引用本文： 郭璐, 楊誠, 朱鴻, 朱靜, 楊雁, 劉曉姝, 楊陽. 合并侵襲性肺部真菌感染的支氣管中央性肉芽腫病一例. 華西醫學, 2018, 33(1): 119-122. doi: 10.7507/1002-0179.201710004 復制
病例介紹 患者，男，69 歲，退休教師。因“咳嗽、咳痰 3 個月，加重伴左側胸痛 2 周”于 2013 年 4 月 8 日入院。入院前胸部 CT 檢查示：① 雙肺大小不等多發結節影及塊狀影，部分呈分葉狀，并緊貼胸膜，大者位于左肺上葉前段，大小約 6.4 cm×4.1 cm×4.4 cm，考慮雙肺多發占位性病變；② 縱隔內及右肺門見增大淋巴結（圖 1）。以“肺部占位：肺癌？”收入我院腫瘤科。入院后輔助檢查：白細胞計數 6.18×109/L，中性粒細胞百分比 78.9%；C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）141 mg/L；紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）56 mm/h。入院后經過左氧氟沙星注射液治療 15 d 后于 4 月 22 日復查胸部 CT，多數病灶較前增大（圖 2）。痰涂片查見真菌孢子及菌絲（2 次）；1, 3-β-D 葡聚糖檢測（G 試驗）：45.1 pg/mL（第 1 次檢測），70.5 pg/mL（第 2 次檢測）（正常值<20 pg/mL），半乳甘露聚糖檢測（GM 試驗）：陰性（第 1 次檢測），1.5（第 2 次檢測）（≥0.5 為陽性）。經皮肺活檢病理示：少許肺泡組織及較多增生的炎性纖維組織伴小膿腫形成（圖 3）。臨床診斷侵襲性肺部真菌感染，予以伏立康唑治療，患者咳嗽、氣緊、胸痛的臨床癥狀在抗真菌治療后逐漸緩解，出院后繼續口服伏立康唑進行治療，于 11 月停藥（療程 7 個月）。分別于 6 月 18 日（圖 4）、8 月 21 日（圖 5）、12 月 11 日（圖 6）復查胸部 CT，原病灶明顯好轉，但左上肺和雙肺下葉有新發結節樣病灶出現。2014 年 1 月 4 日患者因出現咳嗽、咯血，伴胸悶、氣緊、低中度發熱再次入院。血常規檢查示：白細胞計數 10.01×109/L，中性粒細胞百分比 78.1%，CRP 120 mg/L，血小板壓積 0.15；胸部 CT 檢查示：雙肺較多斑片、結節、實變、團塊影，較前病變進一步增加，伴左側胸腔積液（圖 7）；痰涂片查見真菌孢子（1+）；免疫學指標（抗核抗體、抗可提取核抗原抗體、肌酶譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、免疫球蛋白、細胞免疫等）均未見異常。調整為美羅培南、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦先后進行抗細菌治療，伏立康唑聯合米卡芬凈抗真菌治療，病情無好轉，病變加重伴低氧血癥，Ⅰ型呼吸衰竭（圖 8）。第 2 次經皮肺活檢病理示：肺組織可見巨細胞、肉芽腫性炎癥，浸潤細胞以淋巴細胞、中性粒細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞為主，鄰近肉芽腫的肺動脈和靜脈可見一處血管炎病變（圖 9）。支氣管鏡檢查未見管腔狹窄及阻塞。經呼吸科、放射科及病理科等多學科討論，該患者診斷為支氣管中心性肉芽腫病（bronchcentric granulomatosis，BCG）。治療調整及轉歸：給予甲潑尼龍 80～160 mg/d 靜脈滴注治療，患者臨床癥狀顯著好轉，2014 年 2 月 24 日復查胸部 CT，病變有明顯吸收（圖 10）。出院后口服潑尼松 40 mg/d，并逐漸減量至 10 mg/d 進行維持治療。出院后 2 周復查 CRP、ESR 降至正常，1 個月后胸部 CT 提示病灶基本吸收（圖 11）。患者隨訪至今，病情穩定，胸部 CT 未出現新發病灶。
圖1
2013 年 4 月 7 日胸部 CT 像
圖2
2013 年 4 月 22 日胸部 CT 像
圖3
第 1 次（2013 年 4 月 23 日）肺穿刺病理檢查結果（HE ×100）
圖4
2013 年 6 月 18 日胸部 CT 像
圖5
2013 年 8 月 21 日胸部 CT 像
圖6
2013 年 12 月 11 日胸部 CT 像
圖7
2014 年 1 月 4 日胸部 CT 像
圖8
2014 年 1 月 16 日胸部 CT 像
圖9
第 2 次（2014 年 1 月 17 日）肺穿刺病理檢查（HE ×100）
圖10
2014 年 2 月 24 日胸部 CT 像
圖11
2014 年 3 月 26 日胸部 CT 像
討論 Liebows[1]在 1973 年最先對 BCG 進行了描述，該病為一種少見的免疫性疾病，是一種主要侵犯支氣管和細支氣管的肉芽腫性疾病，有時累及肺組織，往往不侵犯肺外組織。該病病因不太明確，臨床癥狀和體征無特異性，影像學表現不典型，臨床少見，診斷必須依靠活檢和切除肺組織后的病理學診斷[2]，常使臨床醫師放松對該病的警惕，尤其在早期容易被誤診，常被診斷為反復發作的肺炎、侵襲性肺真菌病、變應性支氣管肺曲霉菌病、肺結核、寄生蟲感染、肺癌等[3-4]。
回顧本例患者整個病程，其疾病早期癥狀并不特異，主要表現為咳嗽，咳少許白色黏液痰，伴胸痛，結合老年起病、單純肺部團塊樣病變，使臨床醫生首先考慮肺部腫瘤的問題。盡管患者支氣管鏡檢及肺穿刺細胞學檢查均未發現真菌的依據，但影像學表現為肺部多發結節且具有大小不等、部分緊貼胸膜的特點，痰涂片查見真菌、血清 G 試驗、GM 升高，使臨床醫生在肺部腫瘤依據不足的情況下更多考慮為侵襲性肺部真菌感染，從而干擾了其他病因的判定。而隨著病程發展，患者出現低熱、胸痛、痰中帶血、活動后氣促伴低氧血癥、胸腔及心包積液等表現，提示病變可能進展到支氣管并出現氣道阻塞，肺葉及肺段實質性浸潤及肺不張，繼發肺部多重細菌感染。患者的實驗室指標、免疫學指標對最終的診斷沒有指導作用，這也是臨床醫師診斷 BCG 的困惑之處。
病理檢查是目前診斷 BCG 最可靠的方法。該病病理表現的突出特征為含嗜酸性粒細胞的非干酪性肉芽腫。早期細支氣管黏膜被組織細胞代替，隨后非干酪性、壞死性肉芽腫分布于細支氣管內，并將其破壞。非哮喘患者病灶中多為漿細胞、淋巴細胞，鄰近肉芽腫的肺動脈和靜脈可有血管炎的表現，但與 Wegener 肉芽腫病不同，無血管中心破壞；少數患者有支氣管黏膜下壞死性肉芽腫結節，并可破壞氣管軟骨[5-7]。該例患者的肺組織病理學表現與文獻報道完全相符，才使臨床醫生最終“鎖定”診斷。而病理顯示 BCG 伴嗜酸性粒細胞的組織浸潤考慮為曲霉菌導致機體的高過敏狀態[7]。
文獻報道對于有真菌感染依據的 BCG，建議抗真菌治療與糖皮質激素同時使用；而對沒有真菌感染證據的患者，可單純使用糖皮質激素治療[8]。本例患者痰菌涂片及培養出多種病原菌，提示感染可能參與疾病的發生及發展，因此抗感染治療尤其是抗真菌感染會部分有效，但不能因為抗感染治療后患者癥狀的減輕而忽視繼續尋找病因。該患者抗真菌治療貫穿整個就醫過程，但由于基礎疾病未得到控制，才出現病情反復并逐漸加重。患者對激素反應甚佳，每次住院治療過程中加用激素后癥狀均能得到控制，但因同時進行了抗感染治療，臨床醫師難以正確評價藥物的作用，導致病情遷延。而最終患者在全身糖皮質激素治療下病情得到徹底緩解，提示該類疾病經過正確治療，預后良好。這與國內外研究[8-9]結果相同。因此對于這種診斷不明的肺內結節患者，應及時行肺組織病理檢查，并采取多學科協作的模式，由有經驗的呼吸科、病理學、影像學醫師共同會診明確診斷。
病例介紹 患者，男，69 歲，退休教師。因“咳嗽、咳痰 3 個月，加重伴左側胸痛 2 周”于 2013 年 4 月 8 日入院。入院前胸部 CT 檢查示：① 雙肺大小不等多發結節影及塊狀影，部分呈分葉狀，并緊貼胸膜，大者位于左肺上葉前段，大小約 6.4 cm×4.1 cm×4.4 cm，考慮雙肺多發占位性病變；② 縱隔內及右肺門見增大淋巴結（圖 1）。以“肺部占位：肺癌？”收入我院腫瘤科。入院后輔助檢查：白細胞計數 6.18×109/L，中性粒細胞百分比 78.9%；C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）141 mg/L；紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）56 mm/h。入院后經過左氧氟沙星注射液治療 15 d 后于 4 月 22 日復查胸部 CT，多數病灶較前增大（圖 2）。痰涂片查見真菌孢子及菌絲（2 次）；1, 3-β-D 葡聚糖檢測（G 試驗）：45.1 pg/mL（第 1 次檢測），70.5 pg/mL（第 2 次檢測）（正常值<20 pg/mL），半乳甘露聚糖檢測（GM 試驗）：陰性（第 1 次檢測），1.5（第 2 次檢測）（≥0.5 為陽性）。經皮肺活檢病理示：少許肺泡組織及較多增生的炎性纖維組織伴小膿腫形成（圖 3）。臨床診斷侵襲性肺部真菌感染，予以伏立康唑治療，患者咳嗽、氣緊、胸痛的臨床癥狀在抗真菌治療后逐漸緩解，出院后繼續口服伏立康唑進行治療，于 11 月停藥（療程 7 個月）。分別于 6 月 18 日（圖 4）、8 月 21 日（圖 5）、12 月 11 日（圖 6）復查胸部 CT，原病灶明顯好轉，但左上肺和雙肺下葉有新發結節樣病灶出現。2014 年 1 月 4 日患者因出現咳嗽、咯血，伴胸悶、氣緊、低中度發熱再次入院。血常規檢查示：白細胞計數 10.01×109/L，中性粒細胞百分比 78.1%，CRP 120 mg/L，血小板壓積 0.15；胸部 CT 檢查示：雙肺較多斑片、結節、實變、團塊影，較前病變進一步增加，伴左側胸腔積液（圖 7）；痰涂片查見真菌孢子（1+）；免疫學指標（抗核抗體、抗可提取核抗原抗體、肌酶譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、免疫球蛋白、細胞免疫等）均未見異常。調整為美羅培南、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦先后進行抗細菌治療，伏立康唑聯合米卡芬凈抗真菌治療，病情無好轉，病變加重伴低氧血癥，Ⅰ型呼吸衰竭（圖 8）。第 2 次經皮肺活檢病理示：肺組織可見巨細胞、肉芽腫性炎癥，浸潤細胞以淋巴細胞、中性粒細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞為主，鄰近肉芽腫的肺動脈和靜脈可見一處血管炎病變（圖 9）。支氣管鏡檢查未見管腔狹窄及阻塞。經呼吸科、放射科及病理科等多學科討論，該患者診斷為支氣管中心性肉芽腫病（bronchcentric granulomatosis，BCG）。治療調整及轉歸：給予甲潑尼龍 80～160 mg/d 靜脈滴注治療，患者臨床癥狀顯著好轉，2014 年 2 月 24 日復查胸部 CT，病變有明顯吸收（圖 10）。出院后口服潑尼松 40 mg/d，并逐漸減量至 10 mg/d 進行維持治療。出院后 2 周復查 CRP、ESR 降至正常，1 個月后胸部 CT 提示病灶基本吸收（圖 11）。患者隨訪至今，病情穩定，胸部 CT 未出現新發病灶。
圖1
2013 年 4 月 7 日胸部 CT 像
圖2
2013 年 4 月 22 日胸部 CT 像
圖3
第 1 次（2013 年 4 月 23 日）肺穿刺病理檢查結果（HE ×100）
圖4
2013 年 6 月 18 日胸部 CT 像
圖5
2013 年 8 月 21 日胸部 CT 像
圖6
2013 年 12 月 11 日胸部 CT 像
圖7
2014 年 1 月 4 日胸部 CT 像
圖8
2014 年 1 月 16 日胸部 CT 像
圖9
第 2 次（2014 年 1 月 17 日）肺穿刺病理檢查（HE ×100）
圖10
2014 年 2 月 24 日胸部 CT 像
圖11
2014 年 3 月 26 日胸部 CT 像
討論 Liebows[1]在 1973 年最先對 BCG 進行了描述，該病為一種少見的免疫性疾病，是一種主要侵犯支氣管和細支氣管的肉芽腫性疾病，有時累及肺組織，往往不侵犯肺外組織。該病病因不太明確，臨床癥狀和體征無特異性，影像學表現不典型，臨床少見，診斷必須依靠活檢和切除肺組織后的病理學診斷[2]，常使臨床醫師放松對該病的警惕，尤其在早期容易被誤診，常被診斷為反復發作的肺炎、侵襲性肺真菌病、變應性支氣管肺曲霉菌病、肺結核、寄生蟲感染、肺癌等[3-4]。
回顧本例患者整個病程，其疾病早期癥狀并不特異，主要表現為咳嗽，咳少許白色黏液痰，伴胸痛，結合老年起病、單純肺部團塊樣病變，使臨床醫生首先考慮肺部腫瘤的問題。盡管患者支氣管鏡檢及肺穿刺細胞學檢查均未發現真菌的依據，但影像學表現為肺部多發結節且具有大小不等、部分緊貼胸膜的特點，痰涂片查見真菌、血清 G 試驗、GM 升高，使臨床醫生在肺部腫瘤依據不足的情況下更多考慮為侵襲性肺部真菌感染，從而干擾了其他病因的判定。而隨著病程發展，患者出現低熱、胸痛、痰中帶血、活動后氣促伴低氧血癥、胸腔及心包積液等表現，提示病變可能進展到支氣管并出現氣道阻塞，肺葉及肺段實質性浸潤及肺不張，繼發肺部多重細菌感染。患者的實驗室指標、免疫學指標對最終的診斷沒有指導作用，這也是臨床醫師診斷 BCG 的困惑之處。
病理檢查是目前診斷 BCG 最可靠的方法。該病病理表現的突出特征為含嗜酸性粒細胞的非干酪性肉芽腫。早期細支氣管黏膜被組織細胞代替，隨后非干酪性、壞死性肉芽腫分布于細支氣管內，并將其破壞。非哮喘患者病灶中多為漿細胞、淋巴細胞，鄰近肉芽腫的肺動脈和靜脈可有血管炎的表現，但與 Wegener 肉芽腫病不同，無血管中心破壞；少數患者有支氣管黏膜下壞死性肉芽腫結節，并可破壞氣管軟骨[5-7]。該例患者的肺組織病理學表現與文獻報道完全相符，才使臨床醫生最終“鎖定”診斷。而病理顯示 BCG 伴嗜酸性粒細胞的組織浸潤考慮為曲霉菌導致機體的高過敏狀態[7]。
文獻報道對于有真菌感染依據的 BCG，建議抗真菌治療與糖皮質激素同時使用；而對沒有真菌感染證據的患者，可單純使用糖皮質激素治療[8]。本例患者痰菌涂片及培養出多種病原菌，提示感染可能參與疾病的發生及發展，因此抗感染治療尤其是抗真菌感染會部分有效，但不能因為抗感染治療后患者癥狀的減輕而忽視繼續尋找病因。該患者抗真菌治療貫穿整個就醫過程，但由于基礎疾病未得到控制，才出現病情反復并逐漸加重。患者對激素反應甚佳，每次住院治療過程中加用激素后癥狀均能得到控制，但因同時進行了抗感染治療，臨床醫師難以正確評價藥物的作用，導致病情遷延。而最終患者在全身糖皮質激素治療下病情得到徹底緩解，提示該類疾病經過正確治療，預后良好。這與國內外研究[8-9]結果相同。因此對于這種診斷不明的肺內結節患者，應及時行肺組織病理檢查，并采取多學科協作的模式，由有經驗的呼吸科、病理學、影像學醫師共同會診明確診斷。
