該文將探討呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的診斷和抗菌治療方面的熱點問題，包括 VAP 的臨床診斷標準、生物標志物的價值評價、呼吸機相關事件、臨床肺部感染評分、呼吸機相關性氣管支氣管炎、微生物診斷、抗菌治療療程等，并評述美國、歐洲、日本指南在上述問題上的觀點。
引用本文： 張靜, 瞿介明. 呼吸機相關性肺炎的診斷和抗菌治療應用時機. 華西醫學, 2018, 33(1): 19-22. doi: 10.7507/1002-0179.201710185 復制
近年來，隨著成人醫院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）及呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的診斷、治療和預防方面臨床研究證據的積累以及觀念的轉變，對相關指南進行修訂的呼聲日益高漲。在這樣的背景下，2016 年 8 月美國感染病學會和美國胸科學會發布了臨床實踐指南的更新[1]，而歐洲、日本也在 2017 年先后推出了新指南[2-3]。本文將結合這幾大指南的更新內容，討論 VAP 的診斷、抗菌治療啟動時機和療程。
1 VAP 的臨床診斷標準
臨床診斷標準，即“新發肺浸潤且臨床證據提示是感染引起的，這些臨床證據包括新出現的發熱、膿痰、白細胞增多以及氧合下降”。盡管相比金標準肺組織活檢培養，臨床診斷標準特異度和靈敏度均不高，但是，從“啟動抗菌藥物治療、避免延誤導致的不良后果”這個角度出發，臨床診斷標準仍是目前最好的方法[4]。
2 生物標志物
在國內，C 反應蛋白、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等生物標志物已被廣泛應用，其中 PCT 由于其對細菌性感染的特異性較 C 反應蛋白更高，因此常被用于協助判斷是否啟動抗菌治療。目前有觀點認為：對于下呼吸道感染，若 PCT 達到 0.25 μg/L，則建議啟動抗菌治療，高于 0.5 μg/L 時強烈建議使用抗菌藥物，并應每 2～3 天進行隨訪；如果是膿毒癥患者，折點分別抬高到 0.5 μg/L 和 1.0 μg/L，并主張每 1～2 天隨訪[5]。
但是美國指南并不建議使用 PCT 協助診斷 HAP/VAP。美國指南不建議的基礎是文獻綜述和證據評價。專家組以“PCT 提示 HAP/VAP 立即啟動抗菌藥物治療，是否可以改善臨床預后”為問題，檢索到 6 項符合要求的研究，均為陰性結果，且研究質量不高。進一步行 Meta 分析顯示，血清 PCT 聯合臨床標準診斷 HAP/VAP 的靈敏度為 67%，特異度為 83%，假陰性率和假陽性率分別為 33% 和 17%，受試者工作特征曲線下面積為 0.76，提示總體檢測準確性為中等水平。專家組認為只有誤判率不超過 5%，那么這項診斷試驗才是能夠被推薦的，從 PCT 的現有證據看，顯然還不能達標。如果假設 HAP/VAP 的患病率為 50%，那么每 1 000 例疑似 HAP/VAP 的患者用血清 PCT 聯合臨床標準評估，有 165 例（16.5%）被誤診為非 HAP/VAP；錯誤地排除 HAP/VAP 將延誤啟動抗菌藥物治療，進而導致臨床預后較差。相對應地，有 85 例（8.5%）被誤診為 HAP/VAP；這些被誤診為肺炎的患者可能接受抗菌藥物治療，并因之產生額外副作用、不必要的費用，同時醫生也可能不再盡力尋找正確的診斷，從而導致延誤作出正確診斷和治療[1]。
日本指南中同樣不推薦使用 PCT 診斷 HAP/VAP，原因在于日本的醫院尚未普及 PCT 的檢測，實踐價值有限[3]。歐洲指南中對于 PCT 的推薦限于聯合臨床指標評估抗菌治療效果和縮短療程[2]。
3 呼吸機相關事件（ventilator-associated events，VAE）
由于 VAP 的臨床標準特異度較低，對呼吸功能的評估缺乏客觀指標，醫生之間、機構之間判斷的一致性較差，因此不太適合監測目的。為此，美國疾病控制中心于 2013 年 1 月推出新的監測系統，即 VAE 系統[6]。
VAE 系統的優點在于采用了客觀指標對機械通氣過程中發生的不良事件加以監測，其原因不僅包括肺炎，也包括肺水腫、肺損傷等，但是該系統可能弱化 VAP 概念，進而不利于 VAP 的及時診斷和治療[7]。因此，美國指南不主張采納 VAE 體系以診斷 VAP。VAP 的臨床診斷標準和 VAE 系統的比較見表 1。由于靈敏度和特異度尚未得到驗證，VAE 系統在歐洲尚未得到廣泛應用。
表1
VAP 的臨床診斷標準和 VAE 系統的比較
4 臨床肺部感染評分
臨床肺部感染評分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）包括體溫、外周血白細胞計數、氣管分泌物情況、氧合指數、胸部 X 線示肺部浸潤進展和氣管吸出物微生物培養 6 項指標，各項指標予以打分[8]。如果評分≤6 分，則提示肺炎可能性較低。CPIS 簡單易行，可用于評估感染的嚴重程度，指導抗菌藥物的調整時機。在診斷肺炎方面其靈敏度為 65%［95% 置信區間（confidence interval，CI）（61%，69%）］，特異度為 64%［（95%CI（60%，67%）］，診斷比值比的值為 4.85［（95%CI（2.42，9.71）］，曲線下面積為 0.748［95%CI（0.65，0.85）］，CPIS 在 VAP 的診斷強度屬于中等[9]。出于類似于 PCT 等生物標志物的原因，美國指南并不推薦采用 CPIS 聯合臨床標準診斷 VAP 并啟動抗菌藥物治療[1]。相比之下，歐洲指南認為 CPIS 仍有價值，如果 CPIS 判斷為肺炎可能性低，并且患者在 72 h 內無臨床癥狀進展，則不應使用抗菌治療[2]。
5 呼吸機相關性氣管支氣管炎（ventilator-associated tracheobronchitis，VAT）是否應進行抗菌治療
VAT 的定義是：排除其他可識別原因導致的發熱、新發咳痰或咳痰量增加、氣管內吸引物中一種新細菌培養陽性（>106 CFU/mL），且無肺炎的影像學證據[10]。VAT 和 VAP 的主要差別在于有無肺炎的影像學依據。
美國指南對于 VAT 患者，建議不給予抗菌藥物治療[1]。根據現有研究證據，VAT 患者抗菌藥物治療可能的有利結果是縮短機械通氣的持續時間；但是，潛在的不利后果包括皮疹、艱難梭狀芽孢桿菌性結腸炎、抗菌藥物耐藥等副作用和費用增加，因此專家組認為 VAT 患者使用抗菌藥物治療弊大于利[1]。
但是，不少文獻提示恰當的全身抗菌藥物治療可以顯著降低 VAT 進展為 VAP 的比例，而 VAT 如果不加干預會有進展到 VAP 的風險[11-12]，這就需要探求一個啟動抗菌藥物治療的合理時機[13-14]。由于床旁胸部 X 線片的敏感性和特異性較低，所以如果出現“新的呼吸道感染癥狀（如膿痰量增加和高質量標本革蘭染色陽性）伴隨新的提示感染的全身體征和氧合惡化和/或呼吸機設置增加”即便床旁胸部 X 線片未檢出肺炎，考慮到 VAP 的可能性非常大，也可開始抗菌藥物治療。
6 微生物學診斷
美國和歐洲均充分強調了病原微生物檢測對于抗菌治療指征和實施降階梯治療的重要性，美國指南特別指出：微生物學結果的參考價值高于經驗性治療藥物選擇的判斷，即根據病原學結果而不是經驗性治療[1]。如，對于有創定量培養結果低于 VAP 診斷閾值的疑似 VAP 患者，建議停用抗菌藥物，而不是繼續使用。這條推薦意見的執行意味著經驗性治療只需、甚至僅可延續 48～72 h[1]。
此外，兩者對標本來源和培養方法的推薦有所不同。美國指南主張：無證據顯示支氣管鏡等有創標本更有利于改善臨床轉歸，因此標本來源推薦為咳痰、誘導痰、鼻氣管導管吸引、氣管置管吸痰標本等無創標本，這意味著獲取標本的難度大大降低[1]。半定量培養結果可以用于指導臨床用藥，這意味著檢測技術門檻大大降低[1]。相比之下，歐洲指南更推崇遠端標本、定量培養[2]。
7 抗菌治療的療程
鑒于證據顯示短程抗菌藥物治療減少抗菌藥物暴露和耐藥，但是停藥復發罕見，短程抗菌藥物治療方案利大于弊[15-16]，因此美國指南推薦 HAP/VAP 患者短療程（7 d）治療而不是 8～15 d。葡萄糖非發酵革蘭陰性桿菌感染同樣適合短程治療[1]。
歐洲指南在療程的確定中加入了宿主因素，建議對于沒有免疫缺陷、囊性纖維化、膿胸、肺膿腫、空洞或壞死性肺炎，以及治療反應良好的 VAP 患者，使用短療程（7～8 d）；短程治療同樣適用于非發酵革蘭陰性菌、不動桿菌屬和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌治療反應好的患者[2]。同時，歐洲指南以備注的形式指出，對以下情況無法縮短療程和需要個體化治療療程：初始經驗性抗菌治療不恰當的，嚴重免疫功能低下的患者（如粒細胞缺乏或干細胞移植），高耐藥率病原體感染（如銅綠假單胞菌、碳青酶烯耐藥不動桿菌和腸桿菌科細菌）使用二線抗菌藥物治療（如黏菌素、替加環素），以及生物標志物動態變化表明需要延長療程的患者[2]。
日本指南總體上支持短程治療，但指出這對于非發酵革蘭陰性球桿菌感染患者則有復發風險[3]。
8 結語
總之，在決定抗菌藥物的啟動時機時臨床醫生需要平衡“及時的抗菌治療/不必要的抗菌藥物暴露”的矛盾，在決定抗菌治療的療程時需要權衡“避免復發、保障療效/延長抗菌藥物暴露”利弊。正如美國指南中所指出的：指南并不能對所有的患者個體差異作出解釋，指南不是為了取代醫生對特定患者或特殊臨床情況的判斷，最終應由醫生根據個體情況決定是否應用指南[1]。同時，美國、歐洲、日本指南的推薦意見是根據相應國家/地區臨床情況（包括患者人群、病原流行病學、藥物可及性、臨床微生物實踐、價值觀、醫療費用支付體系等因素）制定的，僅作參考。對于 HAP/VAP 這樣異質性非常大的疾病必須強調個體化臨床決策，我們應汲取指南在對特定問題作出推薦的過程中的潛在邏輯（如證據及其評價視角、臨床決策概率的依據、利弊平衡中更重視哪點等），再將這些方法和原則應用到臨床實踐中去。
近年來，隨著成人醫院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）及呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的診斷、治療和預防方面臨床研究證據的積累以及觀念的轉變，對相關指南進行修訂的呼聲日益高漲。在這樣的背景下，2016 年 8 月美國感染病學會和美國胸科學會發布了臨床實踐指南的更新[1]，而歐洲、日本也在 2017 年先后推出了新指南[2-3]。本文將結合這幾大指南的更新內容，討論 VAP 的診斷、抗菌治療啟動時機和療程。
1 VAP 的臨床診斷標準
臨床診斷標準，即“新發肺浸潤且臨床證據提示是感染引起的，這些臨床證據包括新出現的發熱、膿痰、白細胞增多以及氧合下降”。盡管相比金標準肺組織活檢培養，臨床診斷標準特異度和靈敏度均不高，但是，從“啟動抗菌藥物治療、避免延誤導致的不良后果”這個角度出發，臨床診斷標準仍是目前最好的方法[4]。
2 生物標志物
在國內，C 反應蛋白、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等生物標志物已被廣泛應用，其中 PCT 由于其對細菌性感染的特異性較 C 反應蛋白更高，因此常被用于協助判斷是否啟動抗菌治療。目前有觀點認為：對于下呼吸道感染，若 PCT 達到 0.25 μg/L，則建議啟動抗菌治療，高于 0.5 μg/L 時強烈建議使用抗菌藥物，并應每 2～3 天進行隨訪；如果是膿毒癥患者，折點分別抬高到 0.5 μg/L 和 1.0 μg/L，并主張每 1～2 天隨訪[5]。
但是美國指南并不建議使用 PCT 協助診斷 HAP/VAP。美國指南不建議的基礎是文獻綜述和證據評價。專家組以“PCT 提示 HAP/VAP 立即啟動抗菌藥物治療，是否可以改善臨床預后”為問題，檢索到 6 項符合要求的研究，均為陰性結果，且研究質量不高。進一步行 Meta 分析顯示，血清 PCT 聯合臨床標準診斷 HAP/VAP 的靈敏度為 67%，特異度為 83%，假陰性率和假陽性率分別為 33% 和 17%，受試者工作特征曲線下面積為 0.76，提示總體檢測準確性為中等水平。專家組認為只有誤判率不超過 5%，那么這項診斷試驗才是能夠被推薦的，從 PCT 的現有證據看，顯然還不能達標。如果假設 HAP/VAP 的患病率為 50%，那么每 1 000 例疑似 HAP/VAP 的患者用血清 PCT 聯合臨床標準評估，有 165 例（16.5%）被誤診為非 HAP/VAP；錯誤地排除 HAP/VAP 將延誤啟動抗菌藥物治療，進而導致臨床預后較差。相對應地，有 85 例（8.5%）被誤診為 HAP/VAP；這些被誤診為肺炎的患者可能接受抗菌藥物治療，并因之產生額外副作用、不必要的費用，同時醫生也可能不再盡力尋找正確的診斷，從而導致延誤作出正確診斷和治療[1]。
日本指南中同樣不推薦使用 PCT 診斷 HAP/VAP，原因在于日本的醫院尚未普及 PCT 的檢測，實踐價值有限[3]。歐洲指南中對于 PCT 的推薦限于聯合臨床指標評估抗菌治療效果和縮短療程[2]。
3 呼吸機相關事件（ventilator-associated events，VAE）
由于 VAP 的臨床標準特異度較低，對呼吸功能的評估缺乏客觀指標，醫生之間、機構之間判斷的一致性較差，因此不太適合監測目的。為此，美國疾病控制中心于 2013 年 1 月推出新的監測系統，即 VAE 系統[6]。
VAE 系統的優點在于采用了客觀指標對機械通氣過程中發生的不良事件加以監測，其原因不僅包括肺炎，也包括肺水腫、肺損傷等，但是該系統可能弱化 VAP 概念，進而不利于 VAP 的及時診斷和治療[7]。因此，美國指南不主張采納 VAE 體系以診斷 VAP。VAP 的臨床診斷標準和 VAE 系統的比較見表 1。由于靈敏度和特異度尚未得到驗證，VAE 系統在歐洲尚未得到廣泛應用。
表1
VAP 的臨床診斷標準和 VAE 系統的比較
4 臨床肺部感染評分
臨床肺部感染評分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）包括體溫、外周血白細胞計數、氣管分泌物情況、氧合指數、胸部 X 線示肺部浸潤進展和氣管吸出物微生物培養 6 項指標，各項指標予以打分[8]。如果評分≤6 分，則提示肺炎可能性較低。CPIS 簡單易行，可用于評估感染的嚴重程度，指導抗菌藥物的調整時機。在診斷肺炎方面其靈敏度為 65%［95% 置信區間（confidence interval，CI）（61%，69%）］，特異度為 64%［（95%CI（60%，67%）］，診斷比值比的值為 4.85［（95%CI（2.42，9.71）］，曲線下面積為 0.748［95%CI（0.65，0.85）］，CPIS 在 VAP 的診斷強度屬于中等[9]。出于類似于 PCT 等生物標志物的原因，美國指南并不推薦采用 CPIS 聯合臨床標準診斷 VAP 并啟動抗菌藥物治療[1]。相比之下，歐洲指南認為 CPIS 仍有價值，如果 CPIS 判斷為肺炎可能性低，并且患者在 72 h 內無臨床癥狀進展，則不應使用抗菌治療[2]。
5 呼吸機相關性氣管支氣管炎（ventilator-associated tracheobronchitis，VAT）是否應進行抗菌治療
VAT 的定義是：排除其他可識別原因導致的發熱、新發咳痰或咳痰量增加、氣管內吸引物中一種新細菌培養陽性（>106 CFU/mL），且無肺炎的影像學證據[10]。VAT 和 VAP 的主要差別在于有無肺炎的影像學依據。
美國指南對于 VAT 患者，建議不給予抗菌藥物治療[1]。根據現有研究證據，VAT 患者抗菌藥物治療可能的有利結果是縮短機械通氣的持續時間；但是，潛在的不利后果包括皮疹、艱難梭狀芽孢桿菌性結腸炎、抗菌藥物耐藥等副作用和費用增加，因此專家組認為 VAT 患者使用抗菌藥物治療弊大于利[1]。
但是，不少文獻提示恰當的全身抗菌藥物治療可以顯著降低 VAT 進展為 VAP 的比例，而 VAT 如果不加干預會有進展到 VAP 的風險[11-12]，這就需要探求一個啟動抗菌藥物治療的合理時機[13-14]。由于床旁胸部 X 線片的敏感性和特異性較低，所以如果出現“新的呼吸道感染癥狀（如膿痰量增加和高質量標本革蘭染色陽性）伴隨新的提示感染的全身體征和氧合惡化和/或呼吸機設置增加”即便床旁胸部 X 線片未檢出肺炎，考慮到 VAP 的可能性非常大，也可開始抗菌藥物治療。
6 微生物學診斷
美國和歐洲均充分強調了病原微生物檢測對于抗菌治療指征和實施降階梯治療的重要性，美國指南特別指出：微生物學結果的參考價值高于經驗性治療藥物選擇的判斷，即根據病原學結果而不是經驗性治療[1]。如，對于有創定量培養結果低于 VAP 診斷閾值的疑似 VAP 患者，建議停用抗菌藥物，而不是繼續使用。這條推薦意見的執行意味著經驗性治療只需、甚至僅可延續 48～72 h[1]。
此外，兩者對標本來源和培養方法的推薦有所不同。美國指南主張：無證據顯示支氣管鏡等有創標本更有利于改善臨床轉歸，因此標本來源推薦為咳痰、誘導痰、鼻氣管導管吸引、氣管置管吸痰標本等無創標本，這意味著獲取標本的難度大大降低[1]。半定量培養結果可以用于指導臨床用藥，這意味著檢測技術門檻大大降低[1]。相比之下，歐洲指南更推崇遠端標本、定量培養[2]。
7 抗菌治療的療程
鑒于證據顯示短程抗菌藥物治療減少抗菌藥物暴露和耐藥，但是停藥復發罕見，短程抗菌藥物治療方案利大于弊[15-16]，因此美國指南推薦 HAP/VAP 患者短療程（7 d）治療而不是 8～15 d。葡萄糖非發酵革蘭陰性桿菌感染同樣適合短程治療[1]。
歐洲指南在療程的確定中加入了宿主因素，建議對于沒有免疫缺陷、囊性纖維化、膿胸、肺膿腫、空洞或壞死性肺炎，以及治療反應良好的 VAP 患者，使用短療程（7～8 d）；短程治療同樣適用于非發酵革蘭陰性菌、不動桿菌屬和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌治療反應好的患者[2]。同時，歐洲指南以備注的形式指出，對以下情況無法縮短療程和需要個體化治療療程：初始經驗性抗菌治療不恰當的，嚴重免疫功能低下的患者（如粒細胞缺乏或干細胞移植），高耐藥率病原體感染（如銅綠假單胞菌、碳青酶烯耐藥不動桿菌和腸桿菌科細菌）使用二線抗菌藥物治療（如黏菌素、替加環素），以及生物標志物動態變化表明需要延長療程的患者[2]。
日本指南總體上支持短程治療，但指出這對于非發酵革蘭陰性球桿菌感染患者則有復發風險[3]。
8 結語
總之，在決定抗菌藥物的啟動時機時臨床醫生需要平衡“及時的抗菌治療/不必要的抗菌藥物暴露”的矛盾，在決定抗菌治療的療程時需要權衡“避免復發、保障療效/延長抗菌藥物暴露”利弊。正如美國指南中所指出的：指南并不能對所有的患者個體差異作出解釋，指南不是為了取代醫生對特定患者或特殊臨床情況的判斷，最終應由醫生根據個體情況決定是否應用指南[1]。同時，美國、歐洲、日本指南的推薦意見是根據相應國家/地區臨床情況（包括患者人群、病原流行病學、藥物可及性、臨床微生物實踐、價值觀、醫療費用支付體系等因素）制定的，僅作參考。對于 HAP/VAP 這樣異質性非常大的疾病必須強調個體化臨床決策，我們應汲取指南在對特定問題作出推薦的過程中的潛在邏輯（如證據及其評價視角、臨床決策概率的依據、利弊平衡中更重視哪點等），再將這些方法和原則應用到臨床實踐中去。
