社區獲得性肺炎仍然是嚴重影響患者健康的常見疾病，明確其病原學特征及變遷對于合理的抗感染治療具有重要的臨床意義。隨著老齡化進程的加速、免疫抑制劑使用的增多、惡性腫瘤及基礎疾病發病率的增加，社區獲得性肺炎患者的病原譜亦在發生著變化。該文就近年來社區獲得性肺炎的重要病原學變遷進行了綜述。
引用本文： 范紅, 申永春, 童翔. 社區獲得性肺炎病原學變遷. 華西醫學, 2018, 33(1): 84-87. doi: 10.7507/1002-0179.201710136 復制
社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染在入院后潛伏期內發病的肺炎[1]。CAP 的發病率高，在歐洲及北美國家成人 CAP 發病率為 5～11/（1 000 人·年）[2]，并且 CAP 發病率隨著年齡的增加而增加，在美國年齡≥80 歲的人群中 CAP 發病率可高達 16.4/（1 000 人·年）[3]。CAP 的病死率隨著患者年齡的增加而增加，并且與肺炎嚴重程度密切相關，入住重癥監護病房的重癥 CAP 患者的 30 d 病死率可達 23%～47%[1]。2012 年我國肺炎的平均死亡率為 17.46/10 萬，而在 85 歲以上的人群中死亡率可高達 864.17/10 萬[4]。病原學診斷對于 CAP 治療具有重要的臨床意義，有助于選擇敏感的抗菌藥物，開展精準的抗感染治療，提高治愈率，降低死亡風險。然而 CAP 的病原譜及敏感性在不同國家、不同地區之間存在顯著的差異，并且隨著時間的推移而不斷變遷，尤其是隨著經濟的發展，人口流動頻繁，全球老齡化進程加速，基礎疾病及惡性腫瘤發病率升高，免疫抑制劑使用增多等，CAP 患者的病原學譜也發生了較大的變化[5]。現就 CAP 病原學變遷作一綜述。
1 肺炎鏈球菌仍然是 CAP 主要的病原菌
大量的國內外研究表明，肺炎鏈球菌是 CAP 最重要的病原菌之一，目前包括美國胸科協會、英國胸科協會、南非胸科學會聯合南非傳染病聯合會、日本呼吸學會、中華醫學會呼吸病學分會所頒布的 CAP 診治指南均指出肺炎鏈球菌仍然是 CAP 最重要的致病原[1-2, 6-8]。一項基于 77 篇文獻合計 24 410 例患者的系統評價總結了 1990 年—2011 年歐洲地區 CAP 患者中肺炎鏈球菌的感染情況，各個區域之間差異較大，部分地區肺炎鏈球菌感染率在 30% 以上[9]。在歐美之外，來自阿根廷的一項 CAP 流行病學研究顯示肺炎鏈球菌的感染率仍然最高，為 24%[10]。在我國已經完成的 2 項全國多中心成人 CAP 調查中，肺炎鏈球菌感染率分別為 10.3% 和 14.8%[11-12]，也是成人 CAP 最常見的致病原之一。四川省的多中心 CAP 致病原流行病學調查發現，肺炎鏈球菌感染比例為 7.67%[13]。就目前發表的文獻總結來看，國內的 CAP 患者中肺炎鏈球菌感染比例較國外低，可能與取樣前已使用抗菌藥物、標本單一（多為痰標本）且送檢不及時、檢測方法及檢出率低可能有關。綜合而言，來自國內外跨越數十年的研究均表明肺炎鏈球菌目前依然是 CAP 最重要的致病菌，是臨床上經驗性使用抗菌藥物的重要參考。
2 非典型病原體在 CAP 病原學中的比例日益增加
研究發現非典型病原體（肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌等）在 CAP 致病原中的比例逐漸增加，在 CAP 的致病原中非典型病原體所占比例為 3%～40%[14]。基于 50 項臨床研究的 Meta 分析的研究證據顯示在 CAP 患者中，非典型病原菌肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌的整體感染率分別為 10.1%、3.5% 和 2.7%[15]。而我國已經完成的 2 項全國多中心成人 CAP 調查中，肺炎支原體感染的比例卻分別達到了 20.7% 和 38.9%，超過了肺炎鏈球菌，成為成人 CAP 最常見的檢出致病原[11-12]。但是，因各個研究中檢測方法可能存在差異，這一現象尚待進一步深入探討。
在青壯年、無基礎疾病的 CAP 患者中，肺炎支原體感染的比例更高，50 歲以下患者中肺炎支原體感染比例達到了 30%[16]，而上海中山醫院牽頭完成的調查中，65 歲以下患者肺炎支原體感染的比例更是高達 45.7%[12]。國內的非典型病原體感染在 CAP 病原學中所占比例較高，因此在 CAP 患者的診治中，尤其是青壯年 CAP 患者應重視非典型病原體感染或重疊感染的問題。需要注意的是，目前非典型病原體直接培養較為困難，比如肺炎支原體、肺炎衣原體的診斷多依據血清抗體檢測[11-12, 16-17]，關于其診斷方法目前還存在爭議，臨床應用需要注意檢驗結果的解讀。
3 重視病毒在 CAP 病原學中的地位
隨著近年來嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒、高致病性禽流感病毒 H5N1、甲型 H1N1 流感病毒暴發流行以及檢測技術的進步，越來越多的研究表明病毒在 CAP 致病原中的重要地位，病毒性肺炎有季節性逐漸上升的趨勢[18]。
CAP 的主要致病病毒包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒、人鼻病毒、冠狀病毒等。Jennings 等[19]報道 304 例 CAP 患者中 29% 為病毒感染，而 Charles 等[20]報道 885 例 CAP 病原體分布病毒占 15%，高于肺炎鏈球菌（14%）與肺炎支原體（9%）。基于 28 項臨床研究的循證醫學研究顯示，在歐洲地區，病毒感染占 CAP 致病原的 22% 左右，其中流感病毒是最為常見的病毒（9%）[21]。來自北京地區的 510 例成人 CAP 患者調查顯示病毒為排名第一的致病原（32.2%），其次為肺炎支原體、細菌等[22]。新近發表的一篇循證醫學研究統計了 2000 年—2015 年 15 項成人 CAP 病原學研究，全球范圍內累計監測 10 691 人，結果發現排在首位的 CAP 致病原為病毒（23.3%），為臨床醫務人員重視病毒感染提供了證據[23]。
需要注意的是受病原體檢測技術方法、病毒高變異率、被檢測人群、病毒流行季節等多種因素影響，病毒的檢出率以及每種病毒所占的比例都在變化之中。如果不能及時診斷和識別病毒性 CAP，就會導致抗菌藥物的濫用、最佳抗病毒時機的喪失與病毒流行的失控，因此在臨床工作中應充分重視病毒在 CAP 病原學中的重要性，尤其是在流感流行季節。
4 注意不同區域、不同年齡段的 CAP 患者的病原學存在差異性
在臨床工作中建立 CAP 診斷同時，即應推測患者感染的可能病原體，盡快開展及時有效的經驗性抗感染治療。這就要求臨床醫生必須結合患者的病情、所在的省市地區、年齡段、合并的基礎疾病等綜合判斷。例如，肺炎支原體和肺炎鏈球菌在我國 CAP 患者中占重要地位，并且其耐藥性與歐美國家存在著顯著差異[11-12, 24]。就歐洲而言，不同地區的肺炎鏈球菌感染率亦不相同，需要根據各地區的實際情況作出判斷[9]。基于全國細菌耐藥監測網的數據，不同醫療機構（如三級甲等醫院、二級甲等醫院）的病原譜亦存在顯著差異。目前國內較大規模的 CAP 病原學研究均集中在三級甲等醫院、大型教學醫院，耐藥率及耐藥譜可能均遠不同于基層醫院。應注意不同級別的醫療機構、不同年齡段的 CAP 患者其病原譜、耐藥性、基礎疾病及 3 個月內抗感染藥物使用史均可能存在差異，非典型病原菌主要以青壯年為主，而對于老年患者其病原譜則逐漸向革蘭陰性桿菌變遷，肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等感染更為常見[25]，其耐藥性也隨基礎疾病或不同地區等因素而不盡相同。同時，對于合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等結構性肺部病變基礎疾病的患者，應注意銅綠假單胞菌感染的高風險等。
5 混合感染問題日益突出
隨著檢測方法學的進步，同一個患者合并的多種致病原可被同時檢測出來，越來越多的混合感染被識別、發現，并且合并細菌與病毒感染的 CAP 患者病死率較單病原體感染者顯著增加[26-27]。來自歐洲挪威的一項持續 3 年的多中心研究發現高達 26% 的患者存在混合感染，以肺炎鏈球菌合并感染流感病毒為主[28]。Cillóniz 等[29]追蹤了 1996 年—2008 年西班牙門診與住院的 3 523 例 CAP 患者的病原學譜，其混合感染率為 14%，其中肺炎鏈球菌的混合感染占 65% 以上。國內的 2 項多中心調查中 CAP 混合感染的比例分別為 11.5% 與 26.8%[11-12]。與國外以肺炎鏈球菌為主的混合感染不同，國內的研究提示多為非典型病原體的混合感染[16]。因此對于 CAP 患者，尤其是重癥及初始治療療效欠佳的患者，應注意考慮混合感染的可能。
6 展望
肺炎鏈球菌和肺炎支原體是 CAP 的重要病原菌，同時病毒感染等其他致病原也應得到關注，混合感染的比例在不斷上升。一方面病原體在面臨各種治療時自身在進化變異，抗性選擇性壓力下耐藥不斷增加；另一方面，隨著老齡化進程加速、激素等免疫抑制藥物使用的增多、惡性腫瘤等疾病發病率逐年升高，既往的抗菌藥物使用史、患者的構成、基礎疾病和病原譜也隨之不同，非典型病原菌與病毒感染的機會增加，耐藥風險亦增加。在臨床工作中醫務人員應根據患者的具體情況，采集合格的標本并選擇恰當的病原學檢查方法進行綜合評估與正確解讀。
合格的樣本可提高病原檢測率，提倡同時送檢多種樣本（痰、血液、肺泡灌洗液、小便、胸腔積液等）與多種方法（培養、抗原抗體、DNA 檢測等分子生物學與免疫學檢測）等手段協助提高病原學檢出率，尤其是下呼吸道病灶部位的樣本，比如肺泡灌洗液的培養陽性率較支氣管鏡毛刷采樣、痰培養高，應根據患者的臨床實際，選擇合適的采樣技術[30]。對于檢測結果也應注意合理的解讀，避免將污染或定植菌誤判為致病菌。需要注意的是，由于 CAP 病原譜具有季節性差異，呼吸道病毒、多病原混合感染在冬春季節多見；而至于非典型病原體，部分研究認為其檢出率與季節關聯不大，可能與地域、氣候等因素相關[31]，而軍團菌感染可能與污染的空調冷凝水及群體發病有關。
總之，建立多中心的 CAP 病原學數據庫，明確 CAP 病原學在不同地區、不同年齡段、不同基礎疾病人群中的差異，及時掌握 CAP 病原學的變遷特點，并建立本地區的耐藥監測網，探索 CAP 病原學的季節性變化規律以及區域流行病學特征，可為 CAP 患者提供合理及時、相對精準的經驗治療提供科學依據。
社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染在入院后潛伏期內發病的肺炎[1]。CAP 的發病率高，在歐洲及北美國家成人 CAP 發病率為 5～11/（1 000 人·年）[2]，并且 CAP 發病率隨著年齡的增加而增加，在美國年齡≥80 歲的人群中 CAP 發病率可高達 16.4/（1 000 人·年）[3]。CAP 的病死率隨著患者年齡的增加而增加，并且與肺炎嚴重程度密切相關，入住重癥監護病房的重癥 CAP 患者的 30 d 病死率可達 23%～47%[1]。2012 年我國肺炎的平均死亡率為 17.46/10 萬，而在 85 歲以上的人群中死亡率可高達 864.17/10 萬[4]。病原學診斷對于 CAP 治療具有重要的臨床意義，有助于選擇敏感的抗菌藥物，開展精準的抗感染治療，提高治愈率，降低死亡風險。然而 CAP 的病原譜及敏感性在不同國家、不同地區之間存在顯著的差異，并且隨著時間的推移而不斷變遷，尤其是隨著經濟的發展，人口流動頻繁，全球老齡化進程加速，基礎疾病及惡性腫瘤發病率升高，免疫抑制劑使用增多等，CAP 患者的病原學譜也發生了較大的變化[5]。現就 CAP 病原學變遷作一綜述。
1 肺炎鏈球菌仍然是 CAP 主要的病原菌
大量的國內外研究表明，肺炎鏈球菌是 CAP 最重要的病原菌之一，目前包括美國胸科協會、英國胸科協會、南非胸科學會聯合南非傳染病聯合會、日本呼吸學會、中華醫學會呼吸病學分會所頒布的 CAP 診治指南均指出肺炎鏈球菌仍然是 CAP 最重要的致病原[1-2, 6-8]。一項基于 77 篇文獻合計 24 410 例患者的系統評價總結了 1990 年—2011 年歐洲地區 CAP 患者中肺炎鏈球菌的感染情況，各個區域之間差異較大，部分地區肺炎鏈球菌感染率在 30% 以上[9]。在歐美之外，來自阿根廷的一項 CAP 流行病學研究顯示肺炎鏈球菌的感染率仍然最高，為 24%[10]。在我國已經完成的 2 項全國多中心成人 CAP 調查中，肺炎鏈球菌感染率分別為 10.3% 和 14.8%[11-12]，也是成人 CAP 最常見的致病原之一。四川省的多中心 CAP 致病原流行病學調查發現，肺炎鏈球菌感染比例為 7.67%[13]。就目前發表的文獻總結來看，國內的 CAP 患者中肺炎鏈球菌感染比例較國外低，可能與取樣前已使用抗菌藥物、標本單一（多為痰標本）且送檢不及時、檢測方法及檢出率低可能有關。綜合而言，來自國內外跨越數十年的研究均表明肺炎鏈球菌目前依然是 CAP 最重要的致病菌，是臨床上經驗性使用抗菌藥物的重要參考。
2 非典型病原體在 CAP 病原學中的比例日益增加
研究發現非典型病原體（肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌等）在 CAP 致病原中的比例逐漸增加，在 CAP 的致病原中非典型病原體所占比例為 3%～40%[14]。基于 50 項臨床研究的 Meta 分析的研究證據顯示在 CAP 患者中，非典型病原菌肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌的整體感染率分別為 10.1%、3.5% 和 2.7%[15]。而我國已經完成的 2 項全國多中心成人 CAP 調查中，肺炎支原體感染的比例卻分別達到了 20.7% 和 38.9%，超過了肺炎鏈球菌，成為成人 CAP 最常見的檢出致病原[11-12]。但是，因各個研究中檢測方法可能存在差異，這一現象尚待進一步深入探討。
在青壯年、無基礎疾病的 CAP 患者中，肺炎支原體感染的比例更高，50 歲以下患者中肺炎支原體感染比例達到了 30%[16]，而上海中山醫院牽頭完成的調查中，65 歲以下患者肺炎支原體感染的比例更是高達 45.7%[12]。國內的非典型病原體感染在 CAP 病原學中所占比例較高，因此在 CAP 患者的診治中，尤其是青壯年 CAP 患者應重視非典型病原體感染或重疊感染的問題。需要注意的是，目前非典型病原體直接培養較為困難，比如肺炎支原體、肺炎衣原體的診斷多依據血清抗體檢測[11-12, 16-17]，關于其診斷方法目前還存在爭議，臨床應用需要注意檢驗結果的解讀。
3 重視病毒在 CAP 病原學中的地位
隨著近年來嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒、高致病性禽流感病毒 H5N1、甲型 H1N1 流感病毒暴發流行以及檢測技術的進步，越來越多的研究表明病毒在 CAP 致病原中的重要地位，病毒性肺炎有季節性逐漸上升的趨勢[18]。
CAP 的主要致病病毒包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒、人鼻病毒、冠狀病毒等。Jennings 等[19]報道 304 例 CAP 患者中 29% 為病毒感染，而 Charles 等[20]報道 885 例 CAP 病原體分布病毒占 15%，高于肺炎鏈球菌（14%）與肺炎支原體（9%）。基于 28 項臨床研究的循證醫學研究顯示，在歐洲地區，病毒感染占 CAP 致病原的 22% 左右，其中流感病毒是最為常見的病毒（9%）[21]。來自北京地區的 510 例成人 CAP 患者調查顯示病毒為排名第一的致病原（32.2%），其次為肺炎支原體、細菌等[22]。新近發表的一篇循證醫學研究統計了 2000 年—2015 年 15 項成人 CAP 病原學研究，全球范圍內累計監測 10 691 人，結果發現排在首位的 CAP 致病原為病毒（23.3%），為臨床醫務人員重視病毒感染提供了證據[23]。
需要注意的是受病原體檢測技術方法、病毒高變異率、被檢測人群、病毒流行季節等多種因素影響，病毒的檢出率以及每種病毒所占的比例都在變化之中。如果不能及時診斷和識別病毒性 CAP，就會導致抗菌藥物的濫用、最佳抗病毒時機的喪失與病毒流行的失控，因此在臨床工作中應充分重視病毒在 CAP 病原學中的重要性，尤其是在流感流行季節。
4 注意不同區域、不同年齡段的 CAP 患者的病原學存在差異性
在臨床工作中建立 CAP 診斷同時，即應推測患者感染的可能病原體，盡快開展及時有效的經驗性抗感染治療。這就要求臨床醫生必須結合患者的病情、所在的省市地區、年齡段、合并的基礎疾病等綜合判斷。例如，肺炎支原體和肺炎鏈球菌在我國 CAP 患者中占重要地位，并且其耐藥性與歐美國家存在著顯著差異[11-12, 24]。就歐洲而言，不同地區的肺炎鏈球菌感染率亦不相同，需要根據各地區的實際情況作出判斷[9]。基于全國細菌耐藥監測網的數據，不同醫療機構（如三級甲等醫院、二級甲等醫院）的病原譜亦存在顯著差異。目前國內較大規模的 CAP 病原學研究均集中在三級甲等醫院、大型教學醫院，耐藥率及耐藥譜可能均遠不同于基層醫院。應注意不同級別的醫療機構、不同年齡段的 CAP 患者其病原譜、耐藥性、基礎疾病及 3 個月內抗感染藥物使用史均可能存在差異，非典型病原菌主要以青壯年為主，而對于老年患者其病原譜則逐漸向革蘭陰性桿菌變遷，肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等感染更為常見[25]，其耐藥性也隨基礎疾病或不同地區等因素而不盡相同。同時，對于合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等結構性肺部病變基礎疾病的患者，應注意銅綠假單胞菌感染的高風險等。
5 混合感染問題日益突出
隨著檢測方法學的進步，同一個患者合并的多種致病原可被同時檢測出來，越來越多的混合感染被識別、發現，并且合并細菌與病毒感染的 CAP 患者病死率較單病原體感染者顯著增加[26-27]。來自歐洲挪威的一項持續 3 年的多中心研究發現高達 26% 的患者存在混合感染，以肺炎鏈球菌合并感染流感病毒為主[28]。Cillóniz 等[29]追蹤了 1996 年—2008 年西班牙門診與住院的 3 523 例 CAP 患者的病原學譜，其混合感染率為 14%，其中肺炎鏈球菌的混合感染占 65% 以上。國內的 2 項多中心調查中 CAP 混合感染的比例分別為 11.5% 與 26.8%[11-12]。與國外以肺炎鏈球菌為主的混合感染不同，國內的研究提示多為非典型病原體的混合感染[16]。因此對于 CAP 患者，尤其是重癥及初始治療療效欠佳的患者，應注意考慮混合感染的可能。
6 展望
肺炎鏈球菌和肺炎支原體是 CAP 的重要病原菌，同時病毒感染等其他致病原也應得到關注，混合感染的比例在不斷上升。一方面病原體在面臨各種治療時自身在進化變異，抗性選擇性壓力下耐藥不斷增加；另一方面，隨著老齡化進程加速、激素等免疫抑制藥物使用的增多、惡性腫瘤等疾病發病率逐年升高，既往的抗菌藥物使用史、患者的構成、基礎疾病和病原譜也隨之不同，非典型病原菌與病毒感染的機會增加，耐藥風險亦增加。在臨床工作中醫務人員應根據患者的具體情況，采集合格的標本并選擇恰當的病原學檢查方法進行綜合評估與正確解讀。
合格的樣本可提高病原檢測率，提倡同時送檢多種樣本（痰、血液、肺泡灌洗液、小便、胸腔積液等）與多種方法（培養、抗原抗體、DNA 檢測等分子生物學與免疫學檢測）等手段協助提高病原學檢出率，尤其是下呼吸道病灶部位的樣本，比如肺泡灌洗液的培養陽性率較支氣管鏡毛刷采樣、痰培養高，應根據患者的臨床實際，選擇合適的采樣技術[30]。對于檢測結果也應注意合理的解讀，避免將污染或定植菌誤判為致病菌。需要注意的是，由于 CAP 病原譜具有季節性差異，呼吸道病毒、多病原混合感染在冬春季節多見；而至于非典型病原體，部分研究認為其檢出率與季節關聯不大，可能與地域、氣候等因素相關[31]，而軍團菌感染可能與污染的空調冷凝水及群體發病有關。
總之，建立多中心的 CAP 病原學數據庫，明確 CAP 病原學在不同地區、不同年齡段、不同基礎疾病人群中的差異，及時掌握 CAP 病原學的變遷特點，并建立本地區的耐藥監測網，探索 CAP 病原學的季節性變化規律以及區域流行病學特征，可為 CAP 患者提供合理及時、相對精準的經驗治療提供科學依據。