引用本文： 何佳玲, 雷文華, 廖延標, 李怡堅, 陳茂. 經導管主動脈瓣置換術與手術換瓣治療中低危患者的有效性和安全性的 Meta 分析. 華西醫學, 2018, 33(2): 201-209. doi: 10.7507/1002-0179.201711138 復制
主動脈瓣狹窄是一種老年人常見的心臟瓣膜疾病，隨人口老齡化，其發病率也在不斷上升。主動脈瓣狹窄發病隱匿，嚴重狹窄可出現呼吸困難、暈厥、黑矇、心絞痛等癥狀，目前尚無有效的藥物。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）自從 2002 年問世以來[1]，取得了巨大的發展，現已成為手術換瓣無法耐受手術或手術高風險［美國胸外科醫師學會死亡預測風險（Society of Thoracic Surgeons Predicted Risk of Mortality，STS PROM）>8%］患者的最佳替代治療[2-5]。隨著器械的進步，現在已經有了更小的傳送系統、可回收的瓣膜、更穩定的操作系統，使得我們可以更安全地完成 TAVR，也能將 TAVR 運用在基礎情況更復雜的患者身上。目前在指南所推薦的適應證以外，TAVR 也運用到了瓣中瓣、主動脈瓣反流、年輕患者及危險度更低的患者中。
隨著 PARTNERⅡ研究結果表明在中危患者中 TAVR 的有效性不劣于外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR），越來越多的研究在中危患者中進行[6]。目前介入治療主動脈瓣狹窄的研究熱點向更低危險度的患者中過渡。但是目前尚無大量研究表明，TAVR 能否擴展應用于低危患者，且沒有系統分析表明與傳統手術相比中危患者的短期和長期結局。基于以上，本研究利用 Meta 分析的方法系統評價了 TAVR 治療中低危主動脈瓣狹窄患者的療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或隊列研究。② 研究對象：STS PROM 評分<8%或歐洲心臟手術風險評估系統Ⅰ（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation Ⅰ，logistic EuroSCORE Ⅰ）評分<20%的主動脈瓣狹窄患者[7-8]。③ 干預措施：對比的兩組分別采用 TAVR 和 SAVR 治療。④ 結局指標：評價了 TAVR 的療效，包括主要結局指標：30 d、1 年、2 年的全因死亡率和卒中發生率；次要結局指標：圍手術期至術后 3 個月（短期）、1 年、2 年并發癥，包括腦血管意外、起搏器植入率、中重瓣周漏（2 度以上瓣周漏）、血管并發癥、出血、急性腎損傷、心肌梗死、加重或新發心房顫動（房顫），以上研究終點參考瓣膜學術研究聯盟標準[9]。
1.1.2 排除標準
① 只有摘要而缺乏全文；② 重復發表；③ STS≥8% 或 logistic EuroSCORE Ⅰ≥20% 的患者；④ 未接受 TAVR 治療的中低危患者；⑤ 未報道目標終點的研究；⑥ 研究人群重復的文獻，選取目標人數最多的研究。
1.2 檢索策略
檢索數據庫包括：PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和維普網，檢索時間截止至 2017 年 10 月，選取發表時間為 2012 年 1 月—2017 年 10 月的文獻。英文檢索詞包括“transcatheter aortic valve replacement”“transcatheter aortic valve implantation”“TAVR”“TAVI”“low risk”“intermediate risk”“lower risk”。中文檢索詞包括“主動脈瓣狹窄”“經皮主動脈瓣置換”“經導管主動脈瓣置換”“經導管主動脈瓣植入”“低危”“中危”。以 PubMed 為例，使用檢索式：（“TAVI” OR “TAVR” OR “transcatheter aortic valve replacement” OR “transcatheter aortic valve implantation”）AND（“low risk” OR “intermediate risk” OR “lower risk”）。分別進行醫學主題詞檢索和關鍵詞檢索。盡量收集齊有關文獻，同時追蹤檢索參考文獻，以補充可能存在的遺漏。
1.3 文獻篩選與資料提取
2 名評價員獨立地閱讀所有檢索的文獻，按照納入和排除標準對文獻進行篩選。如有分歧，通過討論或由第 3 位評價員參與確定。對符合納入標準的試驗進行數據提取，主要包括以下內容：第一作者、發表時間、研究對象及其基本資料、隨訪時限、既往史、死亡率、卒中率、術后并發癥［結局指標中連續性指標的均數和標準差等。若原文沒有標準差，則依據 Cochrane 手冊的方法將所提供的置信區間（confidence interval，CI）和 t 值轉換為標準差值］。
1.4 文獻質量評價標準
采用 Jadad 量表對納入的 RCT 進行文獻質量評價[10]，采用 Downs-Black 量表對納入的隊列研究進行文獻質量評價[11]，選取中等質量及高等質量的研究。Jadad 量表總分為 5 分，對每個項目進行評價，評價內容包括：隨機方法、盲法和退出或失訪；其中 0～2 分為低質量，3～4 分為中等質量，5 分為高質量。Downs-Black 量表由 6 個部分組成，評價內容包括：報告質量（總分 11）、外部真實性（總分 3 分）、偏倚（總分 7 分）、混雜因素（總分 6 分）和效能（總分 2 分）；滿分 29 分代表高質量等級，0 分代表低質量等級，介于兩者之間的則為中等質量等級。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行分析。根據數據類型不同分為計量資料和計數資料。運用 Q 檢驗與 I2 檢驗對各研究效應量進行異質性檢驗，當 P>0.10 且I2<50% 時，認為各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；當P<0.10 且I2>50% 時，各研究結果間存在統計學異質性，驗證結論的穩定性，且采用隨機效應模型進行 Meta 分析。采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95%CI 作為本研究的效應指標，檢驗水準 α=0.05。運用漏斗圖結果進行發表偏倚分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按照檢索策略共檢索出相關文獻 1 457 篇。采用 Endnote X8 軟件去除重復文獻 314 篇，閱讀題目及摘要后排除重復文獻、綜述、病例報道、Meta 分析及與主題無關文獻 851 篇，進一步閱讀全文后排除未達到納入標準文獻 279 篇，最終納入 13 篇文獻[6-18]。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*包括 PubMed（
2.2 納入文獻基本情況
納入的 13 篇文獻來自 5 個 RCT[6-11]和 7 個隊列研究[12-18]，共 10 753 例患者，其中 TAVR 組 5 263 例，SAVR 組 5 490 例。納入研究基本情況見表 1。
表1
納入研究基本信息及患者特征
2.3 納入研究偏倚風險評價
對所納入的 5 個 RCT 研究[6-11]用 Jadad 量表進行評價，5 項研究均描述盲法（0 分），均運用隨機序列或隨機數表產生的序列進行隨機分組（2 分），且對退出與失訪的病例進行詳細描述（1 分），故總得分均為 3 分，屬中等質量 RCT 文章。采用 Downs-Black 量表對 7 個隊列研究[12-18]進行評估，7 篇文獻得分介于 19～26 分。見表 2、3。
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.4 Meta 分析結果
所有結局分析結果見表 4。
2.4.1 短期結局
① 主要結局指標：接受 TAVR 和 SAVR 的患者短期全因死亡率差異無統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.75，1.24），P=0.78］，且各研究間無統計學異質性（I2=0%），見圖 2；TAVR 組患者卒中發生率低于 SAVR 組，差異有統計學意義［RR=0.64，95%CI（0.51，0.80），P<0.000 1］，且各研究間無統計學異質性（I2=33%），見圖 3。② 次要結局指標：術后急性腎損傷在 SAVR 中更常見［RR=0.34，95%CI（0.26，0.44），P<0.000 1］，而 2 度以上瓣周漏更易發生在 TAVR 術后［RR=5.00，95%CI（2.79，8.96），P<0.000 01］。致命出血、加重或新發房顫更傾向于 SAVR 術后發生（P<0.05），起搏器植入和血管并發癥更傾向于 TAVR 術后發生（P<0.05），而術后腦血管意外、心肌梗死在兩者之間差異無統計學意義（P>0.05）；但以上結局研究間異質性較大。見表 4。
對心肌梗死進行敏感性分析，排除 SURTAVI 研究[7]，異質性大大降低（I2=14%），結果顯示短期術后心肌梗死在 TAVR 術后更少見［RR=0.44，95%CI（0.28，071），P=0.000 7］。
表4
對 TAVR 和 SAVR 術后短期、1 年及 2 年研究終點的 Meta 分析
圖2
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 30 d 全因死亡率的 Meta 分析森林圖
圖3
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 30 d 卒中發生率的 Meta 分析森林圖
2.4.2 術后 1 年結局
① 主要結局指標：接受 TAVR 和 SAVR 的患者術后 1 年有著相似的全因死亡率［RR=0.84，95%CI（0.68，1.03），P=0.09，I2=49%］，見圖 4；而 TAVR 在降低卒中發生率方面著明顯的優勢［RR=0.76，95%CI（0.63，0.92），P=0.004，I2=0%），見圖 5。② 次要結局指標：腦血管意外發生率差異也無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.78，1.11），P=0.40，I2=11%］；心肌梗死、起搏器植入以及加重或新發房顫的結果與短期結局類似，異質性較大。見表 4。
對全因死亡率行敏感性分析，排除了 Thouani 等[12]的研究后，異質性降為 0，TAVR 和 SAVR 組間差異仍無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.80，1.08），P=0.32，I2=0%）。同樣對心肌梗死進行敏感性分析，排除了 Thouani 等[12]的研究，TAVR 組和 SAVR 組心肌梗死發生率差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.58，1.27），P=0.45，I2=0%）。對房顫進行敏感性分析，排除 Thouani 等[12]的研究后，TAVR 組房顫發生率低于 SAVR 組，差異有統計學意義［RR=0.40，95%CI（0.34，0.46），P<0.000 1，I2=22%］。
圖4
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 1 年全因死亡率的 Meta 分析森林圖
圖5
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 1 年卒中發生率的 Meta 分析森林圖
2.4.3 術后 2 年結局
僅 3 項研究（PARTNERⅡ[6]、SURTAVI[7]和 NOTION[9-10]）記錄了術后 2 年的結果。① 主要結局指標：全因死亡率和卒中在 TAVR 和 SAVR 兩項治療方式的對比中未表現出明顯差別［RR=0.97，95%CI（0.84，1.14），P=0.75，I2=0%；RR=0.92，95%CI（0.74，1.13），P=0.42，I2=35%），見圖 6、7。② 次要結局指標：TAVR 組和 SAVR 組腦血管意外和心肌梗死差異無統計學意義［RR=1.06，95%CI（0.88，1.27），P=0.54，I2=11%；RR=0.99，95%CI（0.70，1.39），P=0.93，I2=0%］。見表 4。
圖6
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 2 年全因死亡率的 Meta 分析森林圖
圖7
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 2 年卒中發生率的 Meta 分析森林圖
2.5 發表偏倚分析
漏斗圖顯示術后 30 d 全因死亡率和卒中無發表偏倚。見圖 8。
圖8
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后主要結局指標的發表偏倚分析
a. 術后 30 d 全因死亡率；b. 術后 30 d 卒中發生率
3 討論
本研究結果顯示，在中低危患者中，行 TAVR 和 SAVR 的患者在短期和中期的全因死亡率和腦血管意外發生率方面沒有明顯差異，TAVR 在卒中、急性腎損傷、致命出血、加重或新發房顫的結局上優于 SAVR，而 SAVR 在起搏器植入和血管并發癥的結局上優于 TAVR。本研究在對 1 年的結果進行敏感性分析時，發現 Thouani 等[12]的研究對結果的異質性有較大影響，這可能和 Thouani 等[12]在 TAVR 中使用 SAPIEN 3 瓣膜有關。根據 Schymik 等[19]關于 SAPIEN 3 設計的文獻分析，SAPIEN 3 的設計更易貼合鉚釘點（Landing Zone），使得術后起搏器植入、瓣周漏、瓣環破裂及冠狀動脈堵塞的風險降低。
近年來，心臟團隊對中危患者的探究逐漸深入。PARTNERⅡ研究納入了 2 032 例中危患者，采用第 2 代自膨式 SAPIEN XT 瓣膜，其 2 年隨訪的結果顯示，TAVR 組全因死亡及致殘卒中率為 19.3%，而 SAVR 組則為 21.1%，二者差異無統計學意義，甚至在經股動脈入路組（TF 組）中，全因死亡及致殘卒中率更低，所以我們可以認為總體來講在中危患者中，TAVR 的有效性不劣于 SAVR[6]。另外 Thourani 等[12]用 SAPIEN 3 瓣膜對中危患者行 TAVR 術，術后隨訪 1 年，結果與中危 SAVR 患者進行對比，經股動脈入路 TAVR 的全因死亡率為 7.4%，SAVR 則為 13%，可認為經股動脈入路的 TAVR 的結果優于 SAVR。Siemieniuk 等[20]對 3 179 例中危患者進行 Meta 分析，發現 TF 組的 TAVR 患者比 SAVR 患者的死亡率降低 3%，卒中發生率降低 2%，新發房顫發生率降低 24%。所以今年的美國心臟學會/美國心臟病學會指南將中危患者納入 TAVR 的適應證[21]，這是 TAVR 領域一個重要的跨越。與本研究結果類似，目前有綜述表明，在中危患者中 TAVR 相對于 SAVR 有更少的出血、急性腎損傷、新發房顫以及更多的起搏器植入、血管并發癥以及主動脈瓣反流[22-23]。基于以上在 TAVR 中危患者中的結果，將 TAVR 的適應證擴大到危險度更低的患者是越來越多心臟科醫生所關心的問題。
所以本研究所納入的文獻均為針對中低危患者的 RCT 和隊列研究，其中的 NOTION 研究針對低危患者，它運用 CoreValve 瓣膜，研究重點為包括死亡、心肌梗死及卒中在內的復合終點，最終 1 年隨訪結果顯示 SAVR 組研究終點發生率為 16.3%，TAVR 組為 13.1%，差異無統計學意義[9]。NOTION 研究的 2 年隨訪結果為 TAVR 組的全因死亡率為 8.0%，SAVR 組為 9.8%，兩組復合終點分別為 6.5% 和 9.1%，差異均無統計學意義[10]。就目前的研究結果而言，無論短期終點還是中期終點，低危患者在 TAVR 中的獲益不劣于 SAVR。但是因為目前的研究數量有限且缺乏長期隨訪，所以 TAVR 在低危患者中真正的價值還有待進一步確認。
正如本研究顯示的術后并發癥的問題，TAVR 在心臟傳導系統異常和血管并發癥上仍然存在劣勢，這一結果和之前的研究[24]相似。在心臟傳導系統問題上，在 Houthuizen 等[25]的研究中，左束支傳導阻滯（left bundle branch block，LBBB）的發生率可以高達 63.4%，并且根據中位時間為 915 d 的隨訪結果，LBBB 是患者死亡的預測因子。LBBB 會導致起搏器植入率的增高，TAVR 和 SAVR 術后起搏器的植入率分別為 13.2% 和 3.0%[26]，盡管 PARTNERⅡ研究沒有顯示二者有統計學差異[6]。此外還有一個不可忽視的問題就是生物瓣本身的退行性變，一旦瓣膜發生退行性變，將進行瓣中瓣治療，瓣中瓣治療的劣勢主要在于手術準備和操作更復雜，更易出現瓣膜定位不準、冠狀動脈堵塞、瓣膜尺寸不匹配等并發癥[27]。雖然本研究未分析瓣周漏的問題，但是這仍是不可忽視的問題。Rosato 等[28]的觀察性研究中，對 710 例低危患者進行配對，比較 TAVR 和 SAVR 的術后結局，發現 TAVR 人群中 2 度以上瓣周漏的發生率為 3.1%，而 SAVR 組中 2 度以上瓣周漏的發生率為 1.5%。根據 PARTNERⅠ研究，SAVR 術后 2 年瓣周漏的發生率<1%，而 TAVR 術后 2 年可以達到 6.9%[29]；同樣在 PARTNERⅡ研究中，TAVR 患者術后 30 d 中重度瓣周漏發生率為 3.7%，SAVR 術后 2 年中重度瓣周漏的發生率是 TAVR 的一半[6]。根據既往研究，術后 2 度以上瓣周漏往往是死亡的重要預測因子。
將 TAVR 擴大到低危患者人群是不可避免的熱點，和本研究一樣，目前多數文獻顯示 TAVR 的結果不劣于 SAVR，本研究是目前為止針對 TAVR 有效性納入 RCT 數量最多的 Meta 分析，且對短期到中期的結局進行了較詳細的討論。但是由于這類 RCT 并不多，所以關于危險度更低的患者的預后，還需要進一步擴大人群量，增加研究數，延長隨訪時間來深入探索。TAVR 比 SAVR 更易出現的并發癥可以通過為患者合理選擇治療方式來優化，比如瓣周漏的預測因子有嚴重鈣化、瓣環形態不規則等[30]，對于有這類特征的患者，通過心臟團隊來合理選擇更適合患者的手術方式，或許是提高患者生存率、減少并發癥的良好方法。
主動脈瓣狹窄是一種老年人常見的心臟瓣膜疾病，隨人口老齡化，其發病率也在不斷上升。主動脈瓣狹窄發病隱匿，嚴重狹窄可出現呼吸困難、暈厥、黑矇、心絞痛等癥狀，目前尚無有效的藥物。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）自從 2002 年問世以來[1]，取得了巨大的發展，現已成為手術換瓣無法耐受手術或手術高風險［美國胸外科醫師學會死亡預測風險（Society of Thoracic Surgeons Predicted Risk of Mortality，STS PROM）>8%］患者的最佳替代治療[2-5]。隨著器械的進步，現在已經有了更小的傳送系統、可回收的瓣膜、更穩定的操作系統，使得我們可以更安全地完成 TAVR，也能將 TAVR 運用在基礎情況更復雜的患者身上。目前在指南所推薦的適應證以外，TAVR 也運用到了瓣中瓣、主動脈瓣反流、年輕患者及危險度更低的患者中。
隨著 PARTNERⅡ研究結果表明在中危患者中 TAVR 的有效性不劣于外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR），越來越多的研究在中危患者中進行[6]。目前介入治療主動脈瓣狹窄的研究熱點向更低危險度的患者中過渡。但是目前尚無大量研究表明，TAVR 能否擴展應用于低危患者，且沒有系統分析表明與傳統手術相比中危患者的短期和長期結局。基于以上，本研究利用 Meta 分析的方法系統評價了 TAVR 治療中低危主動脈瓣狹窄患者的療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或隊列研究。② 研究對象：STS PROM 評分<8%或歐洲心臟手術風險評估系統Ⅰ（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation Ⅰ，logistic EuroSCORE Ⅰ）評分<20%的主動脈瓣狹窄患者[7-8]。③ 干預措施：對比的兩組分別采用 TAVR 和 SAVR 治療。④ 結局指標：評價了 TAVR 的療效，包括主要結局指標：30 d、1 年、2 年的全因死亡率和卒中發生率；次要結局指標：圍手術期至術后 3 個月（短期）、1 年、2 年并發癥，包括腦血管意外、起搏器植入率、中重瓣周漏（2 度以上瓣周漏）、血管并發癥、出血、急性腎損傷、心肌梗死、加重或新發心房顫動（房顫），以上研究終點參考瓣膜學術研究聯盟標準[9]。
1.1.2 排除標準
① 只有摘要而缺乏全文；② 重復發表；③ STS≥8% 或 logistic EuroSCORE Ⅰ≥20% 的患者；④ 未接受 TAVR 治療的中低危患者；⑤ 未報道目標終點的研究；⑥ 研究人群重復的文獻，選取目標人數最多的研究。
1.2 檢索策略
檢索數據庫包括：PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和維普網，檢索時間截止至 2017 年 10 月，選取發表時間為 2012 年 1 月—2017 年 10 月的文獻。英文檢索詞包括“transcatheter aortic valve replacement”“transcatheter aortic valve implantation”“TAVR”“TAVI”“low risk”“intermediate risk”“lower risk”。中文檢索詞包括“主動脈瓣狹窄”“經皮主動脈瓣置換”“經導管主動脈瓣置換”“經導管主動脈瓣植入”“低危”“中危”。以 PubMed 為例，使用檢索式：（“TAVI” OR “TAVR” OR “transcatheter aortic valve replacement” OR “transcatheter aortic valve implantation”）AND（“low risk” OR “intermediate risk” OR “lower risk”）。分別進行醫學主題詞檢索和關鍵詞檢索。盡量收集齊有關文獻，同時追蹤檢索參考文獻，以補充可能存在的遺漏。
1.3 文獻篩選與資料提取
2 名評價員獨立地閱讀所有檢索的文獻，按照納入和排除標準對文獻進行篩選。如有分歧，通過討論或由第 3 位評價員參與確定。對符合納入標準的試驗進行數據提取，主要包括以下內容：第一作者、發表時間、研究對象及其基本資料、隨訪時限、既往史、死亡率、卒中率、術后并發癥［結局指標中連續性指標的均數和標準差等。若原文沒有標準差，則依據 Cochrane 手冊的方法將所提供的置信區間（confidence interval，CI）和 t 值轉換為標準差值］。
1.4 文獻質量評價標準
采用 Jadad 量表對納入的 RCT 進行文獻質量評價[10]，采用 Downs-Black 量表對納入的隊列研究進行文獻質量評價[11]，選取中等質量及高等質量的研究。Jadad 量表總分為 5 分，對每個項目進行評價，評價內容包括：隨機方法、盲法和退出或失訪；其中 0～2 分為低質量，3～4 分為中等質量，5 分為高質量。Downs-Black 量表由 6 個部分組成，評價內容包括：報告質量（總分 11）、外部真實性（總分 3 分）、偏倚（總分 7 分）、混雜因素（總分 6 分）和效能（總分 2 分）；滿分 29 分代表高質量等級，0 分代表低質量等級，介于兩者之間的則為中等質量等級。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行分析。根據數據類型不同分為計量資料和計數資料。運用 Q 檢驗與 I2 檢驗對各研究效應量進行異質性檢驗，當 P>0.10 且I2<50% 時，認為各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；當P<0.10 且I2>50% 時，各研究結果間存在統計學異質性，驗證結論的穩定性，且采用隨機效應模型進行 Meta 分析。采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95%CI 作為本研究的效應指標，檢驗水準 α=0.05。運用漏斗圖結果進行發表偏倚分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按照檢索策略共檢索出相關文獻 1 457 篇。采用 Endnote X8 軟件去除重復文獻 314 篇，閱讀題目及摘要后排除重復文獻、綜述、病例報道、Meta 分析及與主題無關文獻 851 篇，進一步閱讀全文后排除未達到納入標準文獻 279 篇，最終納入 13 篇文獻[6-18]。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*包括 PubMed（
2.2 納入文獻基本情況
納入的 13 篇文獻來自 5 個 RCT[6-11]和 7 個隊列研究[12-18]，共 10 753 例患者，其中 TAVR 組 5 263 例，SAVR 組 5 490 例。納入研究基本情況見表 1。
表1
納入研究基本信息及患者特征
2.3 納入研究偏倚風險評價
對所納入的 5 個 RCT 研究[6-11]用 Jadad 量表進行評價，5 項研究均描述盲法（0 分），均運用隨機序列或隨機數表產生的序列進行隨機分組（2 分），且對退出與失訪的病例進行詳細描述（1 分），故總得分均為 3 分，屬中等質量 RCT 文章。采用 Downs-Black 量表對 7 個隊列研究[12-18]進行評估，7 篇文獻得分介于 19～26 分。見表 2、3。
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.4 Meta 分析結果
所有結局分析結果見表 4。
2.4.1 短期結局
① 主要結局指標：接受 TAVR 和 SAVR 的患者短期全因死亡率差異無統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.75，1.24），P=0.78］，且各研究間無統計學異質性（I2=0%），見圖 2；TAVR 組患者卒中發生率低于 SAVR 組，差異有統計學意義［RR=0.64，95%CI（0.51，0.80），P<0.000 1］，且各研究間無統計學異質性（I2=33%），見圖 3。② 次要結局指標：術后急性腎損傷在 SAVR 中更常見［RR=0.34，95%CI（0.26，0.44），P<0.000 1］，而 2 度以上瓣周漏更易發生在 TAVR 術后［RR=5.00，95%CI（2.79，8.96），P<0.000 01］。致命出血、加重或新發房顫更傾向于 SAVR 術后發生（P<0.05），起搏器植入和血管并發癥更傾向于 TAVR 術后發生（P<0.05），而術后腦血管意外、心肌梗死在兩者之間差異無統計學意義（P>0.05）；但以上結局研究間異質性較大。見表 4。
對心肌梗死進行敏感性分析，排除 SURTAVI 研究[7]，異質性大大降低（I2=14%），結果顯示短期術后心肌梗死在 TAVR 術后更少見［RR=0.44，95%CI（0.28，071），P=0.000 7］。
表4
對 TAVR 和 SAVR 術后短期、1 年及 2 年研究終點的 Meta 分析
圖2
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 30 d 全因死亡率的 Meta 分析森林圖
圖3
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 30 d 卒中發生率的 Meta 分析森林圖
2.4.2 術后 1 年結局
① 主要結局指標：接受 TAVR 和 SAVR 的患者術后 1 年有著相似的全因死亡率［RR=0.84，95%CI（0.68，1.03），P=0.09，I2=49%］，見圖 4；而 TAVR 在降低卒中發生率方面著明顯的優勢［RR=0.76，95%CI（0.63，0.92），P=0.004，I2=0%），見圖 5。② 次要結局指標：腦血管意外發生率差異也無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.78，1.11），P=0.40，I2=11%］；心肌梗死、起搏器植入以及加重或新發房顫的結果與短期結局類似，異質性較大。見表 4。
對全因死亡率行敏感性分析，排除了 Thouani 等[12]的研究后，異質性降為 0，TAVR 和 SAVR 組間差異仍無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.80，1.08），P=0.32，I2=0%）。同樣對心肌梗死進行敏感性分析，排除了 Thouani 等[12]的研究，TAVR 組和 SAVR 組心肌梗死發生率差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.58，1.27），P=0.45，I2=0%）。對房顫進行敏感性分析，排除 Thouani 等[12]的研究后，TAVR 組房顫發生率低于 SAVR 組，差異有統計學意義［RR=0.40，95%CI（0.34，0.46），P<0.000 1，I2=22%］。
圖4
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 1 年全因死亡率的 Meta 分析森林圖
圖5
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 1 年卒中發生率的 Meta 分析森林圖
2.4.3 術后 2 年結局
僅 3 項研究（PARTNERⅡ[6]、SURTAVI[7]和 NOTION[9-10]）記錄了術后 2 年的結果。① 主要結局指標：全因死亡率和卒中在 TAVR 和 SAVR 兩項治療方式的對比中未表現出明顯差別［RR=0.97，95%CI（0.84，1.14），P=0.75，I2=0%；RR=0.92，95%CI（0.74，1.13），P=0.42，I2=35%），見圖 6、7。② 次要結局指標：TAVR 組和 SAVR 組腦血管意外和心肌梗死差異無統計學意義［RR=1.06，95%CI（0.88，1.27），P=0.54，I2=11%；RR=0.99，95%CI（0.70，1.39），P=0.93，I2=0%］。見表 4。
圖6
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 2 年全因死亡率的 Meta 分析森林圖
圖7
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后 2 年卒中發生率的 Meta 分析森林圖
2.5 發表偏倚分析
漏斗圖顯示術后 30 d 全因死亡率和卒中無發表偏倚。見圖 8。
圖8
中低危患者 TAVR 或 SAVR 術后主要結局指標的發表偏倚分析
a. 術后 30 d 全因死亡率；b. 術后 30 d 卒中發生率
3 討論
本研究結果顯示，在中低危患者中，行 TAVR 和 SAVR 的患者在短期和中期的全因死亡率和腦血管意外發生率方面沒有明顯差異，TAVR 在卒中、急性腎損傷、致命出血、加重或新發房顫的結局上優于 SAVR，而 SAVR 在起搏器植入和血管并發癥的結局上優于 TAVR。本研究在對 1 年的結果進行敏感性分析時，發現 Thouani 等[12]的研究對結果的異質性有較大影響，這可能和 Thouani 等[12]在 TAVR 中使用 SAPIEN 3 瓣膜有關。根據 Schymik 等[19]關于 SAPIEN 3 設計的文獻分析，SAPIEN 3 的設計更易貼合鉚釘點（Landing Zone），使得術后起搏器植入、瓣周漏、瓣環破裂及冠狀動脈堵塞的風險降低。
近年來，心臟團隊對中危患者的探究逐漸深入。PARTNERⅡ研究納入了 2 032 例中危患者，采用第 2 代自膨式 SAPIEN XT 瓣膜，其 2 年隨訪的結果顯示，TAVR 組全因死亡及致殘卒中率為 19.3%，而 SAVR 組則為 21.1%，二者差異無統計學意義，甚至在經股動脈入路組（TF 組）中，全因死亡及致殘卒中率更低，所以我們可以認為總體來講在中危患者中，TAVR 的有效性不劣于 SAVR[6]。另外 Thourani 等[12]用 SAPIEN 3 瓣膜對中危患者行 TAVR 術，術后隨訪 1 年，結果與中危 SAVR 患者進行對比，經股動脈入路 TAVR 的全因死亡率為 7.4%，SAVR 則為 13%，可認為經股動脈入路的 TAVR 的結果優于 SAVR。Siemieniuk 等[20]對 3 179 例中危患者進行 Meta 分析，發現 TF 組的 TAVR 患者比 SAVR 患者的死亡率降低 3%，卒中發生率降低 2%，新發房顫發生率降低 24%。所以今年的美國心臟學會/美國心臟病學會指南將中危患者納入 TAVR 的適應證[21]，這是 TAVR 領域一個重要的跨越。與本研究結果類似，目前有綜述表明，在中危患者中 TAVR 相對于 SAVR 有更少的出血、急性腎損傷、新發房顫以及更多的起搏器植入、血管并發癥以及主動脈瓣反流[22-23]。基于以上在 TAVR 中危患者中的結果，將 TAVR 的適應證擴大到危險度更低的患者是越來越多心臟科醫生所關心的問題。
所以本研究所納入的文獻均為針對中低危患者的 RCT 和隊列研究，其中的 NOTION 研究針對低危患者，它運用 CoreValve 瓣膜，研究重點為包括死亡、心肌梗死及卒中在內的復合終點，最終 1 年隨訪結果顯示 SAVR 組研究終點發生率為 16.3%，TAVR 組為 13.1%，差異無統計學意義[9]。NOTION 研究的 2 年隨訪結果為 TAVR 組的全因死亡率為 8.0%，SAVR 組為 9.8%，兩組復合終點分別為 6.5% 和 9.1%，差異均無統計學意義[10]。就目前的研究結果而言，無論短期終點還是中期終點，低危患者在 TAVR 中的獲益不劣于 SAVR。但是因為目前的研究數量有限且缺乏長期隨訪，所以 TAVR 在低危患者中真正的價值還有待進一步確認。
正如本研究顯示的術后并發癥的問題，TAVR 在心臟傳導系統異常和血管并發癥上仍然存在劣勢，這一結果和之前的研究[24]相似。在心臟傳導系統問題上，在 Houthuizen 等[25]的研究中，左束支傳導阻滯（left bundle branch block，LBBB）的發生率可以高達 63.4%，并且根據中位時間為 915 d 的隨訪結果，LBBB 是患者死亡的預測因子。LBBB 會導致起搏器植入率的增高，TAVR 和 SAVR 術后起搏器的植入率分別為 13.2% 和 3.0%[26]，盡管 PARTNERⅡ研究沒有顯示二者有統計學差異[6]。此外還有一個不可忽視的問題就是生物瓣本身的退行性變，一旦瓣膜發生退行性變，將進行瓣中瓣治療，瓣中瓣治療的劣勢主要在于手術準備和操作更復雜，更易出現瓣膜定位不準、冠狀動脈堵塞、瓣膜尺寸不匹配等并發癥[27]。雖然本研究未分析瓣周漏的問題，但是這仍是不可忽視的問題。Rosato 等[28]的觀察性研究中，對 710 例低危患者進行配對，比較 TAVR 和 SAVR 的術后結局，發現 TAVR 人群中 2 度以上瓣周漏的發生率為 3.1%，而 SAVR 組中 2 度以上瓣周漏的發生率為 1.5%。根據 PARTNERⅠ研究，SAVR 術后 2 年瓣周漏的發生率<1%，而 TAVR 術后 2 年可以達到 6.9%[29]；同樣在 PARTNERⅡ研究中，TAVR 患者術后 30 d 中重度瓣周漏發生率為 3.7%，SAVR 術后 2 年中重度瓣周漏的發生率是 TAVR 的一半[6]。根據既往研究，術后 2 度以上瓣周漏往往是死亡的重要預測因子。
將 TAVR 擴大到低危患者人群是不可避免的熱點，和本研究一樣，目前多數文獻顯示 TAVR 的結果不劣于 SAVR，本研究是目前為止針對 TAVR 有效性納入 RCT 數量最多的 Meta 分析，且對短期到中期的結局進行了較詳細的討論。但是由于這類 RCT 并不多，所以關于危險度更低的患者的預后，還需要進一步擴大人群量，增加研究數，延長隨訪時間來深入探索。TAVR 比 SAVR 更易出現的并發癥可以通過為患者合理選擇治療方式來優化，比如瓣周漏的預測因子有嚴重鈣化、瓣環形態不規則等[30]，對于有這類特征的患者，通過心臟團隊來合理選擇更適合患者的手術方式，或許是提高患者生存率、減少并發癥的良好方法。
