引用本文： 宋娟, 劉丹, 李鐳, 周萍, 李亞倫, 金晶, 李為民. 肺癌伴發胸腔積液的臨床特征及生存特點. 華西醫學, 2018, 33(1): 36-40. doi: 10.7507/1002-0179.201710066 復制
肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，也是引起胸腔積液最常見的原發腫瘤。惡性胸腔積液常提示腫瘤已進展到晚期[1]，中位生存時間在 3～12 個月[2]，研究表明近年來肺癌伴發胸腔積液的發病率逐年上升[3]。早期肺癌經手術切除后長期生存率較高，但約有 80% 的患者初次診斷時就已處于肺癌晚期階段，目前的證據對于肺癌，特別是晚期、小細胞和非小細胞肺癌伴胸腔積液患者的長期生存特點了解有限。本研究選取 2008 年—2014 年我院診治的 982 例肺癌患者進行分析，總結肺癌伴發胸腔積液的臨床特征及生存特點。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2008 年 1 月—2014 年 12 月在四川大學華西醫院就診的肺癌患者。納入標準：經組織學或細胞學病理及胸部 CT 證實，初次診斷為原發性支氣管肺癌。排除標準：無病理學證據、隨訪信息不完整；合并其他腫瘤或腫瘤復治。
1.2 研究方法
1.2.1 資料提取
從電子病歷系統中提取基本信息，如性別、年齡、診斷日期、吸煙史、腫瘤病理信息、TNM 分期（第 8 版）、胸部 CT 所示的結節和胸腔積液、生物化學（生化）和細胞學檢驗數據、治療［手術、放射治療（放療）、化學治療（化療）、靶向治療）］和姑息治療（如胸腔穿刺引流）等。電話隨訪患者后續治療及生存情況。觀察患者的總生存期，以及治療開始和結束的時間。
1.2.2 胸腔積液的診斷標準
按初次肺癌診斷時，經胸部 X 線、胸部 CT 或超聲檢查是否發現伴發胸腔積液為依據，將患者分為伴胸腔積液和不伴胸腔積液 2 組。參照英國胸科協會發布的《胸腔積液診斷指南》[4]，通過臨床評估和病史、影像學檢查、實驗室檢查、細胞學、腫瘤標志物等明確胸腔積液的病因。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析，GraphPad Prism 6 軟件進行圖片繪制。以胸部異常影像學發現或腫瘤診斷的日期為起始點，隨訪死亡日期為終點，比較患者中位生存期，采用 Kaplan-Meier 法計算累積生存率，95% 置信區間（confidence interval，CI）和對數秩檢驗分析生存差異。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入 982 例原發性支氣管肺癌，年齡 19～93 歲，平均 59.74 歲；男 682 例（69.5%），女 300 例（30.5%）。患者病理類型以鱗狀細胞癌（鱗癌）為主，共 487 例（49.6%），其次為腺癌 254 例（25.9%），小細胞癌 166 例（16.9%），其他類型（腺鱗癌、大細胞癌、肉瘤樣癌、類癌）合計 75 例（7.6%）。早期（Ⅰ、Ⅱ 期）肺癌較少，共 113 例（11.5%），Ⅲ 期肺癌 247 例（25.2%），Ⅳ 期肺癌 567 例（57.7%），余 55 例（5.6%）患者因信息不全無法分期。所有患者中，558 例（56.8%）初診時即有遠處轉移（包括胸腔內轉移、胸腔外單發轉移、單或多個器官多處轉移）。639 例（65.0%）患者進行了手術、放化療、靶向治療等治療，余 343 例（35.0%）患者僅采取姑息治療。見表 1。
表1
肺癌患者的臨床特征（n=982）
2.2 不同類型肺癌患者伴發胸腔積液的發生情況
肺癌初診時 204 例（20.8%）伴發胸腔積液，163 例（79.9%）接受診斷性胸腔穿刺，其中 124 例（76.1%）為惡性胸腔積液（發現惡性細胞），余 39 例（23.9%）胸腔積液因肺炎、心功能衰竭、手術、上腔靜脈綜合征等所致。另 41 例（20.1%）患者因積液量少未行胸腔穿刺，主要為Ⅳ期肺癌患者（39 例，95.1%）。
肺癌伴發胸腔積液患者，年齡多在 45 歲以上，各年齡段間是否伴發胸腔積液差異無統計學意義（P=0.735）。肺癌伴發胸腔積液在女性、左肺、鱗癌中更易發生（P<0.05）。晚期肺癌較早期更易伴發胸腔積液，Ⅲ、Ⅳ 期發生率高于 Ⅰ、Ⅱ 期（P<0.001），且有遠處轉移者更易伴發（P=0.031）。見表 2。
表2
不同類型肺癌患者伴發胸腔積液的發生情況［例（%）］
2.3 肺癌伴發胸腔積液的生存情況
982 例肺癌患者的中位生存時間為 12 個月，其中有胸腔積液的患者中位生存時間［11 個月，95%CI（9.976，12.024）］較無胸腔積液的患者［（12 個月，95%CI（11.574，12.426）］縮短（P=0.003）。在各亞組內分析發現，肺癌伴胸腔積液時，男性患者中位生存時間可減少 1 個月（P=0.004），60 歲以上老年人群中位生存時間可減少 3 個月（P<0.001），腺癌、小細胞癌中位生存時間減少 4～8 個月（P≤0.001）（圖 1）；Ⅰ、Ⅱ 期肺癌伴胸腔積液患者分別為 4、2 例，有無胸腔積液中位生存時間差異無統計學意義（P>0.05），Ⅲ、Ⅳ 期患者伴胸腔積液時中位生存時間減少 2～3 個月（P<0.05）。有遠處轉移（P=0.004）、未行治療（P=0.019）均可顯著降低生存期。行手術、放化療、靶向治療中任一或聯合治療時，生存期可提高約 2 個月（P=0.009），尤其是靶向治療，可提高 1～8 個月中位生存期（P=0.002）。見表 3。
表3
肺癌伴或不伴胸腔積液患者的中位生存時間比較（月）
圖1
不同病理類型肺癌有無胸腔積液的生存曲線
a. 腺癌；b. 小細胞癌
3 討論
本研究表明，有 20.8% 的肺癌患者在初次診斷時即伴有胸腔積液，在鱗癌、晚期肺癌中更為常見。胸腔積液是肺癌的不良預后因素，伴發胸腔積液時，老年患者、男性及腺癌、小細胞癌和晚期肺癌的中位生存時間明顯縮短，靶向治療可顯著提高生存期。
惡性腫瘤直接侵犯、轉移到胸膜或原發性胸膜腫瘤所致的胸腔積液稱為惡性胸腔積液，肺癌是最易引起胸腔積液的原發性腫瘤，其次是乳腺癌、淋巴瘤、生殖系統腫瘤、胃腸道腫瘤等[5]。以往研究報道，惡性胸腔積液可見于 11%～32% 的晚期非小細胞肺癌患者[6-9]。多數情況下，伴有胸腔積液的惡性腫瘤其積液由腫瘤侵犯胸膜所引起，Sahn[10]還提出類惡性胸腔積液理論說明胸腔積液發生的間接原因，如腫瘤壓迫淋巴管，使淋巴液回流障礙；阻塞性肺不張使肺容積下降，胸內壓降低；心包受累使體循環毛細血管內壓上升；肺栓塞；全身營養不良、低蛋白血癥。研究發現，少量胸腔積液為惡性胸腔積液發展的早期階段[11]，可能引起嚴重的合并癥，查爾斯合并癥指數（Charlson Comorbidity Index，CCI）評分[12]是評估非小細胞肺癌治療決策和生存期的有效方法，惡性腫瘤伴發胸腔積液患者的 CCI 評分高于不伴胸腔積液者，也可解釋胸腔積液可致生存時間減少。
肺癌伴發胸腔積液時，典型癥狀是呼吸困難，并隨著胸腔積液量的增加而明顯加重。在第 7 版 TNM 腫瘤分期中，伴發胸腔積液已從 T4 修改為 M1a[13]，胸腔積液的評價顯得愈發重要。惡性胸腔積液尚無快速可靠的分子標志物用以診斷[14]，大多數診治程序需經歷診斷性胸腔穿刺、胸膜活檢、治療性胸腔穿刺、胸膜固定術等[15]，顯著影響生活質量。伴發胸腔積液時，除細胞學陰性的類惡性胸腔積液外，大多數患者已不能手術。治療上應盡量減少胸腔積液，經全身化療后 32%～75% 的胸腔積液可得到控制[2]，目前還報道有縱隔放療、化學性胸膜固定術、胸腔內化療、胸腔穿刺抽液和肋間插管引流、胸膜切除術等治療方式，免疫調節劑[16]和基因治療[17]等新方法也已展開臨床試驗。
本研究具有一定局限性。首先，環境因素，如患者地域、受教育程度、社會經濟地位、醫療保險狀況等會顯著影響患者的治療決策，進而干擾對疾病生存期的準確判斷。其次，本研究包含了超過 6 年的肺癌患者，檢測手段和治療方案的進步、隨訪信息的完整性也會造成選擇偏倚，影響對疾病預后的分析，故本研究結果相關數據并不適用于所有患者。
肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，也是引起胸腔積液最常見的原發腫瘤。惡性胸腔積液常提示腫瘤已進展到晚期[1]，中位生存時間在 3～12 個月[2]，研究表明近年來肺癌伴發胸腔積液的發病率逐年上升[3]。早期肺癌經手術切除后長期生存率較高，但約有 80% 的患者初次診斷時就已處于肺癌晚期階段，目前的證據對于肺癌，特別是晚期、小細胞和非小細胞肺癌伴胸腔積液患者的長期生存特點了解有限。本研究選取 2008 年—2014 年我院診治的 982 例肺癌患者進行分析，總結肺癌伴發胸腔積液的臨床特征及生存特點。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2008 年 1 月—2014 年 12 月在四川大學華西醫院就診的肺癌患者。納入標準：經組織學或細胞學病理及胸部 CT 證實，初次診斷為原發性支氣管肺癌。排除標準：無病理學證據、隨訪信息不完整；合并其他腫瘤或腫瘤復治。
1.2 研究方法
1.2.1 資料提取
從電子病歷系統中提取基本信息，如性別、年齡、診斷日期、吸煙史、腫瘤病理信息、TNM 分期（第 8 版）、胸部 CT 所示的結節和胸腔積液、生物化學（生化）和細胞學檢驗數據、治療［手術、放射治療（放療）、化學治療（化療）、靶向治療）］和姑息治療（如胸腔穿刺引流）等。電話隨訪患者后續治療及生存情況。觀察患者的總生存期，以及治療開始和結束的時間。
1.2.2 胸腔積液的診斷標準
按初次肺癌診斷時，經胸部 X 線、胸部 CT 或超聲檢查是否發現伴發胸腔積液為依據，將患者分為伴胸腔積液和不伴胸腔積液 2 組。參照英國胸科協會發布的《胸腔積液診斷指南》[4]，通過臨床評估和病史、影像學檢查、實驗室檢查、細胞學、腫瘤標志物等明確胸腔積液的病因。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析，GraphPad Prism 6 軟件進行圖片繪制。以胸部異常影像學發現或腫瘤診斷的日期為起始點，隨訪死亡日期為終點，比較患者中位生存期，采用 Kaplan-Meier 法計算累積生存率，95% 置信區間（confidence interval，CI）和對數秩檢驗分析生存差異。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入 982 例原發性支氣管肺癌，年齡 19～93 歲，平均 59.74 歲；男 682 例（69.5%），女 300 例（30.5%）。患者病理類型以鱗狀細胞癌（鱗癌）為主，共 487 例（49.6%），其次為腺癌 254 例（25.9%），小細胞癌 166 例（16.9%），其他類型（腺鱗癌、大細胞癌、肉瘤樣癌、類癌）合計 75 例（7.6%）。早期（Ⅰ、Ⅱ 期）肺癌較少，共 113 例（11.5%），Ⅲ 期肺癌 247 例（25.2%），Ⅳ 期肺癌 567 例（57.7%），余 55 例（5.6%）患者因信息不全無法分期。所有患者中，558 例（56.8%）初診時即有遠處轉移（包括胸腔內轉移、胸腔外單發轉移、單或多個器官多處轉移）。639 例（65.0%）患者進行了手術、放化療、靶向治療等治療，余 343 例（35.0%）患者僅采取姑息治療。見表 1。
表1
肺癌患者的臨床特征（n=982）
2.2 不同類型肺癌患者伴發胸腔積液的發生情況
肺癌初診時 204 例（20.8%）伴發胸腔積液，163 例（79.9%）接受診斷性胸腔穿刺，其中 124 例（76.1%）為惡性胸腔積液（發現惡性細胞），余 39 例（23.9%）胸腔積液因肺炎、心功能衰竭、手術、上腔靜脈綜合征等所致。另 41 例（20.1%）患者因積液量少未行胸腔穿刺，主要為Ⅳ期肺癌患者（39 例，95.1%）。
肺癌伴發胸腔積液患者，年齡多在 45 歲以上，各年齡段間是否伴發胸腔積液差異無統計學意義（P=0.735）。肺癌伴發胸腔積液在女性、左肺、鱗癌中更易發生（P<0.05）。晚期肺癌較早期更易伴發胸腔積液，Ⅲ、Ⅳ 期發生率高于 Ⅰ、Ⅱ 期（P<0.001），且有遠處轉移者更易伴發（P=0.031）。見表 2。
表2
不同類型肺癌患者伴發胸腔積液的發生情況［例（%）］
2.3 肺癌伴發胸腔積液的生存情況
982 例肺癌患者的中位生存時間為 12 個月，其中有胸腔積液的患者中位生存時間［11 個月，95%CI（9.976，12.024）］較無胸腔積液的患者［（12 個月，95%CI（11.574，12.426）］縮短（P=0.003）。在各亞組內分析發現，肺癌伴胸腔積液時，男性患者中位生存時間可減少 1 個月（P=0.004），60 歲以上老年人群中位生存時間可減少 3 個月（P<0.001），腺癌、小細胞癌中位生存時間減少 4～8 個月（P≤0.001）（圖 1）；Ⅰ、Ⅱ 期肺癌伴胸腔積液患者分別為 4、2 例，有無胸腔積液中位生存時間差異無統計學意義（P>0.05），Ⅲ、Ⅳ 期患者伴胸腔積液時中位生存時間減少 2～3 個月（P<0.05）。有遠處轉移（P=0.004）、未行治療（P=0.019）均可顯著降低生存期。行手術、放化療、靶向治療中任一或聯合治療時，生存期可提高約 2 個月（P=0.009），尤其是靶向治療，可提高 1～8 個月中位生存期（P=0.002）。見表 3。
表3
肺癌伴或不伴胸腔積液患者的中位生存時間比較（月）
圖1
不同病理類型肺癌有無胸腔積液的生存曲線
a. 腺癌；b. 小細胞癌
3 討論
本研究表明，有 20.8% 的肺癌患者在初次診斷時即伴有胸腔積液，在鱗癌、晚期肺癌中更為常見。胸腔積液是肺癌的不良預后因素，伴發胸腔積液時，老年患者、男性及腺癌、小細胞癌和晚期肺癌的中位生存時間明顯縮短，靶向治療可顯著提高生存期。
惡性腫瘤直接侵犯、轉移到胸膜或原發性胸膜腫瘤所致的胸腔積液稱為惡性胸腔積液，肺癌是最易引起胸腔積液的原發性腫瘤，其次是乳腺癌、淋巴瘤、生殖系統腫瘤、胃腸道腫瘤等[5]。以往研究報道，惡性胸腔積液可見于 11%～32% 的晚期非小細胞肺癌患者[6-9]。多數情況下，伴有胸腔積液的惡性腫瘤其積液由腫瘤侵犯胸膜所引起，Sahn[10]還提出類惡性胸腔積液理論說明胸腔積液發生的間接原因，如腫瘤壓迫淋巴管，使淋巴液回流障礙；阻塞性肺不張使肺容積下降，胸內壓降低；心包受累使體循環毛細血管內壓上升；肺栓塞；全身營養不良、低蛋白血癥。研究發現，少量胸腔積液為惡性胸腔積液發展的早期階段[11]，可能引起嚴重的合并癥，查爾斯合并癥指數（Charlson Comorbidity Index，CCI）評分[12]是評估非小細胞肺癌治療決策和生存期的有效方法，惡性腫瘤伴發胸腔積液患者的 CCI 評分高于不伴胸腔積液者，也可解釋胸腔積液可致生存時間減少。
肺癌伴發胸腔積液時，典型癥狀是呼吸困難，并隨著胸腔積液量的增加而明顯加重。在第 7 版 TNM 腫瘤分期中，伴發胸腔積液已從 T4 修改為 M1a[13]，胸腔積液的評價顯得愈發重要。惡性胸腔積液尚無快速可靠的分子標志物用以診斷[14]，大多數診治程序需經歷診斷性胸腔穿刺、胸膜活檢、治療性胸腔穿刺、胸膜固定術等[15]，顯著影響生活質量。伴發胸腔積液時，除細胞學陰性的類惡性胸腔積液外，大多數患者已不能手術。治療上應盡量減少胸腔積液，經全身化療后 32%～75% 的胸腔積液可得到控制[2]，目前還報道有縱隔放療、化學性胸膜固定術、胸腔內化療、胸腔穿刺抽液和肋間插管引流、胸膜切除術等治療方式，免疫調節劑[16]和基因治療[17]等新方法也已展開臨床試驗。
本研究具有一定局限性。首先，環境因素，如患者地域、受教育程度、社會經濟地位、醫療保險狀況等會顯著影響患者的治療決策，進而干擾對疾病生存期的準確判斷。其次，本研究包含了超過 6 年的肺癌患者，檢測手段和治療方案的進步、隨訪信息的完整性也會造成選擇偏倚，影響對疾病預后的分析，故本研究結果相關數據并不適用于所有患者。
