慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是常見慢性氣道疾病，是排列在第 3、4 位的常見死亡病因。近年來對慢阻肺的研究主要集中在多元化的發病危險因素、疾病的發病機制、疾病的早發現和早干預、穩定期長期維持藥物的個體化治療和急性加重的個體化表型與相應的治療等領域。我國慢阻肺的病例數量大，不同患者存在明顯的異質性。通過建立聯合的研究平臺進行大樣本的疾病隊列隨訪研究或真實世界的大樣本病例研究，有望闡明我國慢阻肺的特點，探索出可以對患者進行個體化表型評估的方法，并提出個體化的治療策略，從而推動我國慢阻肺的臨床診治與研究水平進入世界先進行列。
引用本文： 陳榮昌. 慢性阻塞性肺疾病最新診治和研究進展. 華西醫學, 2018, 33(1): 15-18. doi: 10.7507/1002-0179.201710037 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是常見的慢性氣道疾病，在我國呈逐年上升之勢，已成為排列第 3 位的疾病負擔和死因。因此，近年來慢阻肺逐漸受到政府和學界的高度關注。在 2017 年重大專項的立項中，慢阻肺成為呼吸疾病領域的首位重點研究的疾病。本文主要就慢阻肺的最新診治和研究進展作一簡要綜述。
1 多元化的發病危險因素
基因的易感性與環境因素的相互作用是慢阻肺發病的主要機制。環境因素中，吸煙在慢阻肺發病中的重要性已經眾所周知[1]。然而，近年來的研究表明生物燃料、空氣污染（霧霾等）也是慢阻肺發病的重要危險因素，且生物燃料煙霧是非吸煙慢阻肺患者的重要致病因素，這對以生物燃料為主的農村地區人群影響較大[1-2]。對于在粵北韶關地區從來不吸煙、很少接觸職業粉塵等其他致病因素的部分農村婦女，其慢阻肺患病率明顯高于同處華南廣州城區的婦女，其發病率與該地區婦女每天在廚房接觸生物燃料煙霧時間和廚房內空氣污染物二氧化硫、二氧化氮、一氧化碳、粒徑≤10 μm 的顆粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤10 μm，PM10）和總懸浮顆粒物的濃度有關[2]。粉塵和理化刺激因子接觸也是慢阻肺發病的重要危險因素之一。采石、鑄造和谷塵接觸職業人員會增加慢阻肺患病的風險[3]。近年來機動車輛尾氣和工廠排放物形成的霧霾與慢阻肺發病的關系已引起人們的高度重視。有研究表明霧霾可以顯著增加慢阻肺的患病率和慢阻肺患者的癥狀[4]。一項在中國廣東省 4 個城市隨機選取的 7 個區域的橫剖面研究[5]，對年齡≥20 歲的區內人群進行隨機抽樣，最終選擇 5 993 人（響應率為 84.4%）為研究對象，通過標準問卷和肺功能檢查診斷慢阻肺，同時在區域采樣分析顆粒物濃度。該研究結果表明慢阻肺患病率與空氣的顆粒物濃度呈正相關；粒徑≤2.5 μm 的顆粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm，PM2.5） 濃度增加與肺功能損害程度相關。此研究結果為空氣污染（霧霾）與慢阻肺發病的關系提供了新的證據，因此，探索不同的危險因素與慢阻肺發生發展的量效關系，相應氣道炎癥的特點與臨床表型以及針對性的防控措施是未來的重要研究方向。
2 相關的發病機制
慢阻肺的發病機制涉及多方面的因素，包括基因相關的易感性、與環境因素的相互作用、變態反應、損害與修復的過程、繼發的局部免疫調控異常、局部的防御功能下降和反復的氣道感染等。過去多數研究人員通過動物模型的研究探索其發病機制，近年來逐漸通過多中心大樣本的臨床病例隊列隨訪研究探索疾病進展相關的機制。雖然基因的易感性已有眾多研究，但除了 α1-抗胰蛋白酶基因異常與慢阻肺發病有因果關系外，多種基因多態性可能是參與慢阻肺發病過程的相關因素[6-9]。針對慢阻肺基因研究結果表明 Hedgehog 交聯蛋白、CHRNA3/CHRNA5/IREB2 家族基因可能是吸煙致肺氣腫的易感基因[10]。長期的慢性氣道炎癥引起的損傷與修復過程與慢阻肺疾病進展有關。其中，金屬蛋白酶等眾多炎癥因子參與其中。多數的疾病隊列研究表明不同個體之間存在明顯的差別（異質性）。ECLIPSE 研究結果表明循環白細胞計數與慢阻肺持續的系統炎癥、頻繁的急性加重和死亡相關[11]。血纖維蛋白原與慢阻肺的癥狀、運動能力、急性加重頻率密切相關，血中表面活性蛋白 D 與慢阻肺急性加重相關[12]。嗜酸細胞增多表型可作為預測激素治療是否敏感的指標[13]。慢阻肺發病機制的深入研究對尋找新的藥物治療靶點具有重要的意義。目前已進入臨床試驗階段的新的治療靶點有白三烯 B4-受體抑制劑、新的磷酸二酯酶 4 抑制劑、金屬蛋白酶拮抗劑等。
3 疾病的早發現和早干預
與其他慢性疾病的長期管理策略相似，慢阻肺的防治重點也應該放在疾病的早期階段，而不是等患者出現嚴重呼吸困難甚至呼吸衰竭時再進行治療[14]。我國慢阻肺流行病學調查表明在社區調查發現的慢阻肺患者中，肺功能損害屬于慢阻肺全球倡議（the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD） Ⅰ 級和 Ⅱ 級（輕度和中度氣流受限）的慢阻肺患者所占的比例高達 70.7%。然而這些患者往往并沒有活動后氣促，或僅有慢性咳嗽、咳痰等癥狀而長期被簡單地視為“慢性支氣管炎”。有研究表明經過 3～4 年的隨訪，GOLD 肺功能Ⅱ級患者肺功能下降速度最快，故 GOLD 肺功能 Ⅱ 級是最佳的治療干預階段[15]。一項針對輕度氣流受限和基本上沒有癥狀的慢阻肺患者進行的為期 2 年的隨機對照研究，總共納入 841 例輕-中度氣流受限的慢阻肺患者[16]。該研究結果表明規律使用噻托溴銨可以改善肺功能、改善癥狀和減緩支氣管舒張劑后的第 1 秒用力呼氣容積年下降率[16]。這提示慢阻肺早期干預的有效性。早期干預的時機、藥物選擇（尤其是表型導向的個體化藥物選擇）是未來研究的重要方向。
4 長期維持治療藥物的選擇
穩定期慢阻肺需要長期的藥物和非藥物治療，以期達到緩解當前癥狀，降低未來風險的目的。其中，藥物治療的選擇是臨床上醫務人員特別關注的問題。2017 年 GOLD 中明確提出慢阻肺不同分組的用藥選擇和遞增或遞減藥物治療方案，其中患者主要的當前癥狀和急性加重風險是藥物選擇和調整的主要依據[17]。然而“癥狀控制是否滿意”作為藥物遞增或遞減的主要依據缺乏量化的指標，在臨床上難以規范化實施。在急性加重次數作為藥物遞增或遞減的依據方面，缺乏對急性加重表型的區分。換而言之，不同類型急性加重（如感染與非感染）的增加，其治療策略都是增加吸入激素，顯然有其不合適之處。因此，后期研究的主要方向應該是：① 探索急性加重的表型與相應的預測因素或生物標志物[18]，指導個體化治療方案的優化選擇。其中，血和誘導痰嗜酸細胞預測吸入激素療效是研究的熱點并已得到初步研究結果的支持。② 深入了解穩定期慢阻肺分組與推薦的治療選擇的依據，對臨床合理選擇應用和個體化調整有重要的參考意義。目前多數推薦意見是基于有限的研究數據。③ 探索慢阻肺患者遞增或遞減治療強度的量化指標，以便指導臨床實踐。④ 新的抗炎藥物（如新的磷酸二酯酶等）臨床治療的探索等。
5 急性加重個體化表型的認識與防治策略的探索
急性加重是導致患者癥狀加重、疾病進展、就醫或住院的重要事件。盡管指南中明確提出急性加重的評估和治療原則，然而隨著對急性加重的深入認識，不同誘發因素、不同臨床表型或炎癥反應類型的急性加重，采用同樣的治療方法顯然有不足之處。如何探索急性加重的不同表型或內因型，指導表型導向的個體化治療是目前臨床上特別關注的問題，也是研究的熱點之一[19]。隨著氣道病原學的基因檢測和蛋白組學等技術的進步，呼吸道病毒感染、氣道微生態、局部炎癥或免疫相關的生物標志物等應用于臨床病例隊列的檢測，為急性加重的內因型探索提供了有力的工具。目前可用于臨床的急性加重表型是“嗜酸細胞”型表型和“細菌”型表型，其被認為可以指導糖皮質激素和抗菌藥物的合理使用[20-21]。隨著進一步的深入研究，將會有更多的急性加重表型或內因型出現，以便指導臨床的個體化治療，從而提高患者的療效。
6 展望
慢阻肺是呼吸系統疾病研究的重點之一，已取得大量的研究成果。但慢阻肺的發病危險因素眾多、疾病的易感性也是多元化的，所以以往把慢阻肺作為一個統一的整體研究，其研究結果難以代表疾病的個體特征。隨著對慢阻肺認識的深入，疾病的異質性逐漸引起研究者或醫務人員的重視。今后的研究方向應該以個體化和細化為主。所謂個體化，是針對不同的發病危險因素、疾病嚴重程度、氣道炎癥類型、臨床特點等進行相應的研究。所謂細化，是對每一個因素進行更細的分層研究。類似于歐洲呼吸學會/美國胸科學會聯合的慢阻肺急性加重治療指南，對每一個治療方法在不同的治療場所進行詳細分層的分析和推薦治療策略。如感染相關的慢阻肺急性加重，需要細化到感染病原學是細菌（包括不同的菌種）、病毒、真菌等詳細的特點，探索疾病發展的規律。我國幅員遼闊，慢阻肺的病例眾多，如果能通過疾病隊列的隨訪研究或真實世界慢阻肺臨床數據的動態監測，探索出我國不同病因慢阻肺的炎癥特征、疾病演變規律特征、對藥物治療反應的特點等，有望使我國慢阻肺的研究與診治水平達到世界先進水平。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是常見的慢性氣道疾病，在我國呈逐年上升之勢，已成為排列第 3 位的疾病負擔和死因。因此，近年來慢阻肺逐漸受到政府和學界的高度關注。在 2017 年重大專項的立項中，慢阻肺成為呼吸疾病領域的首位重點研究的疾病。本文主要就慢阻肺的最新診治和研究進展作一簡要綜述。
1 多元化的發病危險因素
基因的易感性與環境因素的相互作用是慢阻肺發病的主要機制。環境因素中，吸煙在慢阻肺發病中的重要性已經眾所周知[1]。然而，近年來的研究表明生物燃料、空氣污染（霧霾等）也是慢阻肺發病的重要危險因素，且生物燃料煙霧是非吸煙慢阻肺患者的重要致病因素，這對以生物燃料為主的農村地區人群影響較大[1-2]。對于在粵北韶關地區從來不吸煙、很少接觸職業粉塵等其他致病因素的部分農村婦女，其慢阻肺患病率明顯高于同處華南廣州城區的婦女，其發病率與該地區婦女每天在廚房接觸生物燃料煙霧時間和廚房內空氣污染物二氧化硫、二氧化氮、一氧化碳、粒徑≤10 μm 的顆粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤10 μm，PM10）和總懸浮顆粒物的濃度有關[2]。粉塵和理化刺激因子接觸也是慢阻肺發病的重要危險因素之一。采石、鑄造和谷塵接觸職業人員會增加慢阻肺患病的風險[3]。近年來機動車輛尾氣和工廠排放物形成的霧霾與慢阻肺發病的關系已引起人們的高度重視。有研究表明霧霾可以顯著增加慢阻肺的患病率和慢阻肺患者的癥狀[4]。一項在中國廣東省 4 個城市隨機選取的 7 個區域的橫剖面研究[5]，對年齡≥20 歲的區內人群進行隨機抽樣，最終選擇 5 993 人（響應率為 84.4%）為研究對象，通過標準問卷和肺功能檢查診斷慢阻肺，同時在區域采樣分析顆粒物濃度。該研究結果表明慢阻肺患病率與空氣的顆粒物濃度呈正相關；粒徑≤2.5 μm 的顆粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm，PM2.5） 濃度增加與肺功能損害程度相關。此研究結果為空氣污染（霧霾）與慢阻肺發病的關系提供了新的證據，因此，探索不同的危險因素與慢阻肺發生發展的量效關系，相應氣道炎癥的特點與臨床表型以及針對性的防控措施是未來的重要研究方向。
2 相關的發病機制
慢阻肺的發病機制涉及多方面的因素，包括基因相關的易感性、與環境因素的相互作用、變態反應、損害與修復的過程、繼發的局部免疫調控異常、局部的防御功能下降和反復的氣道感染等。過去多數研究人員通過動物模型的研究探索其發病機制，近年來逐漸通過多中心大樣本的臨床病例隊列隨訪研究探索疾病進展相關的機制。雖然基因的易感性已有眾多研究，但除了 α1-抗胰蛋白酶基因異常與慢阻肺發病有因果關系外，多種基因多態性可能是參與慢阻肺發病過程的相關因素[6-9]。針對慢阻肺基因研究結果表明 Hedgehog 交聯蛋白、CHRNA3/CHRNA5/IREB2 家族基因可能是吸煙致肺氣腫的易感基因[10]。長期的慢性氣道炎癥引起的損傷與修復過程與慢阻肺疾病進展有關。其中，金屬蛋白酶等眾多炎癥因子參與其中。多數的疾病隊列研究表明不同個體之間存在明顯的差別（異質性）。ECLIPSE 研究結果表明循環白細胞計數與慢阻肺持續的系統炎癥、頻繁的急性加重和死亡相關[11]。血纖維蛋白原與慢阻肺的癥狀、運動能力、急性加重頻率密切相關，血中表面活性蛋白 D 與慢阻肺急性加重相關[12]。嗜酸細胞增多表型可作為預測激素治療是否敏感的指標[13]。慢阻肺發病機制的深入研究對尋找新的藥物治療靶點具有重要的意義。目前已進入臨床試驗階段的新的治療靶點有白三烯 B4-受體抑制劑、新的磷酸二酯酶 4 抑制劑、金屬蛋白酶拮抗劑等。
3 疾病的早發現和早干預
與其他慢性疾病的長期管理策略相似，慢阻肺的防治重點也應該放在疾病的早期階段，而不是等患者出現嚴重呼吸困難甚至呼吸衰竭時再進行治療[14]。我國慢阻肺流行病學調查表明在社區調查發現的慢阻肺患者中，肺功能損害屬于慢阻肺全球倡議（the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD） Ⅰ 級和 Ⅱ 級（輕度和中度氣流受限）的慢阻肺患者所占的比例高達 70.7%。然而這些患者往往并沒有活動后氣促，或僅有慢性咳嗽、咳痰等癥狀而長期被簡單地視為“慢性支氣管炎”。有研究表明經過 3～4 年的隨訪，GOLD 肺功能Ⅱ級患者肺功能下降速度最快，故 GOLD 肺功能 Ⅱ 級是最佳的治療干預階段[15]。一項針對輕度氣流受限和基本上沒有癥狀的慢阻肺患者進行的為期 2 年的隨機對照研究，總共納入 841 例輕-中度氣流受限的慢阻肺患者[16]。該研究結果表明規律使用噻托溴銨可以改善肺功能、改善癥狀和減緩支氣管舒張劑后的第 1 秒用力呼氣容積年下降率[16]。這提示慢阻肺早期干預的有效性。早期干預的時機、藥物選擇（尤其是表型導向的個體化藥物選擇）是未來研究的重要方向。
4 長期維持治療藥物的選擇
穩定期慢阻肺需要長期的藥物和非藥物治療，以期達到緩解當前癥狀，降低未來風險的目的。其中，藥物治療的選擇是臨床上醫務人員特別關注的問題。2017 年 GOLD 中明確提出慢阻肺不同分組的用藥選擇和遞增或遞減藥物治療方案，其中患者主要的當前癥狀和急性加重風險是藥物選擇和調整的主要依據[17]。然而“癥狀控制是否滿意”作為藥物遞增或遞減的主要依據缺乏量化的指標，在臨床上難以規范化實施。在急性加重次數作為藥物遞增或遞減的依據方面，缺乏對急性加重表型的區分。換而言之，不同類型急性加重（如感染與非感染）的增加，其治療策略都是增加吸入激素，顯然有其不合適之處。因此，后期研究的主要方向應該是：① 探索急性加重的表型與相應的預測因素或生物標志物[18]，指導個體化治療方案的優化選擇。其中，血和誘導痰嗜酸細胞預測吸入激素療效是研究的熱點并已得到初步研究結果的支持。② 深入了解穩定期慢阻肺分組與推薦的治療選擇的依據，對臨床合理選擇應用和個體化調整有重要的參考意義。目前多數推薦意見是基于有限的研究數據。③ 探索慢阻肺患者遞增或遞減治療強度的量化指標，以便指導臨床實踐。④ 新的抗炎藥物（如新的磷酸二酯酶等）臨床治療的探索等。
5 急性加重個體化表型的認識與防治策略的探索
急性加重是導致患者癥狀加重、疾病進展、就醫或住院的重要事件。盡管指南中明確提出急性加重的評估和治療原則，然而隨著對急性加重的深入認識，不同誘發因素、不同臨床表型或炎癥反應類型的急性加重，采用同樣的治療方法顯然有不足之處。如何探索急性加重的不同表型或內因型，指導表型導向的個體化治療是目前臨床上特別關注的問題，也是研究的熱點之一[19]。隨著氣道病原學的基因檢測和蛋白組學等技術的進步，呼吸道病毒感染、氣道微生態、局部炎癥或免疫相關的生物標志物等應用于臨床病例隊列的檢測，為急性加重的內因型探索提供了有力的工具。目前可用于臨床的急性加重表型是“嗜酸細胞”型表型和“細菌”型表型，其被認為可以指導糖皮質激素和抗菌藥物的合理使用[20-21]。隨著進一步的深入研究，將會有更多的急性加重表型或內因型出現，以便指導臨床的個體化治療，從而提高患者的療效。
6 展望
慢阻肺是呼吸系統疾病研究的重點之一，已取得大量的研究成果。但慢阻肺的發病危險因素眾多、疾病的易感性也是多元化的，所以以往把慢阻肺作為一個統一的整體研究，其研究結果難以代表疾病的個體特征。隨著對慢阻肺認識的深入，疾病的異質性逐漸引起研究者或醫務人員的重視。今后的研究方向應該以個體化和細化為主。所謂個體化，是針對不同的發病危險因素、疾病嚴重程度、氣道炎癥類型、臨床特點等進行相應的研究。所謂細化，是對每一個因素進行更細的分層研究。類似于歐洲呼吸學會/美國胸科學會聯合的慢阻肺急性加重治療指南，對每一個治療方法在不同的治療場所進行詳細分層的分析和推薦治療策略。如感染相關的慢阻肺急性加重，需要細化到感染病原學是細菌（包括不同的菌種）、病毒、真菌等詳細的特點，探索疾病發展的規律。我國幅員遼闊，慢阻肺的病例眾多，如果能通過疾病隊列的隨訪研究或真實世界慢阻肺臨床數據的動態監測，探索出我國不同病因慢阻肺的炎癥特征、疾病演變規律特征、對藥物治療反應的特點等，有望使我國慢阻肺的研究與診治水平達到世界先進水平。