討論病案為胸部 CT 平掃顯示的肺部片團影像，是呼吸系統常見的影像學改變，臨床多考慮感染性疾病、腫瘤或非感染非腫瘤性病變。初診醫師根據臨床特征、影像學細微的差異，對患者進行胸部增強 CT 易于發現此病灶為血管結構，并非常見的感染或腫瘤病變。有條件的單位可進行肺血管重建、心室聲學造影以及肺動脈造影，就能確診肺動靜脈瘺。臨床醫師以此為最終診斷是非常普遍的，但專科醫師應結合患者受涼感冒后易發生鼻衄且有家族史，全面考慮并深入探究其可能的病因如先天性或遺傳性因素的可能，應當熟悉各種罕見病的臨床特征，如遺傳性出血性毛細血管擴張癥。通過家系資料收集、連鎖分析，目標基因全外顯子測序，最終證實該例患者是遺傳性出血性毛細血管擴張癥，臨床表現出動靜脈瘺并有其他部位出血。
引用本文： 楊小東, 王茂筠, 陳旭萍, 王業. 左下肺片團影. 華西醫學, 2018, 33(1): 108-114. doi: 10.7507/1002-0179.201710032 復制
1 病歷摘要
患者，男，38 歲。因“反復心累、氣促伴頭暈、胸痛 1+ 年”于 2011 年 6 月 1 日入住四川大學華西醫院。
1.1 現病史
入院前 1+ 年患者于勞動后出現心累、氣促，伴頭暈、胸痛，無發熱、畏寒、咳嗽、咳痰、咯血，無腹痛、腹脹、腹瀉及雙下肢水腫。此后上述癥狀在患者活動后反復發作，休息后可緩解，平常可步行至 2～3 層樓。3 個月前，患者至當地醫院住院診治，行胸部 CT 檢查示：① 左下肺片團影；② 左心室輕度增大，升主動脈增粗并根部鈣化（圖 1），建議至上級醫院就診。為求進一步診治，患者來我院就診，門診以“左肺片團影待診”收入我科。
患者自患病以來，精神可，睡眠差，自訴下半夜易醒，醒來后難以入睡，飲食可，大小便無明顯異常，體重無明顯變化。
1.2 既往史
患者自 10 歲起，受涼感冒后易發生鼻衄，2010 年 3 月鼻衄出血不能自止，常至當地醫院診治；近 4、5 年有反復刷牙后牙齦出血病史。出生于四川瀘州，近 8 年在新疆棉田打工。吸煙 6 年，20 支/d，已戒煙 2 年。偶飲酒。28 歲結婚，配偶體健，育有一女。1 哥易發生鼻衄，父母以及 1 弟、3 姐、2 妹體健。
1.3 入院體格檢查
體溫 37℃，呼吸 18 次/min，脈搏 86 次/min，血壓 116/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清楚，發育正常，面色黝黑，胸廓無畸形；右肺呼吸音清，左下肺呼吸音稍低，未聞及干、濕啰音；心界不大，心前各瓣膜聽診區均可聞及收縮期Ⅳ/6 級雜音；腹部體格檢查無特殊，可見杵狀指。
圖1
患者于當地醫院行胸部 CT 像
a. 左肺腫塊；b. 左心室輕度增大，主動脈根部鈣化，考慮主動脈病變
1.4 診治過程
患者入院后完善常規檢查。血常規檢查示：白細胞計數 8.76×109/L，中性粒細胞百分比 66.2%，血紅蛋白 163 g/L，血細胞比容 0.49 L/L，血小板計數 159×109/L。生物化學檢查示：總膽紅素 37.4 μmol/L，直接膽紅素 13.1 μmol/L，乳酸脫氫酶 300 U/L，鈉、鉀、氯、蛋白、肌酐、尿素正常，尿鈉肽 1 282 pg/mL。尿常規檢查示：比重 1.034，隱血陰性，尿蛋白定性 0.1 g/L（1+），尿膽原定性 34 μmol/L（1+），白細胞 16 個/μL，黏液絲+++/HP。心電圖檢查示：竇性心律，左心室高電壓，ST-T 改變，左心房增大。肺功能檢查示：用力肺活量、呼出 50% 肺容積時的最大呼氣流量、最大通氣量、呼吸儲備輕度下降，最大呼氣中期流速、呼出 25% 肺容積時的最大呼氣流量中度下降。患者小氣道氣流輕中度受阻，通氣儲備功能輕度下降，肺功能輕度受損。動脈血血氣分析顯示低氧血癥，吸氧治療后改善不明顯（表 1）。大便常規+隱血實驗、凝血功能、腫瘤標志物、C 反應蛋白、輸血前全套、心肌標志物、全腹彩色多普勒超聲（彩超）等檢查無明顯異常。胸部增強 CT 示：左肺下葉背段可見葡萄串狀軟組織密度影，密度均勻，邊界清楚；增強掃描見病灶明顯均勻強化，與增粗的左下肺動脈分支相連，并可見粗大靜脈匯入左下肺靜脈（圖 2）；肺血管重建檢查示：粗大靜脈匯入左下肺靜脈（圖 3）；右心室聲學造影結果示：經肘靜脈注入二氧化碳造影劑，右心室迅速顯影 6 個心動周期后，左心可見較濃密微泡影，考慮肺動靜脈瘺（pulmonary arterio-venous fistula，PAVF） （圖 4）。最終診斷：左下 PAVF。
為進一步診斷及治療，患者在局部麻醉條件下行肺動脈造影。患者平臥，常規消毒，鋪巾。2% 利多卡因局部麻醉，分別穿刺右股動、靜脈及左股靜脈，放置外鞘，全身肝素化，行肺動脈造影顯示動靜脈瘺，應用封堵器及彈簧圈成功封堵動靜脈瘺（圖 5），拔管，壓迫止血。術后醫囑：① 平臥，砂袋壓迫，持續心電及血壓監護，注意觀察患者，尤其是足背動脈搏動情況；術后若發現穿刺部位出血或滲血嚴重，請通知心臟導管室。② 低分子肝素 0.4 mL，于治療后 6 h 及 18 h 皮下注射。③ 阿司匹林 100 mg，口服，1 次/d，治療 3～6 個月。④ 術后 1 周內每日復查心電圖，出院前復查心臟彩超、胸部 X 線檢查和心電圖。⑤ 術后 1、3、6 個月和 1、2 年分別進行隨訪，包括臨床癥狀的記錄，復查心臟彩超、胸部強化 CT、心電圖、血氣分析檢查。
表1
患者診治過程中血氣分析
圖2
胸部增強 CT 像
a、b 為肺窗，c、d 為強化掃描縱隔窗。c. 左肺下葉背段可見葡萄串狀軟組織密度影（白箭），密度均勻，邊界清楚，為曲張的血管球；d. 增強掃描見病灶明顯均勻強化，與增粗的左下肺動脈分支相連，并可見粗大靜脈匯入左下肺靜脈（白箭），考慮左肺動靜脈畸形
圖3
肺血管重建檢查像
a. 粗大靜脈匯入左下肺靜脈；b. 左心室較豐滿，主動脈瓣鈣化
圖4
心室聲學造影像
經肘靜脈注入二氧化碳造影劑，右心室迅速顯影 6 個心動周期后，左心可見較濃密微泡影，考慮 PAVF
圖5
肺動脈造影
a. CT 平掃像；b. 三圍重建，高密度處顯示彈簧圈及封堵器
1.5 基因檢測及家系分析
對患者及其家系成員的 ENG、活化素受體樣激酶 1（activin receptor-like kinase 1，ACVRL1）、SMAD4 基因全外顯子雙向測序，與遺傳性出血性毛細血管擴張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）基因突變數據庫查詢檢測到的基因突變結果進行比對分析，并對基因突變結果進行家族連鎖分析。結果顯示本例患者（先證者）及其家系中同樣有鼻衄的先證者的弟弟、女兒、侄女檢測到 ENG 基因的第 8 號外顯子發生 c.1004A>T（p.335Q>L）錯義突變，他們的突變基因來源于先證者的父親；而家系中正常者如先證者的母親、姐妹、妻子、弟妹及其他侄兒未檢測到上述基因突變（圖 6）。結果顯示先證者呈常染色體顯性遺傳方式發病，臨床特征和基因檢測結果符合 1 型 HHT 臨床特征表現，由 ENG 基因突變引起。
圖6
先證者及家系圖、ENG 基因檢測結果
先證者及其弟、女兒、侄女檢測到
2 討論
2.1 肺部片團影的病因
根據影像學資料，肺部片團影的病因如下：① 感染性疾病，如細菌性肺炎、真菌性肺炎、肺結核或其他病原菌感染等；② 腫瘤；③ 非感染非腫瘤性病變。結合病史，本例患者病程長達 1+ 年，起病隱匿，無明顯感染所致臨床特征如畏寒、寒顫、發熱、咳嗽、咯痰、咯黃色黏稠痰液等，血白細胞總數及分類、C 反應蛋白無明顯變化，因此，急性感染如細菌性肺炎或急性侵襲性肺真菌病可能性較小。慢性感染如結核大多有發熱、乏力、盜汗等中毒癥狀，活動性結核患者血紅細胞沉降率及白細胞輕至中度升高，結核菌素試驗陽性，痰檢抗酸桿菌陽性；病灶好發于肺上葉尖、后段或下葉背段。肺癌的常見癥狀是咳嗽、咯血、胸痛等；影像學常表現為肺門或肺野腫塊，多分葉狀，不均勻強化，邊緣有毛刺，有時伴厚壁偏心的空洞。本例患者可能為非感染非腫瘤性病變，入院后建議進行胸部增強 CT 及肺血管重建檢查。
2.2 PAVF 的臨床表現
PAVF 是一種罕見的肺部血管性疾病，血管擴大紆曲或形成海綿狀血管瘤，肺動脈血液不經過肺泡直接流入肺靜脈，肺動脈與靜脈直接相通形成短路。本病文獻命名較多，如肺動靜脈瘤、肺血管擴張癥、毛細血管擴張癥伴肺動脈瘤等。發病機制大多數是由先天性或遺傳性血管發育畸形引起，也有一部分是后天病變引起。其肺毛細血管袢末梢缺陷，導致血管擴張形成薄壁血管囊，屬于一種肺動靜脈之間的異常溝通。多數 PAVF 患者在成年后出現癥狀，某些患者終生無癥狀，由于分流量大，多發 PAVF 癥狀出現較單發早。臨床可能有典型三聯征：呼吸困難、發紺和杵狀指；兒童期主要表現為呼吸困難、易疲勞；成年期主要表現大致相同，如活動后呼吸困難、心悸、易疲勞。肺外主要表現有頭痛、短暫缺血發作、腦血管意外等；體格檢查可見發紺、杵狀指（趾），胸部聽診可聞及雜音，典型的雜音呈連續性粗糙蜂鳴樣，深吸氣及收縮期時增強。
2.3 PAVF 的診斷技術
PAVF 的診斷技術主要有：① 胸部 X 線片。約 2/3 局限性的 PAVF 病灶位于中下肺野或胸膜下，多為圓形或橢圓形，略呈分葉狀，界限清楚。該法簡便易行，靈敏度較高，常用于該病的篩選。② 超聲心動圖聲學造影。該法靈敏度非常高，且是評估肺內分流的有效手段，但費用高，且不能確定病變部位和范圍。③ 肺灌注核素掃描。其可以明確病變范圍和部位，能測定分流分數，簡便易行，創傷小，但費用高，無法區分肺內和心內的分流，無法觀察解剖細節。④ 增強 CT 檢查。CT 像表現為圓形或橢圓形病灶，邊界清晰，注入造影劑后病灶與肺動脈同步強化，引流靜脈及左心房提早顯影。該法靈敏度很高，與數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）相比創傷小，準確度高，可顯示病灶細微的解剖結構及血管外肺組織解剖結構信息。⑤ 肺動脈造影。其可明確 PAVF 的數量、部位、形態、累及范圍，清晰顯示 PAVF 的供血動脈及引流靜脈。選擇性肺動脈造影的靈敏度可達 100%，目前選擇性肺動脈造影仍是診斷 PAVF 的金標準，但作為一種有創檢查技術，其正逐漸被胸部增強 CT 及肺血管重建或 DSA 技術所取代。根據患者臨床資料并結合胸部增強 CT、肺血管重建及右心室聲學造影結果可診斷為左下 PAVF。
2.4 PAVF 的治療方法
目前，PAVF 的治療方法主要有手術治療和介入治療兩種方法。手術治療屬于一種根治性措施，并發癥發生率和病死率低，且極少復發。針對不同的病變應采用不同的手術方法，如：① 臟層胸膜下、較小、周邊的病變，可行局部切除或楔形切除；② 較大單發或位置較深或局限一葉的多發病變，可行肺葉切除；③ 雙側病變且造影提示較局限，可選多肺段切除；④ 孤立病灶、較大病灶，可選用全電視胸腔鏡技術進行部分肺或肺葉切除術；⑤ 嚴重彌漫性病灶，可評估行雙側肺移植。而介入治療適用于患者有手術禁忌證，手術治療后復發，或手術未能徹底切除病灶的患者。對于有癥狀的患者可實施介入治療，有研究證實經導管的血管栓塞術是目前最有效、安全的治療方法。其安全性和有效性在成人和兒童中是一致的，但對 4 歲以下兒童進行肺動靜脈畸形栓塞的經驗尚不充足，僅有少數文獻報道了妊娠期間對孕婦進行栓塞是安全的。對于伴有肺動靜脈畸形的女性患者，應在懷孕之前進行治療，如果孕前未及時診斷，可在孕 4～6 個月時進行治療。栓塞術的成功率很高且可在短期內顯著改善血氧飽和度，同時可取得滿意的長期療效，畸形血管再灌注的發生率約為 15%。當檢查發現畸形的血管直徑較大時可用封堵器及彈簧圈封堵治療；對于雙側多發 PAVF 可采取分次栓塞治療，或者手術切除較大的、分流嚴重的 PAVF 病灶，剩余較小的病灶施行栓塞治療。介入治療主要并發癥為栓塞或封堵器材脫落或移位，造成遠端體循環異位栓塞或其他肺動脈栓塞。因此 PAVF 術后應定期隨訪，尤其是介入治療的患者，觀察有無 PAVF 再通，有無新的 PAVF 生成以及原有的小 PAVF 是否增大。對于 PAVF 栓塞后復發的患者，應給予積極治療。本例患者在局部麻醉條件下行肺動脈造影，顯示左下 PAVF，應用封堵器及彈簧圈成功封堵動靜脈瘺。術中、術后無明顯不適，術后臨床癥狀、血氣分析氧合指標明顯改善。
2.5 PAVF 的發病原因
本例患者診斷為 PAVF，受涼感冒后易發生鼻衄且有家族史，據此考慮本病是否有先天性或遺傳性因素如 HHT 的可能。
2.5.1 HHT 的發病率
Sutton[1]于 1864 年首次報道了 HHT。后續 Rendu、Osler、Weber 先后對該病的臨床特征及其家族性進行了詳細報道，故該病也以 3 個研究者的名字命名為 Osler-Weber-Rendu 綜合征[2]。1909 年 Hanes [3]較為全面地討論了該病并對其進行命名。HHT 可發生具有臨床意義的動靜脈畸形，鼻出血是最常見的癥狀，也常并發腦、肺、胃腸道和肝臟等的動靜脈畸形，可累及皮膚黏膜、呼吸、消化、神經等全身多個系統。該病的發病率約為 1/5 000，且存在地區差異性，可累及不同種族人群，男女均可患病，無明顯性別差異，多有家族遺傳史，也有部分為散發病例。據國外 HHT 流行病學調查，法國地區發病率為 1/2 351，北美洲 HHT 總發病率估計約為 1/10 000[2]。黃種人系，日本北部的秋田縣為 1/5 000～1/8 000。我國 HHT 的病例報道尚缺乏相關 HHT 的流行病學資料。
2.5.2 HHT 的相關表型
HHT 呈常染色體顯性遺傳，相關表型受突變基因的影響，現已發現 5 型 HHT，其中 80% 的 HHT 患者為 1 型和 2 型。目前已確定突變基因的 3 種類型 HHT 分別為：① 1 型 HHT：由 ENG 基因突變引起，于 1994 年被發現[4]，ENG 基因定位于人類第 9 號染色體長臂 3 區 3～4 帶（9q33～34），共 14 個外顯子，全長 40 kb，編碼 ENG 蛋白，在臨床已確診為 HHT 患者中其突變發生率約為 53%。② 2 型 HHT：由 ACVRL1 基因突變引起，于 1995 年被發現[5]。ACVRL1 基因定位于人體 12 號染色體長臂 1 區 1～4 帶，由 10 個外顯子組成，全長約 14 kb，編碼 ACVRL1 蛋白；在臨床已確診為 HHT 患者中其突變發生率約為 47%。③ 3 型 HHT：其為伴幼年性息肉病[6]，即幼年性息肉/HHT 綜合征，由 SMAD4 基因突變引起，該基因位于人體第 18 號染色體長臂 2 區 1 帶（18q21），其編碼的 SMAD4 為 SMAD 家族成員之一，在轉化生長因子 β（transforming growth factor，TGF-β）家族的信號轉導中起著重要作用。在臨床已確診為 HHT 患者中其突變發生率約為 1%～2%，該基因突變較 ENG 及 ACVRL1 基因少見。
在上述 3 個突變基因中，ACVRL1 基因是一個 TGF-β1 受體，而 ENG 基因則與不同的信號受體相關且修飾 TGF-β1 信號，因此 ACVRL1 與 ENG 共同參與細胞增殖、黏附等細胞反應過程，同時 TGF-β1 受體的磷酸化受 TGF-β2 受體控制，而后者經細胞膜上 Smads 蛋白的磷酸化進行激活。可見 HHT 是由 TGF-β 信號轉導通路紊亂所引起的。對 ENG、ACVRL1 及 SMAD4 基因行分子遺傳學測試，檢測結果表明在符合 HHT 臨床診斷標準的患者中這 3 個基因的突變發生率大約為 85%[7]。除上述 3 個基因外，通過對 HHT 患者進行基因連鎖分析發現，位于人體 5 號染色體長臂上的基因（5q31.3～32）存在突變；人體 7 號染色體短臂（7p14）上的 7Mb 的區域也存在突變。另有研究表明多數 HHT 患者家系基因并非是 5 型 HHT 突變基因中的一種。
2.5.3 HHT 的臨床表現
HHT 本質上是一種血管發育異常疾病，特征性表現為動靜脈畸形，而小的動靜脈畸形被稱作毛細血管擴張，最常發生于嘴唇、舌頭、臉頰、手指、鼻腔以及胃腸道等黏膜部位。其基本病理變化為毛細血管、小動脈及小靜脈管壁結構異常菲薄，有的部位僅有一層內皮細胞，外圍包裹一層疏松結締組織，缺乏正常血管壁的彈力纖維及平滑肌成分，以至于在血流沖擊下，病變部位的血管可發生結節狀和瘤狀擴張，嚴重時可形成動靜脈瘺和動靜脈瘤。病灶外觀呈粉紅色至紅色，大小為針尖大小至針頭大小不等，偶爾也會更大，甚至隆起呈紫紅色病灶。病灶受極微小的外力就會促發擴張的毛細血管破裂出血，甚至在無任何外力作用下就有可能自發性出血。由于血管壁缺乏肌纖維等彈力成分的收縮作用，又缺乏中間介入的毛細血管導致擴張的靜脈與動脈直接連接，因此毛細血管擴張導致的出血十分活躍，甚至會導致出血不止。此外，動靜脈畸形也可出現在肝、肺或腦等部位。腦動靜脈畸形患者出生時即表現出典型的臨床癥狀，發生于肺及肝的動靜脈畸形則可能隨著時間的推移而發展或生長。動靜脈畸形產生血液分流，可導致心搏輸出量的增加及肺動脈血氧合的降低。肺動靜脈畸形常因繼發的由右向左分流從而使靜脈血栓（血凝塊或菌落）進入動脈循環，從而引起中樞神經系統并發癥，偶爾也會出現因肺動靜脈畸形血管破裂導致咯血的并發癥發生。盡管 HHT 通常是一種進行性疾病，但是偶爾也會因發生于肺或腦的動靜脈畸形所致的嚴重并發癥（如顱內出血）而危及嬰幼兒生命。
2.5.4 HHT 的病變累及部位
HHT 患者出生時一般無任何癥狀，或者有的臨床癥狀輕微，但隨著年齡的增長，外顯率相應的增加，從而出現相應的可見癥狀。由于 HHT 的臨床表現常與病變累及部位、范圍及程度相關，因此臨床表現具有多樣性，甚至在同一個家族中各個個體間均表現不同。HHT 常累及鼻、口腔、皮膚、指、趾以及胃腸道、肝、肺、眼、腦等：① 肺。HHT 累及肺主要是并發肺動靜脈畸形，約有 30% 的 HHT 病例合并肺動靜脈畸形，而導致肺動靜脈畸形的原因約 70% 是 HHT[8]。多數患者在很多年內都沒有表現出明顯的癥狀，僅有少部分出現嚴重的或突發的呼吸困難、發紺、咯血及疲乏癥狀。除肺動靜脈畸形外，肺動脈高壓也是 HHT 累及肺的合并癥。雖然 HHT 并發肺動脈高壓很少出現嚴重的血流動力學紊亂，但較其他原因所致肺動脈高壓其預后差且疾病進展快。② 鼻衄。凡是呈毛細血管擴張的部位均可以發生破裂出血，同一部位自發性或輕微刺激出現反復出血是本病的特征之一，其中鼻衄最常見。鼻衄是 HHT 的首發癥狀，也是最能引起患者早期注意的最常見的臨床癥狀。在年齡為 10 歲以下的 HHT 患者中大約有 50% 表現為鼻出血癥狀，而 21 歲以下的患者中高達 80%～90%，且 95% 的患者最終發展為反復的鼻出血。③ 毛細血管擴張。約 95% 的患者最終發生嘴唇、舌頭、臉頰和手指等部位的毛細血管擴張，但毛細血管擴張灶通過肉眼可見或借助影像手段才可以識別的平均年齡大體上比鼻衄晚 5～30 年，但也有少數患者發生于兒童時期。④ 胃腸道出血。約 25% 的成年 HHT 患者會發展為胃腸道毛細血管擴張從而出現胃腸道出血，大多數發生在胃和近端小腸，因此 HHT 患者主要以上消化道出血為主。⑤ 肝。HHT 肝臟受累約占 HHT 患者的 41%～78%，大多數患者無癥狀，通過影像學檢查則可發現異常表現主要為肝內動靜脈畸形、肝臟局灶性結節性增生、門靜脈高壓的間接征象以及動脈瘤，大量的動靜脈瘺可導致膽道缺血、門脈高壓以及高輸出型心功能衰竭，甚至導致肝功能的進一步衰竭。⑥ 中樞神經系統。腦動靜脈畸形大約占 HHT 患者的 10%。常見的臨床癥狀有頭痛、癲癇、顱內出血、卒中、腦膿腫和一過性腦缺血性發作等[9]。
2.5.5 HHT 的診斷標準
根據 2009 年 HHT 診斷和治療國際指南[10]，建議 HHT 的診斷標準仍采用 2000 年臨床診斷標準的共識即庫拉索標準[11]：① 自發性和復發性鼻出血。② 多發性、特定部位（嘴唇、口腔、鼻黏膜和手指）皮膚黏膜毛細血管擴張。病灶泛白且通常顏色加重，呈粉紅色，約針尖至針頭大小。偶爾存在 2～5 mm 斑塊樣大小，呈紫色，蜘蛛樣形狀分布。③ 內臟病變。胃腸道毛細血管擴張，肝、肺、腦或脊柱的動靜脈畸形等。④ 家族史。直系親屬中有 HHT 患者。符合 3 條或以上者，可確診為 HHT；若符合 2 項標準，則診斷為 HHT 可能或疑似；<2 項者則暫不考慮 HHT 的可能。本例患者有復發性鼻出血、肺動靜脈畸形且有家族史，符合 HHT 的 3 項診斷標準。
由于 HHT 患者的外顯率不同，有的患者甚至出現不完全外顯性，亦具有遺傳異質性，患者出生時可無任何癥狀，隨著年齡的增長，外顯率也相應增加，并出現相應的癥狀。但是 HHT 臨床表現不具有特征性，一個家族中 HHT 患者的癥狀可能表現均不同，使該病的臨床診斷具有一定的局限性和難度。因此臨床醫師應行 HHT 患者的診斷性基因檢測：① 以明確臨床確診為 HHT 患者家系中的致病突變；② 患者致病突變明確后，可以為其親屬進行診斷，包括無癥狀者或癥狀輕微者，要求產前診斷者等，并可協助不符合臨床診斷標準的 HHT 患者以明確診斷。
本研究對患者及其家系成員的 ENG、ACVRL1、SMAD4 基因全外顯子雙向測序，與 HHT 基因突變數據庫查詢檢測到的基因突變結果進行比對分析，并對基因突變結果進行家族連鎖分析。先證者是本例 38 歲的男性患者，診斷為 HHT 時滿足鼻衄、肺動靜脈畸形和家族性史 3 項診斷標準，在發現肺動靜脈畸形后進行 PAVF 封堵治療。其弟、女兒、侄女有反復的鼻出血。先證者檢測到 ENG 基因的第 8 號外顯子第 1004 位核苷酸存在 A→T 突變，導致 335 位氨基酸谷氨酰胺變成亮氨酸，即 c.1004A>T（p.335Q>L）為錯義突變。家系中同樣有鼻衄的先證者的弟弟、女兒、侄女也發現了同樣的突變，他們的突變基因來源于先證者的父親。而家系中正常者如先證者的母親、姐妹、妻子、弟妹及其他侄兒未檢測到上述基因突變。根據 HHT 基因突變的檢測及家系連鎖分析，結果顯示先證者呈常染色體顯性遺傳方式發病，臨床特征和基因檢測結果符合 1 型 HHT 臨床特征表現，由ENG 基因突變引起。
綜上，本病應與其他血管擴張疾病相鑒別，如 CREST 綜合征、蜘蛛痣、全身彌漫性血管角化病、血管發育不良癥、共濟失調毛細血管擴張癥等；另外，其也應與血液病相鑒別。本病一般預后良好。雖然 1 型 HHT 和 2 型 HHT 患者都可出現進行性鼻衄、皮膚黏膜毛細血管擴張以及肝、肺及腦等特定部位的動靜脈畸形及其并發癥，但 1 型 HHT 患者出現鼻出血和毛細血管擴張癥狀較 2 型 HHT 患者早，且更容易發生動靜脈畸形，因此，臨床癥狀也更嚴重。總體而言，1 型 HHT 較 2 型預后差，合并肝、肺或腦動靜脈畸形者較未合并者預后差。
該例患者臨床特征并不顯著，僅影像學胸部 CT 平掃顯示左下肺片團影，初診醫師掌握臨床資料有限，看似一例常見疾病，門診診斷不確定是可接受的。入院后對患者進行胸部增強 CT 檢查、肺血管重建、右心室聲學造影以及肺動脈造影，左下肺片團影就確診為 PAVF，臨床醫師以此為最終診斷是非常普遍的。結合患者受涼感冒后易發生鼻衄且有家族史，據此本病是否有先天性或遺傳性因素的可能，這是專科醫師應當全面考慮并深入研究領域，應當熟悉各種罕見病的臨床特征，如 HHT。通過家系資料收集、連鎖分析，目標基因全外顯子測序，最終證實該例患者是 HHT，臨床表現出動靜脈瘺并有其他部位出血。
1 病歷摘要
患者，男，38 歲。因“反復心累、氣促伴頭暈、胸痛 1+ 年”于 2011 年 6 月 1 日入住四川大學華西醫院。
1.1 現病史
入院前 1+ 年患者于勞動后出現心累、氣促，伴頭暈、胸痛，無發熱、畏寒、咳嗽、咳痰、咯血，無腹痛、腹脹、腹瀉及雙下肢水腫。此后上述癥狀在患者活動后反復發作，休息后可緩解，平常可步行至 2～3 層樓。3 個月前，患者至當地醫院住院診治，行胸部 CT 檢查示：① 左下肺片團影；② 左心室輕度增大，升主動脈增粗并根部鈣化（圖 1），建議至上級醫院就診。為求進一步診治，患者來我院就診，門診以“左肺片團影待診”收入我科。
患者自患病以來，精神可，睡眠差，自訴下半夜易醒，醒來后難以入睡，飲食可，大小便無明顯異常，體重無明顯變化。
1.2 既往史
患者自 10 歲起，受涼感冒后易發生鼻衄，2010 年 3 月鼻衄出血不能自止，常至當地醫院診治；近 4、5 年有反復刷牙后牙齦出血病史。出生于四川瀘州，近 8 年在新疆棉田打工。吸煙 6 年，20 支/d，已戒煙 2 年。偶飲酒。28 歲結婚，配偶體健，育有一女。1 哥易發生鼻衄，父母以及 1 弟、3 姐、2 妹體健。
1.3 入院體格檢查
體溫 37℃，呼吸 18 次/min，脈搏 86 次/min，血壓 116/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清楚，發育正常，面色黝黑，胸廓無畸形；右肺呼吸音清，左下肺呼吸音稍低，未聞及干、濕啰音；心界不大，心前各瓣膜聽診區均可聞及收縮期Ⅳ/6 級雜音；腹部體格檢查無特殊，可見杵狀指。
圖1
患者于當地醫院行胸部 CT 像
a. 左肺腫塊；b. 左心室輕度增大，主動脈根部鈣化，考慮主動脈病變
1.4 診治過程
患者入院后完善常規檢查。血常規檢查示：白細胞計數 8.76×109/L，中性粒細胞百分比 66.2%，血紅蛋白 163 g/L，血細胞比容 0.49 L/L，血小板計數 159×109/L。生物化學檢查示：總膽紅素 37.4 μmol/L，直接膽紅素 13.1 μmol/L，乳酸脫氫酶 300 U/L，鈉、鉀、氯、蛋白、肌酐、尿素正常，尿鈉肽 1 282 pg/mL。尿常規檢查示：比重 1.034，隱血陰性，尿蛋白定性 0.1 g/L（1+），尿膽原定性 34 μmol/L（1+），白細胞 16 個/μL，黏液絲+++/HP。心電圖檢查示：竇性心律，左心室高電壓，ST-T 改變，左心房增大。肺功能檢查示：用力肺活量、呼出 50% 肺容積時的最大呼氣流量、最大通氣量、呼吸儲備輕度下降，最大呼氣中期流速、呼出 25% 肺容積時的最大呼氣流量中度下降。患者小氣道氣流輕中度受阻，通氣儲備功能輕度下降，肺功能輕度受損。動脈血血氣分析顯示低氧血癥，吸氧治療后改善不明顯（表 1）。大便常規+隱血實驗、凝血功能、腫瘤標志物、C 反應蛋白、輸血前全套、心肌標志物、全腹彩色多普勒超聲（彩超）等檢查無明顯異常。胸部增強 CT 示：左肺下葉背段可見葡萄串狀軟組織密度影，密度均勻，邊界清楚；增強掃描見病灶明顯均勻強化，與增粗的左下肺動脈分支相連，并可見粗大靜脈匯入左下肺靜脈（圖 2）；肺血管重建檢查示：粗大靜脈匯入左下肺靜脈（圖 3）；右心室聲學造影結果示：經肘靜脈注入二氧化碳造影劑，右心室迅速顯影 6 個心動周期后，左心可見較濃密微泡影，考慮肺動靜脈瘺（pulmonary arterio-venous fistula，PAVF） （圖 4）。最終診斷：左下 PAVF。
為進一步診斷及治療，患者在局部麻醉條件下行肺動脈造影。患者平臥，常規消毒，鋪巾。2% 利多卡因局部麻醉，分別穿刺右股動、靜脈及左股靜脈，放置外鞘，全身肝素化，行肺動脈造影顯示動靜脈瘺，應用封堵器及彈簧圈成功封堵動靜脈瘺（圖 5），拔管，壓迫止血。術后醫囑：① 平臥，砂袋壓迫，持續心電及血壓監護，注意觀察患者，尤其是足背動脈搏動情況；術后若發現穿刺部位出血或滲血嚴重，請通知心臟導管室。② 低分子肝素 0.4 mL，于治療后 6 h 及 18 h 皮下注射。③ 阿司匹林 100 mg，口服，1 次/d，治療 3～6 個月。④ 術后 1 周內每日復查心電圖，出院前復查心臟彩超、胸部 X 線檢查和心電圖。⑤ 術后 1、3、6 個月和 1、2 年分別進行隨訪，包括臨床癥狀的記錄，復查心臟彩超、胸部強化 CT、心電圖、血氣分析檢查。
表1
患者診治過程中血氣分析
圖2
胸部增強 CT 像
a、b 為肺窗，c、d 為強化掃描縱隔窗。c. 左肺下葉背段可見葡萄串狀軟組織密度影（白箭），密度均勻，邊界清楚，為曲張的血管球；d. 增強掃描見病灶明顯均勻強化，與增粗的左下肺動脈分支相連，并可見粗大靜脈匯入左下肺靜脈（白箭），考慮左肺動靜脈畸形
圖3
肺血管重建檢查像
a. 粗大靜脈匯入左下肺靜脈；b. 左心室較豐滿，主動脈瓣鈣化
圖4
心室聲學造影像
經肘靜脈注入二氧化碳造影劑，右心室迅速顯影 6 個心動周期后，左心可見較濃密微泡影，考慮 PAVF
圖5
肺動脈造影
a. CT 平掃像；b. 三圍重建，高密度處顯示彈簧圈及封堵器
1.5 基因檢測及家系分析
對患者及其家系成員的 ENG、活化素受體樣激酶 1（activin receptor-like kinase 1，ACVRL1）、SMAD4 基因全外顯子雙向測序，與遺傳性出血性毛細血管擴張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）基因突變數據庫查詢檢測到的基因突變結果進行比對分析，并對基因突變結果進行家族連鎖分析。結果顯示本例患者（先證者）及其家系中同樣有鼻衄的先證者的弟弟、女兒、侄女檢測到 ENG 基因的第 8 號外顯子發生 c.1004A>T（p.335Q>L）錯義突變，他們的突變基因來源于先證者的父親；而家系中正常者如先證者的母親、姐妹、妻子、弟妹及其他侄兒未檢測到上述基因突變（圖 6）。結果顯示先證者呈常染色體顯性遺傳方式發病，臨床特征和基因檢測結果符合 1 型 HHT 臨床特征表現，由 ENG 基因突變引起。
圖6
先證者及家系圖、ENG 基因檢測結果
先證者及其弟、女兒、侄女檢測到
2 討論
2.1 肺部片團影的病因
根據影像學資料，肺部片團影的病因如下：① 感染性疾病，如細菌性肺炎、真菌性肺炎、肺結核或其他病原菌感染等；② 腫瘤；③ 非感染非腫瘤性病變。結合病史，本例患者病程長達 1+ 年，起病隱匿，無明顯感染所致臨床特征如畏寒、寒顫、發熱、咳嗽、咯痰、咯黃色黏稠痰液等，血白細胞總數及分類、C 反應蛋白無明顯變化，因此，急性感染如細菌性肺炎或急性侵襲性肺真菌病可能性較小。慢性感染如結核大多有發熱、乏力、盜汗等中毒癥狀，活動性結核患者血紅細胞沉降率及白細胞輕至中度升高，結核菌素試驗陽性，痰檢抗酸桿菌陽性；病灶好發于肺上葉尖、后段或下葉背段。肺癌的常見癥狀是咳嗽、咯血、胸痛等；影像學常表現為肺門或肺野腫塊，多分葉狀，不均勻強化，邊緣有毛刺，有時伴厚壁偏心的空洞。本例患者可能為非感染非腫瘤性病變，入院后建議進行胸部增強 CT 及肺血管重建檢查。
2.2 PAVF 的臨床表現
PAVF 是一種罕見的肺部血管性疾病，血管擴大紆曲或形成海綿狀血管瘤，肺動脈血液不經過肺泡直接流入肺靜脈，肺動脈與靜脈直接相通形成短路。本病文獻命名較多，如肺動靜脈瘤、肺血管擴張癥、毛細血管擴張癥伴肺動脈瘤等。發病機制大多數是由先天性或遺傳性血管發育畸形引起，也有一部分是后天病變引起。其肺毛細血管袢末梢缺陷，導致血管擴張形成薄壁血管囊，屬于一種肺動靜脈之間的異常溝通。多數 PAVF 患者在成年后出現癥狀，某些患者終生無癥狀，由于分流量大，多發 PAVF 癥狀出現較單發早。臨床可能有典型三聯征：呼吸困難、發紺和杵狀指；兒童期主要表現為呼吸困難、易疲勞；成年期主要表現大致相同，如活動后呼吸困難、心悸、易疲勞。肺外主要表現有頭痛、短暫缺血發作、腦血管意外等；體格檢查可見發紺、杵狀指（趾），胸部聽診可聞及雜音，典型的雜音呈連續性粗糙蜂鳴樣，深吸氣及收縮期時增強。
2.3 PAVF 的診斷技術
PAVF 的診斷技術主要有：① 胸部 X 線片。約 2/3 局限性的 PAVF 病灶位于中下肺野或胸膜下，多為圓形或橢圓形，略呈分葉狀，界限清楚。該法簡便易行，靈敏度較高，常用于該病的篩選。② 超聲心動圖聲學造影。該法靈敏度非常高，且是評估肺內分流的有效手段，但費用高，且不能確定病變部位和范圍。③ 肺灌注核素掃描。其可以明確病變范圍和部位，能測定分流分數，簡便易行，創傷小，但費用高，無法區分肺內和心內的分流，無法觀察解剖細節。④ 增強 CT 檢查。CT 像表現為圓形或橢圓形病灶，邊界清晰，注入造影劑后病灶與肺動脈同步強化，引流靜脈及左心房提早顯影。該法靈敏度很高，與數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）相比創傷小，準確度高，可顯示病灶細微的解剖結構及血管外肺組織解剖結構信息。⑤ 肺動脈造影。其可明確 PAVF 的數量、部位、形態、累及范圍，清晰顯示 PAVF 的供血動脈及引流靜脈。選擇性肺動脈造影的靈敏度可達 100%，目前選擇性肺動脈造影仍是診斷 PAVF 的金標準，但作為一種有創檢查技術，其正逐漸被胸部增強 CT 及肺血管重建或 DSA 技術所取代。根據患者臨床資料并結合胸部增強 CT、肺血管重建及右心室聲學造影結果可診斷為左下 PAVF。
2.4 PAVF 的治療方法
目前，PAVF 的治療方法主要有手術治療和介入治療兩種方法。手術治療屬于一種根治性措施，并發癥發生率和病死率低，且極少復發。針對不同的病變應采用不同的手術方法，如：① 臟層胸膜下、較小、周邊的病變，可行局部切除或楔形切除；② 較大單發或位置較深或局限一葉的多發病變，可行肺葉切除；③ 雙側病變且造影提示較局限，可選多肺段切除；④ 孤立病灶、較大病灶，可選用全電視胸腔鏡技術進行部分肺或肺葉切除術；⑤ 嚴重彌漫性病灶，可評估行雙側肺移植。而介入治療適用于患者有手術禁忌證，手術治療后復發，或手術未能徹底切除病灶的患者。對于有癥狀的患者可實施介入治療，有研究證實經導管的血管栓塞術是目前最有效、安全的治療方法。其安全性和有效性在成人和兒童中是一致的，但對 4 歲以下兒童進行肺動靜脈畸形栓塞的經驗尚不充足，僅有少數文獻報道了妊娠期間對孕婦進行栓塞是安全的。對于伴有肺動靜脈畸形的女性患者，應在懷孕之前進行治療，如果孕前未及時診斷，可在孕 4～6 個月時進行治療。栓塞術的成功率很高且可在短期內顯著改善血氧飽和度，同時可取得滿意的長期療效，畸形血管再灌注的發生率約為 15%。當檢查發現畸形的血管直徑較大時可用封堵器及彈簧圈封堵治療；對于雙側多發 PAVF 可采取分次栓塞治療，或者手術切除較大的、分流嚴重的 PAVF 病灶，剩余較小的病灶施行栓塞治療。介入治療主要并發癥為栓塞或封堵器材脫落或移位，造成遠端體循環異位栓塞或其他肺動脈栓塞。因此 PAVF 術后應定期隨訪，尤其是介入治療的患者，觀察有無 PAVF 再通，有無新的 PAVF 生成以及原有的小 PAVF 是否增大。對于 PAVF 栓塞后復發的患者，應給予積極治療。本例患者在局部麻醉條件下行肺動脈造影，顯示左下 PAVF，應用封堵器及彈簧圈成功封堵動靜脈瘺。術中、術后無明顯不適，術后臨床癥狀、血氣分析氧合指標明顯改善。
2.5 PAVF 的發病原因
本例患者診斷為 PAVF，受涼感冒后易發生鼻衄且有家族史，據此考慮本病是否有先天性或遺傳性因素如 HHT 的可能。
2.5.1 HHT 的發病率
Sutton[1]于 1864 年首次報道了 HHT。后續 Rendu、Osler、Weber 先后對該病的臨床特征及其家族性進行了詳細報道，故該病也以 3 個研究者的名字命名為 Osler-Weber-Rendu 綜合征[2]。1909 年 Hanes [3]較為全面地討論了該病并對其進行命名。HHT 可發生具有臨床意義的動靜脈畸形，鼻出血是最常見的癥狀，也常并發腦、肺、胃腸道和肝臟等的動靜脈畸形，可累及皮膚黏膜、呼吸、消化、神經等全身多個系統。該病的發病率約為 1/5 000，且存在地區差異性，可累及不同種族人群，男女均可患病，無明顯性別差異，多有家族遺傳史，也有部分為散發病例。據國外 HHT 流行病學調查，法國地區發病率為 1/2 351，北美洲 HHT 總發病率估計約為 1/10 000[2]。黃種人系，日本北部的秋田縣為 1/5 000～1/8 000。我國 HHT 的病例報道尚缺乏相關 HHT 的流行病學資料。
2.5.2 HHT 的相關表型
HHT 呈常染色體顯性遺傳，相關表型受突變基因的影響，現已發現 5 型 HHT，其中 80% 的 HHT 患者為 1 型和 2 型。目前已確定突變基因的 3 種類型 HHT 分別為：① 1 型 HHT：由 ENG 基因突變引起，于 1994 年被發現[4]，ENG 基因定位于人類第 9 號染色體長臂 3 區 3～4 帶（9q33～34），共 14 個外顯子，全長 40 kb，編碼 ENG 蛋白，在臨床已確診為 HHT 患者中其突變發生率約為 53%。② 2 型 HHT：由 ACVRL1 基因突變引起，于 1995 年被發現[5]。ACVRL1 基因定位于人體 12 號染色體長臂 1 區 1～4 帶，由 10 個外顯子組成，全長約 14 kb，編碼 ACVRL1 蛋白；在臨床已確診為 HHT 患者中其突變發生率約為 47%。③ 3 型 HHT：其為伴幼年性息肉病[6]，即幼年性息肉/HHT 綜合征，由 SMAD4 基因突變引起，該基因位于人體第 18 號染色體長臂 2 區 1 帶（18q21），其編碼的 SMAD4 為 SMAD 家族成員之一，在轉化生長因子 β（transforming growth factor，TGF-β）家族的信號轉導中起著重要作用。在臨床已確診為 HHT 患者中其突變發生率約為 1%～2%，該基因突變較 ENG 及 ACVRL1 基因少見。
在上述 3 個突變基因中，ACVRL1 基因是一個 TGF-β1 受體，而 ENG 基因則與不同的信號受體相關且修飾 TGF-β1 信號，因此 ACVRL1 與 ENG 共同參與細胞增殖、黏附等細胞反應過程，同時 TGF-β1 受體的磷酸化受 TGF-β2 受體控制，而后者經細胞膜上 Smads 蛋白的磷酸化進行激活。可見 HHT 是由 TGF-β 信號轉導通路紊亂所引起的。對 ENG、ACVRL1 及 SMAD4 基因行分子遺傳學測試，檢測結果表明在符合 HHT 臨床診斷標準的患者中這 3 個基因的突變發生率大約為 85%[7]。除上述 3 個基因外，通過對 HHT 患者進行基因連鎖分析發現，位于人體 5 號染色體長臂上的基因（5q31.3～32）存在突變；人體 7 號染色體短臂（7p14）上的 7Mb 的區域也存在突變。另有研究表明多數 HHT 患者家系基因并非是 5 型 HHT 突變基因中的一種。
2.5.3 HHT 的臨床表現
HHT 本質上是一種血管發育異常疾病，特征性表現為動靜脈畸形，而小的動靜脈畸形被稱作毛細血管擴張，最常發生于嘴唇、舌頭、臉頰、手指、鼻腔以及胃腸道等黏膜部位。其基本病理變化為毛細血管、小動脈及小靜脈管壁結構異常菲薄，有的部位僅有一層內皮細胞，外圍包裹一層疏松結締組織，缺乏正常血管壁的彈力纖維及平滑肌成分，以至于在血流沖擊下，病變部位的血管可發生結節狀和瘤狀擴張，嚴重時可形成動靜脈瘺和動靜脈瘤。病灶外觀呈粉紅色至紅色，大小為針尖大小至針頭大小不等，偶爾也會更大，甚至隆起呈紫紅色病灶。病灶受極微小的外力就會促發擴張的毛細血管破裂出血，甚至在無任何外力作用下就有可能自發性出血。由于血管壁缺乏肌纖維等彈力成分的收縮作用，又缺乏中間介入的毛細血管導致擴張的靜脈與動脈直接連接，因此毛細血管擴張導致的出血十分活躍，甚至會導致出血不止。此外，動靜脈畸形也可出現在肝、肺或腦等部位。腦動靜脈畸形患者出生時即表現出典型的臨床癥狀，發生于肺及肝的動靜脈畸形則可能隨著時間的推移而發展或生長。動靜脈畸形產生血液分流，可導致心搏輸出量的增加及肺動脈血氧合的降低。肺動靜脈畸形常因繼發的由右向左分流從而使靜脈血栓（血凝塊或菌落）進入動脈循環，從而引起中樞神經系統并發癥，偶爾也會出現因肺動靜脈畸形血管破裂導致咯血的并發癥發生。盡管 HHT 通常是一種進行性疾病，但是偶爾也會因發生于肺或腦的動靜脈畸形所致的嚴重并發癥（如顱內出血）而危及嬰幼兒生命。
2.5.4 HHT 的病變累及部位
HHT 患者出生時一般無任何癥狀，或者有的臨床癥狀輕微，但隨著年齡的增長，外顯率相應的增加，從而出現相應的可見癥狀。由于 HHT 的臨床表現常與病變累及部位、范圍及程度相關，因此臨床表現具有多樣性，甚至在同一個家族中各個個體間均表現不同。HHT 常累及鼻、口腔、皮膚、指、趾以及胃腸道、肝、肺、眼、腦等：① 肺。HHT 累及肺主要是并發肺動靜脈畸形，約有 30% 的 HHT 病例合并肺動靜脈畸形，而導致肺動靜脈畸形的原因約 70% 是 HHT[8]。多數患者在很多年內都沒有表現出明顯的癥狀，僅有少部分出現嚴重的或突發的呼吸困難、發紺、咯血及疲乏癥狀。除肺動靜脈畸形外，肺動脈高壓也是 HHT 累及肺的合并癥。雖然 HHT 并發肺動脈高壓很少出現嚴重的血流動力學紊亂，但較其他原因所致肺動脈高壓其預后差且疾病進展快。② 鼻衄。凡是呈毛細血管擴張的部位均可以發生破裂出血，同一部位自發性或輕微刺激出現反復出血是本病的特征之一，其中鼻衄最常見。鼻衄是 HHT 的首發癥狀，也是最能引起患者早期注意的最常見的臨床癥狀。在年齡為 10 歲以下的 HHT 患者中大約有 50% 表現為鼻出血癥狀，而 21 歲以下的患者中高達 80%～90%，且 95% 的患者最終發展為反復的鼻出血。③ 毛細血管擴張。約 95% 的患者最終發生嘴唇、舌頭、臉頰和手指等部位的毛細血管擴張，但毛細血管擴張灶通過肉眼可見或借助影像手段才可以識別的平均年齡大體上比鼻衄晚 5～30 年，但也有少數患者發生于兒童時期。④ 胃腸道出血。約 25% 的成年 HHT 患者會發展為胃腸道毛細血管擴張從而出現胃腸道出血，大多數發生在胃和近端小腸，因此 HHT 患者主要以上消化道出血為主。⑤ 肝。HHT 肝臟受累約占 HHT 患者的 41%～78%，大多數患者無癥狀，通過影像學檢查則可發現異常表現主要為肝內動靜脈畸形、肝臟局灶性結節性增生、門靜脈高壓的間接征象以及動脈瘤，大量的動靜脈瘺可導致膽道缺血、門脈高壓以及高輸出型心功能衰竭，甚至導致肝功能的進一步衰竭。⑥ 中樞神經系統。腦動靜脈畸形大約占 HHT 患者的 10%。常見的臨床癥狀有頭痛、癲癇、顱內出血、卒中、腦膿腫和一過性腦缺血性發作等[9]。
2.5.5 HHT 的診斷標準
根據 2009 年 HHT 診斷和治療國際指南[10]，建議 HHT 的診斷標準仍采用 2000 年臨床診斷標準的共識即庫拉索標準[11]：① 自發性和復發性鼻出血。② 多發性、特定部位（嘴唇、口腔、鼻黏膜和手指）皮膚黏膜毛細血管擴張。病灶泛白且通常顏色加重，呈粉紅色，約針尖至針頭大小。偶爾存在 2～5 mm 斑塊樣大小，呈紫色，蜘蛛樣形狀分布。③ 內臟病變。胃腸道毛細血管擴張，肝、肺、腦或脊柱的動靜脈畸形等。④ 家族史。直系親屬中有 HHT 患者。符合 3 條或以上者，可確診為 HHT；若符合 2 項標準，則診斷為 HHT 可能或疑似；<2 項者則暫不考慮 HHT 的可能。本例患者有復發性鼻出血、肺動靜脈畸形且有家族史，符合 HHT 的 3 項診斷標準。
由于 HHT 患者的外顯率不同，有的患者甚至出現不完全外顯性，亦具有遺傳異質性，患者出生時可無任何癥狀，隨著年齡的增長，外顯率也相應增加，并出現相應的癥狀。但是 HHT 臨床表現不具有特征性，一個家族中 HHT 患者的癥狀可能表現均不同，使該病的臨床診斷具有一定的局限性和難度。因此臨床醫師應行 HHT 患者的診斷性基因檢測：① 以明確臨床確診為 HHT 患者家系中的致病突變；② 患者致病突變明確后，可以為其親屬進行診斷，包括無癥狀者或癥狀輕微者，要求產前診斷者等，并可協助不符合臨床診斷標準的 HHT 患者以明確診斷。
本研究對患者及其家系成員的 ENG、ACVRL1、SMAD4 基因全外顯子雙向測序，與 HHT 基因突變數據庫查詢檢測到的基因突變結果進行比對分析，并對基因突變結果進行家族連鎖分析。先證者是本例 38 歲的男性患者，診斷為 HHT 時滿足鼻衄、肺動靜脈畸形和家族性史 3 項診斷標準，在發現肺動靜脈畸形后進行 PAVF 封堵治療。其弟、女兒、侄女有反復的鼻出血。先證者檢測到 ENG 基因的第 8 號外顯子第 1004 位核苷酸存在 A→T 突變，導致 335 位氨基酸谷氨酰胺變成亮氨酸，即 c.1004A>T（p.335Q>L）為錯義突變。家系中同樣有鼻衄的先證者的弟弟、女兒、侄女也發現了同樣的突變，他們的突變基因來源于先證者的父親。而家系中正常者如先證者的母親、姐妹、妻子、弟妹及其他侄兒未檢測到上述基因突變。根據 HHT 基因突變的檢測及家系連鎖分析，結果顯示先證者呈常染色體顯性遺傳方式發病，臨床特征和基因檢測結果符合 1 型 HHT 臨床特征表現，由ENG 基因突變引起。
綜上，本病應與其他血管擴張疾病相鑒別，如 CREST 綜合征、蜘蛛痣、全身彌漫性血管角化病、血管發育不良癥、共濟失調毛細血管擴張癥等；另外，其也應與血液病相鑒別。本病一般預后良好。雖然 1 型 HHT 和 2 型 HHT 患者都可出現進行性鼻衄、皮膚黏膜毛細血管擴張以及肝、肺及腦等特定部位的動靜脈畸形及其并發癥，但 1 型 HHT 患者出現鼻出血和毛細血管擴張癥狀較 2 型 HHT 患者早，且更容易發生動靜脈畸形，因此，臨床癥狀也更嚴重。總體而言，1 型 HHT 較 2 型預后差，合并肝、肺或腦動靜脈畸形者較未合并者預后差。
該例患者臨床特征并不顯著，僅影像學胸部 CT 平掃顯示左下肺片團影，初診醫師掌握臨床資料有限，看似一例常見疾病，門診診斷不確定是可接受的。入院后對患者進行胸部增強 CT 檢查、肺血管重建、右心室聲學造影以及肺動脈造影，左下肺片團影就確診為 PAVF，臨床醫師以此為最終診斷是非常普遍的。結合患者受涼感冒后易發生鼻衄且有家族史，據此本病是否有先天性或遺傳性因素的可能，這是專科醫師應當全面考慮并深入研究領域，應當熟悉各種罕見病的臨床特征，如 HHT。通過家系資料收集、連鎖分析，目標基因全外顯子測序，最終證實該例患者是 HHT，臨床表現出動靜脈瘺并有其他部位出血。
