隨著低劑量螺旋 CT 在高危人群肺癌篩查中的應用，肺部結節的檢出率逐年升高并受到廣泛的關注。而有效地對肺部結節進行診斷評估，快速明確其良惡性，盡早切除惡性結節，同時避免不必要的過度治療，是肺部結節精準處理的關鍵。該文主要依據 Fleischner 學會、美國胸科醫師協會、美國國立癌癥綜合網絡癌癥篩查指南、亞洲肺結節共識指南、肺結節中國專家共識及肺部結節臨床研究進展對肺部結節的診斷和管理策略進行了綜述。
引用本文： 邱志新, 李為民. 肺部結節的診斷及處理進展. 華西醫學, 2018, 33(1): 8-14. doi: 10.7507/1002-0179.201712078 復制
肺結節是指肺實質內直徑≤3 cm 的類圓形或不規則病灶，影像學表現為密度增高的陰影，可單發或多發，邊界清晰或不清晰。其中孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN）是指肺實質內有單發、孤立、類圓形、最大直徑<3 cm 的結節，不伴有肺不張、肺門淋巴結腫大和胸腔積液等其他病變[1]。隨著低劑量螺旋 CT 篩查的廣泛應用，CT 掃描檢出肺結節的檢出率明顯提高，其精準管理已成為臨床醫生面臨的重要挑戰。因為大多數此類結節系良性（即使是在肺癌高危人群中也是如此），而要從所有結節中鑒別出那些處于早期或可治愈階段的肺癌并非易事。時至今日，如何在避免肺癌漏診和避免非癌性肺結節不必要的侵入性活檢、手術或隨訪之間取得平衡，仍使很多臨床醫生難以抉擇。本文結合國內外最新文獻及 Fleischner 學會、美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）、美國國家癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌篩查指南、亞洲肺結節共識指南及肺結節中國專家共識對肺部結節的診斷和處理策略進行綜述。
1 肺部結節的臨床流行病學
肺部結節尤其是 SPN 通常在體檢或診治其他疾病時被偶然發現，絕大多數都缺乏典型的臨床癥狀，其發病率在不同地區有所不同。對有肺癌高風險且無癥狀的人群進行篩查研究發現，在北美、歐洲及東亞地區，肺結節的發病率分別為 23%、29%、35.5%，其中診斷為肺癌的肺結節分別占 1.7%、1.2%、0.54%[2]。在一項最大的包括 53 439 例人群的篩查研究中發現，年吸煙超過 30 包的人群肺結節的發病率為 25.9%，其診斷為肺癌的占 1.1%[3]。惡性結節的概率隨年齡增長明顯增高，30 歲以下患者 SPN 惡性率為 1%～5%，70 歲以上患者惡性率可達 80% 以上。另外，在臨床上特別要重視磨玻璃樣肺部結節（ground-glass nodule，GGN），單純性 GGN 的惡性比例可達 59%～73%，伴有實性成分的 GGN 惡性比例可高達 80% 以上[4]。
2 肺部結節的臨床分類
依據病灶的數目，肺部結節可分為 SPN、多發性肺結節及彌漫性肺結節。依據結節密度均勻與否又可分為實質性結節和 GGN，其中 GGN 是指肺內模糊的結節影，結節密度較周圍肺實質略增加，但其內血管及支氣管的輪廓尚可見。GGN 又可細分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodule，mGGN），其中 pGGN 指病灶內無實性成分，不掩蓋血管及支氣管影像；mGGN 指病灶內既包含磨玻璃密度影，又包含實性軟組織密度影，密度不均勻，部分掩蓋血管及支氣管影像。根據結節直徑大小，結節直徑≤3 cm 者稱為肺結節，直徑<8 mm 者稱為亞厘米結節，直徑<4 mm 者稱為微結節或粟粒樣結節。亞厘米級結節惡性發生率非常低[5]。
3 肺部結節的病因
形成肺部結節的病因眾多（圖 1）[6]，根據結節的良惡性可分為良性肺結節和惡性肺結節。在惡性 SPN 中，大多數為原發性肺癌，約占 75%，以腺癌最常見，鱗狀細胞癌次之[7]。而良性結節 80% 為肉芽腫性或肺內淋巴結，10% 為錯構瘤等少見的良性病變[8]。
4 肺部結節的診斷方法
近年來，肺結節診斷評估和處理的手段逐漸增加，可以大致分為影像學、病理細胞學、傳統/新型的支氣管鏡技術和手術及非手術活檢技術。每一種方法都有其優缺點。相對于單獨使用某種方法，幾種方法的結合有助于提高診斷的精確度并可能降低風險[9-30]。見表 1。
表1
目前肺部結節的診斷方法
圖1
肺結節的病因
5 肺部結節的科學評估
5.1 影像學評估
目前，胸部 CT 掃描已逐漸替代胸部 X 線片檢查，成為診斷肺結節主要的檢查方法，而高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）能更清晰地顯示結節的大小和形態學特征，是檢測和診斷肺結節的首選方法。其中，結節的直徑大小和結節密度是 CT 評價 SPN 性質的重要指標。一項前瞻性研究顯示，直徑≤5 mm 的結節惡性率為 0.4%，直徑 5～10 mm 的結節惡性率為 1.3%，直徑>10 mm 的結節惡性率達 15.3%[31]。此外，含有磨玻璃成分的部分實性結節的惡性概率較實性結節更高[32]，且惡性病變中病理類型以肺腺癌多見。而惡性 GGN 常表現出特有的影像學征象，如毛刺征、空泡征、分葉征等[33]。另外，有研究顯示正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT 能從分子水平反映肺結節的代謝改變，大大提高了肺結節良、惡性診斷的敏感性和特異性[34]。Dabrowska 等[35]對 SPN 直徑>8 mm 的患者進行診斷評價分析，結果提示，與增強 CT 相比，PET/CT 具有更高的特異性，但敏感性和陰性預測值較低，并且肺部的呼吸運動會直接影響 PET/CT 對于 SPN 診斷的準確性。此外，我們前期對 HRCT 表現為肺部孤立性磨玻璃結節患者的影像學特征進行分析，結果發現：① 病變部位上肺多于下肺，右肺多于左肺；② PET/CT 結果多為陰性；③ 浸潤性腺癌較原位癌、微浸潤腺癌直徑更大，多為 mGGN，形狀多為不規則，胸膜牽拉征更為多見；④ 與 pGGN 相比，mGGN 直徑更大，形狀多為不規則，結節邊緣多有分葉及毛刺，胸膜牽拉、血管集束、空泡及支氣管氣象征更為多見[36]。
5.2 評估模型
關于肺結節惡性概率的風險評估有多種預測模型，而目前臨床中主要采用 Mayo 模型：
惡性概率=ex/（1+ex）
其中 x=–6.827 2+0.039 1×年齡+0.791 7×吸煙史+1.338 8×惡性腫瘤+0.127 4×直徑+1.040 7×毛刺征+0.783 8×位置。e 是自然對數的底數。
其他預測模型還包括 Gurney 模型、McWilliams 模型、BIMC 模型等。不同模型的納入及排除標準略有差異，所得出的結論亦有所不同，這些差異或許與人群特征、CT 掃描參數各異等有關。例如，McWilliams 等[37]對分別包括 1 871 例和 1 090 例肺結節患者的兩個隊列進行了前瞻性研究，發現其惡性率分別為 5.5% 和 3.7%，引入模型分析后得出，老年、女性、肺癌家族史、肺氣腫、直徑大的結節、位于肺上葉的結節、部分實性結節、數量較少的結節和毛刺征為肺癌的預測因素。
6 肺結節的臨床處理策略
目前，基于危險因素、肺結節類型、惡性概率分級和潛在手術風險（包括術前心血管及肺功能評估、術后并發癥等），肺結節患者的基本處理策略包括：連續 CT 掃描密切隨訪觀察、非手術活檢和外科手術。
6.1 CT 掃描密切隨訪
所有 CT 監測隨訪觀察均應選擇 HRCT 掃描，其適應證主要包括：惡性概率很低（<5%）或偏低（30%～40%）的肺結節；有非手術活檢或外科手術治療禁忌證；不能耐受非手術活檢或外科手術治療。
6.2 非手術活檢
非手術活檢作為有創檢查具有潛在風險，適用于明確中度惡性概率（10%～60%）的肺結節診斷，或者患者要求術前獲得明確的惡性證據，尤其是預期手術并發癥較高的患者。非手術活檢的方法包括 CT 引導下經皮肺穿刺針吸活檢、支氣管鏡結合支氣管內超聲、電磁導航支氣管鏡和虛擬支氣管鏡導航。CT 引導下經皮肺穿刺針吸活檢適用于靠近胸壁或者稍深部位的肺結節，要求周圍無肺氣腫；而支氣管鏡技術則適用于部位更接近支氣管的肺結節。
6.3 外科手術
外科手術是明確診斷的重要途徑，對于具有高度惡性概率（>65%）的肺結節，推薦外科手術治療，除非患者存在手術禁忌證或者無法耐受手術。手術方法包括電視胸腔鏡手術、開胸以及縱隔鏡。胸腔鏡楔形切除術是診斷高度惡性肺結節的首選方法。
7 肺結節的臨床處理路徑
7.1 直徑≥8 mm 實性肺結節
對于直徑≥8 mm 的實性肺結節，首先判斷肺結節的惡性概率和患者手術風險。若惡性概率很低（<5%），或者惡性概率為低-中度（5%～65%），但是患者具有高手術風險，則推薦首次檢查后 3～6 個月、9～12 個月、18～24 個月行 CT 掃描，嚴格定期隨訪。對于不能耐受手術的高度惡性概率肺結節，PET 評估后可考慮消融治療。對于能耐受手術的低-中度（5%～65%）、高度惡性（>65%）概率肺結節，使用 PET 掃描評估代謝活性及臨床分期后，可選擇外科手術治療、非手術活檢及 CT 監測。見圖 2。
圖2
直徑≥8 mm 實性結節患者的管理流程
7.2 直徑<8 mm 實性肺結節
根據肺結節的大小、患者年齡和吸煙史等肺癌危險因素確定 CT 監測隨訪的時間和間隔。見圖 3。
圖3
直徑≤8 mm 實性結節患者的管理流程
7.3 亞實性肺結節
直徑≤10 mm 的 pGGN 可能為非典型腺瘤樣增生或原位腺癌，而直徑>10 mm 的 pGGN，浸潤性腺癌的可能性增加。如果部分實性結節的實性部分體積超過結節總體積 50%，或者原有的 GGN 發展為部分實性肺結節，應高度懷疑惡性。① 對于直徑≤5 mm 的 GGN，通常不需要隨訪。對于直徑為 5～10 mm 的 GGN，每年復查 1 次 HRCT，至少應復查 3 年。對于直徑>10 mm 的 GGN，首次 HRCT 檢查 3 個月后復查，若病灶持續存在，除非患者不能耐受手術，否則建議行非手術活檢或者外科手術。② 對于直徑<8 mm 的部分實性肺結節，應于首次檢査后 3、12、24 個月行 HRCT 掃描，嚴格定期隨訪。若結節穩定或消失，此后 3 年每年復查 1 次 HRCT。在隨訪過程中一旦發現實性部分增大，應立即行非手術活檢或外科手術治療。對于直徑>8 mm 的部分實性肺結節，需在首次檢査 3 個月后復查 HRCT，若病灶持續存在則應行 PET 掃描、非手術活檢、外科手術等積極處理。對于直徑>15 mm 的亞實性肺結節，無需復查 HRCT，直接積極處理[38-40]。
8 結語
肺部結節的科學評估及處理對肺癌早期診治有著至關重要的作用。雖然不同指南為臨床醫生對于肺結節的處理提供了可靠的依據，但由于不同指南參考的循證醫學證據不同很難達成一致。因此，我們在肺結節的處理中必須考慮中西方國家肺癌特征的差異。如何建立適合我國人群的肺癌臨床預測模型，尋求可用于肺部結節良惡性判斷的生物標志物等，都需要進一步的前瞻性臨床研究來探索和驗證。
肺結節是指肺實質內直徑≤3 cm 的類圓形或不規則病灶，影像學表現為密度增高的陰影，可單發或多發，邊界清晰或不清晰。其中孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN）是指肺實質內有單發、孤立、類圓形、最大直徑<3 cm 的結節，不伴有肺不張、肺門淋巴結腫大和胸腔積液等其他病變[1]。隨著低劑量螺旋 CT 篩查的廣泛應用，CT 掃描檢出肺結節的檢出率明顯提高，其精準管理已成為臨床醫生面臨的重要挑戰。因為大多數此類結節系良性（即使是在肺癌高危人群中也是如此），而要從所有結節中鑒別出那些處于早期或可治愈階段的肺癌并非易事。時至今日，如何在避免肺癌漏診和避免非癌性肺結節不必要的侵入性活檢、手術或隨訪之間取得平衡，仍使很多臨床醫生難以抉擇。本文結合國內外最新文獻及 Fleischner 學會、美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）、美國國家癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌篩查指南、亞洲肺結節共識指南及肺結節中國專家共識對肺部結節的診斷和處理策略進行綜述。
1 肺部結節的臨床流行病學
肺部結節尤其是 SPN 通常在體檢或診治其他疾病時被偶然發現，絕大多數都缺乏典型的臨床癥狀，其發病率在不同地區有所不同。對有肺癌高風險且無癥狀的人群進行篩查研究發現，在北美、歐洲及東亞地區，肺結節的發病率分別為 23%、29%、35.5%，其中診斷為肺癌的肺結節分別占 1.7%、1.2%、0.54%[2]。在一項最大的包括 53 439 例人群的篩查研究中發現，年吸煙超過 30 包的人群肺結節的發病率為 25.9%，其診斷為肺癌的占 1.1%[3]。惡性結節的概率隨年齡增長明顯增高，30 歲以下患者 SPN 惡性率為 1%～5%，70 歲以上患者惡性率可達 80% 以上。另外，在臨床上特別要重視磨玻璃樣肺部結節（ground-glass nodule，GGN），單純性 GGN 的惡性比例可達 59%～73%，伴有實性成分的 GGN 惡性比例可高達 80% 以上[4]。
2 肺部結節的臨床分類
依據病灶的數目，肺部結節可分為 SPN、多發性肺結節及彌漫性肺結節。依據結節密度均勻與否又可分為實質性結節和 GGN，其中 GGN 是指肺內模糊的結節影，結節密度較周圍肺實質略增加，但其內血管及支氣管的輪廓尚可見。GGN 又可細分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodule，mGGN），其中 pGGN 指病灶內無實性成分，不掩蓋血管及支氣管影像；mGGN 指病灶內既包含磨玻璃密度影，又包含實性軟組織密度影，密度不均勻，部分掩蓋血管及支氣管影像。根據結節直徑大小，結節直徑≤3 cm 者稱為肺結節，直徑<8 mm 者稱為亞厘米結節，直徑<4 mm 者稱為微結節或粟粒樣結節。亞厘米級結節惡性發生率非常低[5]。
3 肺部結節的病因
形成肺部結節的病因眾多（圖 1）[6]，根據結節的良惡性可分為良性肺結節和惡性肺結節。在惡性 SPN 中，大多數為原發性肺癌，約占 75%，以腺癌最常見，鱗狀細胞癌次之[7]。而良性結節 80% 為肉芽腫性或肺內淋巴結，10% 為錯構瘤等少見的良性病變[8]。
4 肺部結節的診斷方法
近年來，肺結節診斷評估和處理的手段逐漸增加，可以大致分為影像學、病理細胞學、傳統/新型的支氣管鏡技術和手術及非手術活檢技術。每一種方法都有其優缺點。相對于單獨使用某種方法，幾種方法的結合有助于提高診斷的精確度并可能降低風險[9-30]。見表 1。
表1
目前肺部結節的診斷方法
圖1
肺結節的病因
5 肺部結節的科學評估
5.1 影像學評估
目前，胸部 CT 掃描已逐漸替代胸部 X 線片檢查，成為診斷肺結節主要的檢查方法，而高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）能更清晰地顯示結節的大小和形態學特征，是檢測和診斷肺結節的首選方法。其中，結節的直徑大小和結節密度是 CT 評價 SPN 性質的重要指標。一項前瞻性研究顯示，直徑≤5 mm 的結節惡性率為 0.4%，直徑 5～10 mm 的結節惡性率為 1.3%，直徑>10 mm 的結節惡性率達 15.3%[31]。此外，含有磨玻璃成分的部分實性結節的惡性概率較實性結節更高[32]，且惡性病變中病理類型以肺腺癌多見。而惡性 GGN 常表現出特有的影像學征象，如毛刺征、空泡征、分葉征等[33]。另外，有研究顯示正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT 能從分子水平反映肺結節的代謝改變，大大提高了肺結節良、惡性診斷的敏感性和特異性[34]。Dabrowska 等[35]對 SPN 直徑>8 mm 的患者進行診斷評價分析，結果提示，與增強 CT 相比，PET/CT 具有更高的特異性，但敏感性和陰性預測值較低，并且肺部的呼吸運動會直接影響 PET/CT 對于 SPN 診斷的準確性。此外，我們前期對 HRCT 表現為肺部孤立性磨玻璃結節患者的影像學特征進行分析，結果發現：① 病變部位上肺多于下肺，右肺多于左肺；② PET/CT 結果多為陰性；③ 浸潤性腺癌較原位癌、微浸潤腺癌直徑更大，多為 mGGN，形狀多為不規則，胸膜牽拉征更為多見；④ 與 pGGN 相比，mGGN 直徑更大，形狀多為不規則，結節邊緣多有分葉及毛刺，胸膜牽拉、血管集束、空泡及支氣管氣象征更為多見[36]。
5.2 評估模型
關于肺結節惡性概率的風險評估有多種預測模型，而目前臨床中主要采用 Mayo 模型：
惡性概率=ex/（1+ex）
其中 x=–6.827 2+0.039 1×年齡+0.791 7×吸煙史+1.338 8×惡性腫瘤+0.127 4×直徑+1.040 7×毛刺征+0.783 8×位置。e 是自然對數的底數。
其他預測模型還包括 Gurney 模型、McWilliams 模型、BIMC 模型等。不同模型的納入及排除標準略有差異，所得出的結論亦有所不同，這些差異或許與人群特征、CT 掃描參數各異等有關。例如，McWilliams 等[37]對分別包括 1 871 例和 1 090 例肺結節患者的兩個隊列進行了前瞻性研究，發現其惡性率分別為 5.5% 和 3.7%，引入模型分析后得出，老年、女性、肺癌家族史、肺氣腫、直徑大的結節、位于肺上葉的結節、部分實性結節、數量較少的結節和毛刺征為肺癌的預測因素。
6 肺結節的臨床處理策略
目前，基于危險因素、肺結節類型、惡性概率分級和潛在手術風險（包括術前心血管及肺功能評估、術后并發癥等），肺結節患者的基本處理策略包括：連續 CT 掃描密切隨訪觀察、非手術活檢和外科手術。
6.1 CT 掃描密切隨訪
所有 CT 監測隨訪觀察均應選擇 HRCT 掃描，其適應證主要包括：惡性概率很低（<5%）或偏低（30%～40%）的肺結節；有非手術活檢或外科手術治療禁忌證；不能耐受非手術活檢或外科手術治療。
6.2 非手術活檢
非手術活檢作為有創檢查具有潛在風險，適用于明確中度惡性概率（10%～60%）的肺結節診斷，或者患者要求術前獲得明確的惡性證據，尤其是預期手術并發癥較高的患者。非手術活檢的方法包括 CT 引導下經皮肺穿刺針吸活檢、支氣管鏡結合支氣管內超聲、電磁導航支氣管鏡和虛擬支氣管鏡導航。CT 引導下經皮肺穿刺針吸活檢適用于靠近胸壁或者稍深部位的肺結節，要求周圍無肺氣腫；而支氣管鏡技術則適用于部位更接近支氣管的肺結節。
6.3 外科手術
外科手術是明確診斷的重要途徑，對于具有高度惡性概率（>65%）的肺結節，推薦外科手術治療，除非患者存在手術禁忌證或者無法耐受手術。手術方法包括電視胸腔鏡手術、開胸以及縱隔鏡。胸腔鏡楔形切除術是診斷高度惡性肺結節的首選方法。
7 肺結節的臨床處理路徑
7.1 直徑≥8 mm 實性肺結節
對于直徑≥8 mm 的實性肺結節，首先判斷肺結節的惡性概率和患者手術風險。若惡性概率很低（<5%），或者惡性概率為低-中度（5%～65%），但是患者具有高手術風險，則推薦首次檢查后 3～6 個月、9～12 個月、18～24 個月行 CT 掃描，嚴格定期隨訪。對于不能耐受手術的高度惡性概率肺結節，PET 評估后可考慮消融治療。對于能耐受手術的低-中度（5%～65%）、高度惡性（>65%）概率肺結節，使用 PET 掃描評估代謝活性及臨床分期后，可選擇外科手術治療、非手術活檢及 CT 監測。見圖 2。
圖2
直徑≥8 mm 實性結節患者的管理流程
7.2 直徑<8 mm 實性肺結節
根據肺結節的大小、患者年齡和吸煙史等肺癌危險因素確定 CT 監測隨訪的時間和間隔。見圖 3。
圖3
直徑≤8 mm 實性結節患者的管理流程
7.3 亞實性肺結節
直徑≤10 mm 的 pGGN 可能為非典型腺瘤樣增生或原位腺癌，而直徑>10 mm 的 pGGN，浸潤性腺癌的可能性增加。如果部分實性結節的實性部分體積超過結節總體積 50%，或者原有的 GGN 發展為部分實性肺結節，應高度懷疑惡性。① 對于直徑≤5 mm 的 GGN，通常不需要隨訪。對于直徑為 5～10 mm 的 GGN，每年復查 1 次 HRCT，至少應復查 3 年。對于直徑>10 mm 的 GGN，首次 HRCT 檢查 3 個月后復查，若病灶持續存在，除非患者不能耐受手術，否則建議行非手術活檢或者外科手術。② 對于直徑<8 mm 的部分實性肺結節，應于首次檢査后 3、12、24 個月行 HRCT 掃描，嚴格定期隨訪。若結節穩定或消失，此后 3 年每年復查 1 次 HRCT。在隨訪過程中一旦發現實性部分增大，應立即行非手術活檢或外科手術治療。對于直徑>8 mm 的部分實性肺結節，需在首次檢査 3 個月后復查 HRCT，若病灶持續存在則應行 PET 掃描、非手術活檢、外科手術等積極處理。對于直徑>15 mm 的亞實性肺結節，無需復查 HRCT，直接積極處理[38-40]。
8 結語
肺部結節的科學評估及處理對肺癌早期診治有著至關重要的作用。雖然不同指南為臨床醫生對于肺結節的處理提供了可靠的依據，但由于不同指南參考的循證醫學證據不同很難達成一致。因此，我們在肺結節的處理中必須考慮中西方國家肺癌特征的差異。如何建立適合我國人群的肺癌臨床預測模型，尋求可用于肺部結節良惡性判斷的生物標志物等，都需要進一步的前瞻性臨床研究來探索和驗證。
