氣管激發試驗陽性，用支氣管舒張劑治療后咳嗽癥狀消失，停藥后咳嗽再次出現，首次提出了 CVA 的概念。近年來許多國家的咳嗽流行病學調查均顯示 CVA 是慢性咳嗽的主要病因之一。一項關于中國慢性咳嗽病因的前瞻性、多中心研究對中國 5 個地區的 704 例成人慢性咳嗽患者進行研究[3]，結果表明慢性咳嗽的常見病因主要是 CVA（32.6%）、上氣道咳嗽綜合征（18.6%）、嗜酸性粒細胞性支氣管炎（17.2%）和變應性咳嗽（13.2%）。這 4 個病因在我國 5 個不同地區占 75.2%～87.6%，其中 CVA 是我國慢性咳嗽患者最為常見的病因之一。本文就近年來 CVA 診治的研究進展作一綜述。
1 發病機制
CVA 可以表現出與典型哮喘相類似的病理生理學特征，例如氣道高反應性、嗜酸性粒細胞性氣道炎癥以及氣道重塑。
1.1 嗜酸性粒細胞性氣道炎癥
CVA 的發病機制是以嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道炎性反應。有研究表明，CVA 患者的痰液、血中的嗜酸性粒細胞升高[4]。但哮喘患者的咳嗽是否由嗜酸性粒細胞性氣道炎癥所引起，目前還存在不同的說法。一種觀點認為哮喘患者的咳嗽是由嗜酸性粒細胞性氣道炎癥引起的[5]，而另一種觀點則認為存在嗜酸性粒細胞性氣道炎癥的哮喘患者并非都有慢性咳嗽，而且當嗜酸性粒細胞性氣道炎癥減輕時并不能緩解咳嗽癥狀[6]。因此，哮喘患者的咳嗽并非都是由嗜酸性粒細胞性炎癥引起，可能還有其他發病機制，如肥大細胞的激活等。
1.2 氣道高反應性
CVA 可以是典型支氣管哮喘（standard bronchial asthma，SBA）的前驅狀態，主要表現為支氣管炎高反應性以及咳嗽癥狀持續>8 周，對支氣管擴張劑能夠產生應答的慢性咳嗽。其氣道高反應性的程度與典型哮喘患者相似或稍低。Obase 等[7]研究表明 CVA 患者中央和外周氣道阻塞的所有測量結果、嗜酸性粒細胞性炎癥以及氣道高反應性較中度 SBA 患者的程度更低，但是與間歇性輕度 SBA 患者相似。CVA 患者的氣道高反應性未受到氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的影響，表明氣道高反應性的極早期可能不是由氣道嗜酸性粒細胞性炎癥引發的。
1.3 大氣顆粒物濃度與CVA相關
Ⅰ型變態反應在 CVA 的發病中起到重要作用。與典型哮喘相比，CVA 的咳嗽大多有明顯的季節性，以春秋季居多。有研究對大氣顆粒物濃度與兒童 CVA 之間的相關性進行了探索，研究結果表明春季和冬季的空氣動力學直徑≤2.5 μm 的顆粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm，PM2.5） 濃度明顯高于其他季節；相關性分析結果顯示咳嗽性哮喘組中咳嗽的發作時間為春季，典型哮喘發作時間大多在冬季，其次為春季，研究結果表明咳嗽性哮喘組的哮喘發作和 PM2.5 濃度之間存在正相關[8]。這說明 PM2.5 和兒童 CVA 的發作相關，PM2.5 會降低免疫調節和通氣功能[8]。
1.4 神經源性炎癥
神經源性炎癥與慢性咳嗽的發病機制相關。神經營養蛋白能夠調節神經肽的合成，進而引起神經源性炎癥。越來越多的證據表明神經營養蛋白參與呼吸道炎癥。腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經營養蛋白家族的成員之一，目前認為 BDNF 通過介導神經元功能的變化、嗜酸性粒細胞的活化、促進氣道高反應性來促進 CVA 的發生[9]。有研究評估 BDNF 在非特異性的單純慢性咳嗽患兒中的作用，比較哮喘患兒和健康兒童之間的差異，結果表明慢性咳嗽組的 BDNF 水平中位值為 708.12 pg/mL，哮喘控制的患兒 BDNF 水平中位值為 952.94 pg/mL，哮喘未控制的患兒 BDNF 水平中位值為 852.08 pg/mL，健康兒童 BDNF 水平中位值為 572.65 pg/mL，可見慢性咳嗽組患兒和健康兒童組的 BDNF 水平存在差異[10]。因此，神經源性炎癥與慢性咳嗽的發病機制相關，慢性咳嗽患者中，若 BDNF 水平較高可能提示存在哮喘。
2 診斷及評估
我國 CVA 的診斷標準[11]為：① 慢性咳嗽（>8 周），常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；② 支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速日夜變異率>20%，或支氣管舒張試驗陽性；③ 支氣管舒張劑治療有效，還應排除其他原因誘發的慢性咳嗽。
2.1 支氣管激發試驗在預測 CVA 中的重要性
CVA 患者進行支氣管激發試驗往往獲得陽性結果[12]。診斷為 CVA 的患者中有一部分最終可以表現為典型哮喘癥狀，如喘息和呼吸困難。Koh 等[13]的研究探討氣道高敏性程度和（或）最大氣道反應水平是否可預測 CVA 患者喘息的發生，研究通過高劑量乙酰甲膽堿吸入試驗，以測量導致第 1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 20% 和最大氣道反應的激發濃度，結果表明典型哮喘的發生與最大氣道反應水平之間有顯著相關性。因此，最大氣道反應水平，而非氣道高敏性程度，可能是 CVA 患者將來發生典型哮喘的重要危險因素。
2.2 呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）的預測價值
在慢性咳嗽和哮喘患者中，檢測 FeNO 可以作為預測氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的輔助診斷工具，也是氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的良好標志物之一。有研究以 2010 年—2015 年在廣州呼吸疾病研究所就診的慢性咳嗽和典型哮喘患者為研究對象，所有入組患者均進行誘導痰和 FeNO 檢測，結果表明在慢性咳嗽、典型哮喘及慢性咳嗽合并典型哮喘患者中，FeNO 與痰液嗜酸性粒細胞增多之間存在顯著正相關[14]；慢性咳嗽組預測痰液嗜酸性粒細胞增多的最優 FeNO 水平臨界值與典型哮喘組接近。Shimoda 等[15]的研究顯示支氣管哮喘患者的 FeNO 顯著高于 CVA 患者，且其檢測值均顯著高于正常范圍。而用于檢測呼吸道炎癥的高敏 C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），支氣管哮喘患者的血清 hs-CRP 與 CVA 患者相比無明顯差異。因此，在鑒別診斷支氣管哮喘患者與 CVA 患者時，FeNO 的檢測結果比血清 hs-CRP 更有參考價值。Asano 等[16]的回顧性分析表明雖然高 FeNO 水平表明存在典型哮喘，而低 FeNO 水平的診斷價值有限。特應性狀態會影響 FeNO 對遷延性和慢性咳嗽的鑒別診斷。Song 等[17]的 Meta 分析顯示 FeNO 在慢性咳嗽患者中用于預測 CVA 或嗜酸性粒細胞性支氣管炎時具有中度診斷準確性；另外從單一研究中獲得的最優診斷點表明預測 CVA 時其特異性高于敏感性。
2.3 FeNO是否可替代支氣管激發試驗
支氣管激發試驗陽性是診斷 CVA 的金標準，目前在我國用于支氣管激發試驗的試劑乙酰甲膽堿尚未被國家批準用于臨床，因此支氣管激發試驗在臨床開展中受到限制。近年來有較多臨床研究使用 FeNO 用于診斷 CVA。FeNO 是否可以替代支氣管激發試驗？乙酰甲膽堿支氣管激發試驗在診斷具有與支氣管高反應性相關的慢性咳嗽的患者中至關重要，而 FeNO 是觀察氣道炎癥的無創性檢測指標之一。在臨床實踐中，FeNO 的檢測可用于慢性咳嗽患者是否存在 CVA 或嗜酸性粒細胞性支氣管炎的篩查，但是 FeNO 不能替代支氣管激發試驗。FeNO 檢測可以結合肺功能檢查的其他指標對患者慢性咳嗽的原因進行綜合考慮。有關診斷 CVA 的 FeNO 參考值仍需作更多的研究來確定。
2.4 “冷空氣”和（或）“說話”是 CVA 診斷的信號
Kanemitsu 等[18]針對 163 例僅表現為慢性咳嗽并進行 FeNO 檢測和氣道反應性測試，且接受列有 18 種咳嗽觸發因素問卷調查的患者進行研究，確定咳嗽觸發在診斷 CVA 時的敏感性和特異性，結果表明 CVA 患者對“冷空氣”和“說話”作為咳嗽觸發因素的反應頻率高于非 CVA 患者；“冷空氣”與患者的氣道高反應性相關，尤其在 FeNO 水平較低的患者中表現尤為突出。該研究得出的結論為：“冷空氣”和（或）“說話”作為咳嗽觸發因素，可以作為 CVA 的診斷信號，尤其是當 FeNO 水平較低時。
2.5 動態咳嗽頻次與 CVA 控制之間的關系
咳嗽被視為哮喘診斷和監測中重要的困擾患者的癥狀之一。Marsden 等[19]研究探討哮喘中客觀咳嗽頻次、哮喘控制、氣道阻塞和氣道炎癥之間的相關性，研究中哮喘患者接受 24 h 動態咳嗽監測，并且評估 FeNO、肺功能測定、乙酰甲膽堿支氣管激發試驗以及誘導痰檢查（細胞計數和炎癥因子水平）。研究結果表明咳嗽頻次的上升和 FEV1 的惡化與哮喘控制的預測結果獨立相關；動態咳嗽頻次監測為哮喘癥狀提供了客觀的評估手段，而且其與哮喘控制的標準測量相關，但是與氣流阻塞或氣道炎癥無相關性；咳嗽頻率和氣流阻塞各自代表哮喘控制的獨立維度。
3 治療
CVA 治療目標為控制氣道炎性反應及緩解氣道痙攣。對于有明確過敏原的 CVA，應該避免過敏原的暴露或接觸。我國咳嗽診治指南[11]推薦大多數 CVA 患者吸入小劑量激素聯合支氣管擴張劑，治療時間不少于 8 周，或給予吸入激素與長效 β2 受體激動劑的復方制劑進行治療。
3.1 CVA中的炎癥亞型與吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS)的維持劑量相關
Matsuoka 等[20]對 98 例接受 ICS 初始治療的 CVA 患者進行研究，將患者分為嗜酸性粒細胞性（E）、中性粒細胞性（N）、混合粒細胞性（M）以及寡粒細胞性（P）4 種亞型，回顧性比較痰嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophilia cationic protein，ECP）水平、白細胞介素-8、中性粒細胞彈性蛋白酶以及隨訪期間維持控制所需要的每日 ICS 劑量。結果表明所有亞型中的初始 ICS 劑量相當，但是隨訪期間 M 亞型中的 ICS 維持劑量高于 P 亞型，而 E 亞型位于 M 亞型和 N 亞型或 P 亞型之間。隨訪 24 個月后，E、N 和 P 亞型中 ICS 劑量下降，但是 M 亞型患者的 ICS 劑量保持不變。因此，不同 CVA 亞型，ICS 治療的維持劑量可以有所不同。
3.2 支氣管擴張劑對 CVA 患者的治療效果
李馨等[21]對 72 例 CVA 患者進行研究，根據口服支氣管擴張劑療效的差異分為支氣管擴張劑治療有效組 55 例（A 組）和支氣管擴張劑治療無效組 17 例（B 組），比較兩組間一般臨床資料、肺通氣功能指標、氣道反應性、誘導痰炎癥細胞數和分類計數，以及誘導痰上清液中組胺、前列腺素 D2（prostaglandin D2，PGD2）、白細胞介素-5 及 ECP 含量的差異。結果表明 A 組患者肺通氣功能指標與 B 組患者相比有下降趨勢，A 組患者治療 1 周后咳嗽癥狀積分改善分值與誘導痰嗜酸性粒細胞比例、PGD2、組胺、ECP 水平呈正相關。因此，不同氣道炎癥介質水平導致的支氣管收縮程度可能是決定支氣管擴張劑療效的重要因素。
3.3 孟魯司特可減輕 CVA 患者的嗜酸性粒細胞性炎癥
白三烯受體拮抗劑作為治療哮喘的藥物，具有抗炎的作用。Takemura 等[22]前瞻性地觀察了 23 例未接受過抗炎治療且未吸煙的成年 CVA 患者，連續給予 4 周孟魯司特（10 mg，1 次/d）治療，在治療前后記錄咳嗽視覺模擬量表評分（Visual Analogue Score，VAS)、肺功能、氣道反應性、痰嗜酸性粒細胞計數、炎癥介質水平，比較孟魯司特治療前后對咳嗽緩解有應答和沒有療效應答的患者的基線特征。結果表明孟魯司特可以顯著降低咳嗽 VAS 評分并降低痰嗜酸性粒細胞計數，但患者肺功能、氣道反應性和痰炎癥介質水平沒有顯著改善[22]。因此，孟魯司特對于 CVA 患者緩解咳嗽的療效，主要作用機制是減輕 CVA 患者的氣道嗜酸性粒細胞性炎癥。
3.4 CVA 患兒需依據基線癥狀的嚴重程度制定個性化的霧化吸入治療
我國一項 39 個研究中心進行的前瞻性、非干預性研究將 CVA 患兒依據基線癥狀的嚴重程度分為輕度和重度兩類，治療 1、3、5 和 7 周后，比較兩組在日間和夜間癥狀評分、疾病控制、支氣管舒張劑的使用以及癥狀控制改善的差異[23]。結果表明在任何時間點，相對于重度 CVA 患者組，輕度 CVA 患者組中有更多患兒實現了疾病控制；直至第 5 周時兩組之間需要支氣管舒張劑的患者比例才出現差異。因此，對 CVA 患兒應該依據基線癥狀的嚴重程度制定個性化的霧化吸入治療。輕度 CVA 患兒在較短時間治療后可以獲得療效，而重度 CVA 患兒可能需要較長時間的治療才能緩解咳嗽癥狀。
3.5 中草藥輔助療法（Chinese herbal medicine auxiliary therapy，CHMAT）對 CVA 的治療效果
Song 等[24]對 CHMAT 聯合西藥治療與單純西藥治療 CVA 患者進行了系統性文獻回顧，共檢索出 20 項研究，分析結果表明與對照組相比，CHMAT 組總有效率高，復發率低。CHMAT 可能對 CVA 具有積極的治療效果，能更好地改善咳嗽和哮喘癥狀，且不良反應少。然而這些研究方法和報告質量普遍較低，未來的研究應納入更大的樣本量，且使用更為嚴謹的設計來評價藥物治療的效果。
4 預后
4.1 CVA 患者較典型哮喘患者更易出現抑郁和焦慮
多項研究表明相對于普通人群，哮喘患者更易出現抑郁和焦慮，且心理壓力大可導致哮喘加重。一項研究回顧性分析 59 例門診 CVA 患者以及 128 例典型哮喘患者的身心和精神癥狀，結果表明 CVA 患者抑郁自評量表和狀態-特質焦慮量表評分高于典型哮喘患者，而且 CVA 患者情緒障礙和焦慮障礙的發生率也高于典型哮喘患者[25]。CVA 患者“沮喪”“恐懼疾病”以及“生活方式扭曲”較典型哮喘患者更為常見。
4.2 咳嗽持續時間較長的 CVA 患者可發展為典型哮喘
Nakajima 等[26]對 28 例 5 年以上的 CVA 患者進行研究，其中 10 例在 5 年內出現了喘息和呼吸困難（典型哮喘的前驅癥狀）的哮喘癥狀。這 10 例患者均顯示出明顯的支氣管高反應性，但乙酰甲膽堿引起的支氣管高反應性在有典型哮喘前驅癥狀的患者與沒有喘息的單純 CVA 患者之間沒有顯著差異。咳嗽持續時間與典型哮喘前驅癥狀有顯著相關性。其中 7 例有典型哮喘前驅癥狀的患者在第 1 年出現了喘息，3 例分別在第 2、3、4 年出現了喘息癥狀。
5 結語
對于 CVA 患者，詳細詢問病史、選用合適的檢查手段有助于明確 CVA 的診斷。臨床醫生應重視咳嗽對患者心理的影響，應綜合考慮 CVA 患者的炎癥亞型、伴隨癥狀、心理因素等給予個性化治療，從而緩解患者咳嗽癥狀，提高其生活質量。雖然目前 CVA 的診治已取得了很大的進展，但是有關 CVA 還有很多問題尚不清楚，值得我們今后作進一步研究，如 CVA 的發病機制、嚴重程度的評價、繼發為典型哮喘的患者比例以及治療的療程等。總之，隨著相關研究的不斷深入，未來對 CVA 將會有更多的認識，也將會開啟 CVA 診治的新時代。