引用本文： 李敏, 汪矗, 孫士波, 王榮春, 石少卿, 羅壯. 血管內皮生長因子-D 診斷淋巴管平滑肌瘤病的 Meta 分析. 華西醫學, 2018, 33(1): 53-59. doi: 10.7507/1002-0179.201710031 復制
淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyoatosis，LAM）是一種罕見的以肺部彌漫性囊性病變為特征的疾病。主要由于梭狀平滑肌樣和血管周上皮樣細胞（LAM 細胞）異常增生，累及氣道、淋巴管、血管，導致肺組織的損傷和囊性重建[1-2]。實際臨床工作中，LAM 的診斷有時比較困難，行高分辨率 CT（high-resolution CT，HRCT）后的 LAM 疑診患者，還需要同肺朗格罕斯細胞組織細胞增多癥、風濕免疫系統疾病肺部表現（如干燥綜合征）、Birt-Hogg-Dubé 綜合征等多種引起肺部彌漫性囊性改變的疾病相鑒別，最終的確診往往需要依賴病理檢查結果。獲取病理標本的有創檢查存在相關的風險及并發癥，并非適用于所有患者。此外除去活檢本身的風險及技術要求，LAM 患者本身就容易發生自發性氣胸，使得該類患者行經皮肺穿刺等活檢手術風險大大增加[3]。因此，有必要開展一些高效、安全、易于接受的方法來輔助疾病的診斷。
近年來，多項研究顯示血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-D 與 LAM 相關[4-7]。Seyama 等[8] 于 2006 年首次報道了 LAM 患者外周血 VEGF-D 水平升高，提出了將 VEGF-D 作為 LAM 的血清學診斷標志物的可能。之后一系列的臨床研究證實了 VEGF-D 具有作為 LAM 血清學診斷標志物的診斷效能[9-14]。然而，目前對于 VEGF-D 血清學檢測對于 LAM 具體的診斷價值各個研究存在差異。因此，本研究基于目前已發表的各個原始研究，按照嚴格的納入排除標準進行 Meta 分析，評價 VEGF-D 作為 LAM 的血清學診斷標志物的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① LAM 患者的診斷符合 2010 年歐洲呼吸學會制定的 LAM 診療指南[2]；② 研究類型為對 LAM 診斷價值的前瞻性或回顧性診斷試驗研究，研究中分別檢測疾病組及對照組血清 VEGF-D 水平；③ 文章中提供或能夠通過提供的數據計算 VEGF-D 診斷 LAM 的真陽性、真陰性 、假陽性、假陰性。
1.1.2 排除標準
① 無法獲取原文，僅提供摘要者；② 動物、體外實驗；③ 中、英文以外其他語言的文獻；④ 研究樣本<30 例。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、萬方、維普數據庫。文獻搜索起始時間不限，截止日期為 2017 年 8 月，語言限定為中文或英文。英文檢索詞為：“vascular endothelial growth factor-D”“VEGF-D”“lymphangioleiomyomatosis”“LAM”“diagnosis”“sensitivity”“specificity”。中文檢索詞為：“血管內皮生長因子受體”“淋巴管平滑肌瘤病”“診斷”。為避免漏查，對檢索到的相關文獻中的參考文獻進行手工補充檢索。將檢索到的 VEGF-D 用于 LAM 診斷的診斷性試驗研究考慮作為原始研究納入。以中國知網數據庫為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 資料提取
2 位作者采用盲法（隱去作者、機構及基金資助項目）和獨立檢索的方式對文獻進行評價選入，結論不一致時，通過討論達成一致。提取信息包括：作者、發表年限、研究地點、病例數、疾病診斷標準、檢測方法、真陽性、假陽性、真陰性、假陰性、受試者例數等指標。
1.4 文獻質量評價
2 位評價員獨立評價選入文獻，有異議時討論解決。對于入選的文獻采用診斷性試驗準確性質量評價（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS）-2 工具進行評價；該工具包含 4 個組成部分，即：病例的選擇，待評價試驗，金標準，病例流程和進展情況。通過標志性問題，所有組成部分在偏倚風險方面都會被評估。前 3 個部分還會在臨床適用性方面加以評估[15]。
1.5 統計學方法
根據診斷性試驗的 Meta 分析標準方法，采用以下統計軟件對納入原始數據進行 Meta 分析：Stata 11.0，Meta-Disc for Windows 和 RevMan 5.2。首先采用 Spearman 相關分析檢測有無閾值效應的存在。進而用 Cochrane Q 檢驗及 I2 評估所納入原始研究間的異質性。當 I2>50% 時，提示研究間存在異質性，采用隨機效應模型擬合數據。當I2≤50% 時，采用固定效應模型擬合數據。如情況合適，可完成亞組分析、敏感性分析。發表偏倚采用 Deek 檢驗完成[16-18]。
對于 VEGF-D 的診斷價值，擬合了以下指標進行評價：靈敏度、特異度、陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）以及診斷優勢比（diagnostic odds ratio，DOR），并擬合總體的受試者工作特征曲線（symmetric receiver-operating characteristic curve，SROC），計算曲線下面積（area under the curve，AUC）衡量該診斷性試驗的總體診斷準確性[19]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
經 2 位作者分別獨立評價，最終納入 6 篇[9-14]符合本 Meta 分析的原始研究，均為英文文獻，共計受試者 521 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本情況
納入研究分別來自美國、英國、波蘭以及中國，均為病例對照研究，對病例組和對照組基本特征有詳細描述。均采用酶聯免疫吸附試驗法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）對外周血 VEGF-D 進行檢測。其診斷的靈敏度為 0.58～0.96，結果差別較大。特異度為 0.87～1.00。納入文獻基本特征見表 1。
表1
納入研究基本情況
2.3 納入研究質量評價
主要風險偏倚來源于病例的選擇及待評價試驗 2 個部分。金標準、病例流程和進展情況兩部分是低風險偏倚。需要提出的是，納入的原始研究中，2 篇文獻[12, 14]疾病組納入的部分受試者僅能達到擬診標準，3 篇文獻[9, 12, 14]的對照組以健康人群作為對照，而不是納入常見的需要同 LAM 鑒別的相關疾病作為對照。以上兩點是研究中風險偏倚的重要來源。文獻質量評價結果見圖 2、3。
圖2
文獻質量評價結果條例圖
圖3
文獻質量評價結果總結圖
2.4 Meta 分析閾值效應與異質性檢驗
在本研究中，Spearman 相關系數為 0.143，P 值為 0.787，Meta-Disc 軟件擬合的 ROC 曲線不呈“肩背狀”，提示不存在閾值效應。以 DOR 為效應量效應量，行異質性檢驗，Cochran-Q=4.79，I2= 0.0%，提示研究間不存在統計學異質性。
2.5 Meta 分析診斷準確性結果
通過異質性檢驗，靈敏度、特異度及 NLR 擬合時采用隨機效應模型分析（I2>50%）。PLR 和 DOR 擬合時采用固定效應模型分析（I2<50%）。合并后的靈敏度為 0.75［95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.70，0.79）］，特異度為 0.95［95%CI（0.91，0.98）］，PLR 為 16.20［95%CI（8.70，30.19）］，NLR 為 0.20［95%CI（0.10，0.40）］，DOR 為 89.49［95%CI（38.46，208.22）。見圖 4、5。
SROC 曲線是對試驗準確性的總體概括，曲線越靠近左上角，AUC 越接近于 1，試驗的診斷價值越高。本次 Meta 分析顯示 AUC 為 0.953 9，Q 值為 0.895 8（圖 6）。
圖4
VEGF-D 用于 LAM 診斷的靈敏度、特異度森林圖
a. 擬合的靈敏度森林圖；b. 擬合的特異度森林圖
圖5
VEGF-D 用于 LAM 診斷的 DOR 森林圖
圖6
VEGF-D 用于 LAM 診斷的 SROC 曲線
2.6 敏感性分析及發表偏倚分析
通過依次排除每篇文獻，對研究進行敏感性分析，評估單項原始研究對 Meta 分析的影響（表 2），可見無論除外哪一篇研究，排除后 Meta 分析的結果均未發生明顯變化，提示 Meta 分析的結果并未過分依賴于某一單項研究，研究結果穩健。本研究通過 Deek 檢驗探討發表偏倚。結果顯示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.64），見圖 7。
表2
敏感性分析的結果
圖7
發表偏倚 Deek 漏斗圖
3 討論
從 2006 年首次報道 VEGF-D 在 LAM 患者外周血中表達增高開始[8]，多篇文獻陸續報道了將 VEGF-D 作為診斷工具用于 LAM 診斷的臨床研究。介于該類研究間并不一致的研究結果，我們完成了該 Meta 分析研究。根據目前的資料，該研究是第 1 篇關于 VEGF-D 診斷 LAM 診斷價值的 Meta 分析。
根據我們的研究結果，VEGF-D 用于診斷 LAM 合并后的靈敏度為 0.75［95%CI（0.70，0.79）］，合并后的特異度為 0.95［95%CI（0.91，0.98）］，PLR 為 16.20［95%CI（8.70，30.19）］，NLR 為 0.20［95%CI（0.10，0.40）］，DOR 為 89.49［95%CI（38.46，208.22）］，AUC 為 0.953 9。以上數據顯示了其作為診斷工具較好的診斷價值。尤其是其較高的特異度，提示陽性結果有助于該疾病的確診。因此，該檢測方法對于提高疾病確診率，提高診斷級別具有重要意義。Young 等[11]研究顯示，VEGF-D 的檢測有助于提高 LAM 的診斷級別，即通過該檢測，能使得大多數僅能達到歐洲呼吸學會指南擬診標準的患者達到確診的診斷級別。國內 Xu 等[14]研究顯示如果加用 VEGF-D 血清學檢測，能使得約 90% 擬診為 LAM 的患者達到確診的診斷級別。介于該指標較好的特異性，類似的可以推測，對于 LAM 的診斷，該指標的檢測有助于避免絕大多數患者進行活檢，減少有創操作的痛苦及相關風險[20]。2016 年美國胸科協會（American Thoracic Society，ATS）和日本呼吸協會淋巴管平滑肌瘤的聯合指南中已經提出，對于僅有 HRCT 表現的疑診患者，建議在肺活檢前行 VEGF-D 檢測[21]。此外，VEGF-D 良好的診斷價值及無創、方便、快速的檢測方法，可用于在結節性硬化等 LAM 高危人群進行疾病的篩查。Hyman 等[21]的研究顯示，采用 VEGF-D 檢測的方法在結節性硬化的女性患者中進行 LAM 的篩查，相比 HRCT，有效減低了經濟學負擔，也避免了因 HRCT 輻射帶來的不良反應。
本研究結果顯示，VEGF-D 對于 LAM 的診斷價值是明確的。然而，在診斷界值的選取上，各個研究間存在差異。本研究中所納入的界值從 468 pg/mL 到 1 239 pg/mL 不等。這些差異可能同血清樣本的收集、處理、實驗室檢測等多種因素不同所致。血清標本儲存時間，對檢測結果也存在一定影響[12]。單從提高特異性，減少假陽性率協助疾病確診方面考慮，選取相對較高的診斷界值更具有臨床指導意義。但過高的界值在減少假陽性率提高特異性的同時也犧牲了敏感性，使得敏感性減低。國內 Xu 等[14]的研究提示，采用 850 pg/mL 作為診斷界值，VEGF-D 診斷 LAM 的靈敏度和特異度分別達到 96% 和 100%。而根據 ATS 的指南，推薦選取 800 pg/mL 作為診斷的界值[22]。需要指出的是，該指南參考的 7 篇診斷性試驗研究中，僅有 1 篇以亞洲人種為研究對象[14]。考慮到人種的差異、各個實驗室檢測的不同條件等因素，是否采用 ATS 推薦的 800 pg/mL 作為診斷的界值仍需要各個實驗室結合自身實際情況作出臨床決策。
異質性的探討也是 Meta 分析的重要內容。本研究中，在靈敏度、特異度及 NLR 的擬合過程中均出現了異質性。閾值效應是研究間異質性的重要來源，本研究中，采用 Spearman 相關檢驗，提示本研究內不存在閾值效應。通過敏感性分析依次排除每篇文獻，評估單項原始研究對 Meta 分析的影響，提示無論除外哪一篇研究，排除后 Meta 分析的結果均未發生明顯變化，Meta 分析的結果并未過分依賴于某一單項研究，研究結果穩健。
需要指出的是，本研究仍存在一定缺陷。首先，研究中納入了 6 項原始研究，共計 521 例研究人群。納入的文獻數量，受試者人群量相對較少。文章檢索時納入的文獻為中文或英文文獻，未檢索其他語言的相關文獻。一些研究因未能提供充足的數據進項統計分析也未納入研究，相對較少的原始文獻使得統計效能偏弱。此外，需指出的是，納入的原始研究存在一定風險偏倚。納入的原始研究中，2 篇文獻疾病組納入的部分受試者僅能達到擬診標準[12, 14]，3 篇文獻的對照組以健康人群作為對照，而不是納入常見的需要同 LAM 鑒別的相關疾病作為對照[9, 12, 14]。因此，仍然期待未來有更大樣本，設計嚴謹、良好的診斷性試驗的出現來進一步評估 VEGF-D 對于 LAM 的診斷價值，為其臨床的開展提供更好的證據。
綜上所述，VEGF-D 對于 LAM 具有較好的診斷價值。相對于其陰性結果，其陽性結果診斷價值更大，有助于 LAM 的診斷。
淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyoatosis，LAM）是一種罕見的以肺部彌漫性囊性病變為特征的疾病。主要由于梭狀平滑肌樣和血管周上皮樣細胞（LAM 細胞）異常增生，累及氣道、淋巴管、血管，導致肺組織的損傷和囊性重建[1-2]。實際臨床工作中，LAM 的診斷有時比較困難，行高分辨率 CT（high-resolution CT，HRCT）后的 LAM 疑診患者，還需要同肺朗格罕斯細胞組織細胞增多癥、風濕免疫系統疾病肺部表現（如干燥綜合征）、Birt-Hogg-Dubé 綜合征等多種引起肺部彌漫性囊性改變的疾病相鑒別，最終的確診往往需要依賴病理檢查結果。獲取病理標本的有創檢查存在相關的風險及并發癥，并非適用于所有患者。此外除去活檢本身的風險及技術要求，LAM 患者本身就容易發生自發性氣胸，使得該類患者行經皮肺穿刺等活檢手術風險大大增加[3]。因此，有必要開展一些高效、安全、易于接受的方法來輔助疾病的診斷。
近年來，多項研究顯示血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-D 與 LAM 相關[4-7]。Seyama 等[8] 于 2006 年首次報道了 LAM 患者外周血 VEGF-D 水平升高，提出了將 VEGF-D 作為 LAM 的血清學診斷標志物的可能。之后一系列的臨床研究證實了 VEGF-D 具有作為 LAM 血清學診斷標志物的診斷效能[9-14]。然而，目前對于 VEGF-D 血清學檢測對于 LAM 具體的診斷價值各個研究存在差異。因此，本研究基于目前已發表的各個原始研究，按照嚴格的納入排除標準進行 Meta 分析，評價 VEGF-D 作為 LAM 的血清學診斷標志物的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① LAM 患者的診斷符合 2010 年歐洲呼吸學會制定的 LAM 診療指南[2]；② 研究類型為對 LAM 診斷價值的前瞻性或回顧性診斷試驗研究，研究中分別檢測疾病組及對照組血清 VEGF-D 水平；③ 文章中提供或能夠通過提供的數據計算 VEGF-D 診斷 LAM 的真陽性、真陰性 、假陽性、假陰性。
1.1.2 排除標準
① 無法獲取原文，僅提供摘要者；② 動物、體外實驗；③ 中、英文以外其他語言的文獻；④ 研究樣本<30 例。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、萬方、維普數據庫。文獻搜索起始時間不限，截止日期為 2017 年 8 月，語言限定為中文或英文。英文檢索詞為：“vascular endothelial growth factor-D”“VEGF-D”“lymphangioleiomyomatosis”“LAM”“diagnosis”“sensitivity”“specificity”。中文檢索詞為：“血管內皮生長因子受體”“淋巴管平滑肌瘤病”“診斷”。為避免漏查，對檢索到的相關文獻中的參考文獻進行手工補充檢索。將檢索到的 VEGF-D 用于 LAM 診斷的診斷性試驗研究考慮作為原始研究納入。以中國知網數據庫為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 資料提取
2 位作者采用盲法（隱去作者、機構及基金資助項目）和獨立檢索的方式對文獻進行評價選入，結論不一致時，通過討論達成一致。提取信息包括：作者、發表年限、研究地點、病例數、疾病診斷標準、檢測方法、真陽性、假陽性、真陰性、假陰性、受試者例數等指標。
1.4 文獻質量評價
2 位評價員獨立評價選入文獻，有異議時討論解決。對于入選的文獻采用診斷性試驗準確性質量評價（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS）-2 工具進行評價；該工具包含 4 個組成部分，即：病例的選擇，待評價試驗，金標準，病例流程和進展情況。通過標志性問題，所有組成部分在偏倚風險方面都會被評估。前 3 個部分還會在臨床適用性方面加以評估[15]。
1.5 統計學方法
根據診斷性試驗的 Meta 分析標準方法，采用以下統計軟件對納入原始數據進行 Meta 分析：Stata 11.0，Meta-Disc for Windows 和 RevMan 5.2。首先采用 Spearman 相關分析檢測有無閾值效應的存在。進而用 Cochrane Q 檢驗及 I2 評估所納入原始研究間的異質性。當 I2>50% 時，提示研究間存在異質性，采用隨機效應模型擬合數據。當I2≤50% 時，采用固定效應模型擬合數據。如情況合適，可完成亞組分析、敏感性分析。發表偏倚采用 Deek 檢驗完成[16-18]。
對于 VEGF-D 的診斷價值，擬合了以下指標進行評價：靈敏度、特異度、陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）以及診斷優勢比（diagnostic odds ratio，DOR），并擬合總體的受試者工作特征曲線（symmetric receiver-operating characteristic curve，SROC），計算曲線下面積（area under the curve，AUC）衡量該診斷性試驗的總體診斷準確性[19]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
經 2 位作者分別獨立評價，最終納入 6 篇[9-14]符合本 Meta 分析的原始研究，均為英文文獻，共計受試者 521 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本情況
納入研究分別來自美國、英國、波蘭以及中國，均為病例對照研究，對病例組和對照組基本特征有詳細描述。均采用酶聯免疫吸附試驗法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）對外周血 VEGF-D 進行檢測。其診斷的靈敏度為 0.58～0.96，結果差別較大。特異度為 0.87～1.00。納入文獻基本特征見表 1。
表1
納入研究基本情況
2.3 納入研究質量評價
主要風險偏倚來源于病例的選擇及待評價試驗 2 個部分。金標準、病例流程和進展情況兩部分是低風險偏倚。需要提出的是，納入的原始研究中，2 篇文獻[12, 14]疾病組納入的部分受試者僅能達到擬診標準，3 篇文獻[9, 12, 14]的對照組以健康人群作為對照，而不是納入常見的需要同 LAM 鑒別的相關疾病作為對照。以上兩點是研究中風險偏倚的重要來源。文獻質量評價結果見圖 2、3。
圖2
文獻質量評價結果條例圖
圖3
文獻質量評價結果總結圖
2.4 Meta 分析閾值效應與異質性檢驗
在本研究中，Spearman 相關系數為 0.143，P 值為 0.787，Meta-Disc 軟件擬合的 ROC 曲線不呈“肩背狀”，提示不存在閾值效應。以 DOR 為效應量效應量，行異質性檢驗，Cochran-Q=4.79，I2= 0.0%，提示研究間不存在統計學異質性。
2.5 Meta 分析診斷準確性結果
通過異質性檢驗，靈敏度、特異度及 NLR 擬合時采用隨機效應模型分析（I2>50%）。PLR 和 DOR 擬合時采用固定效應模型分析（I2<50%）。合并后的靈敏度為 0.75［95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.70，0.79）］，特異度為 0.95［95%CI（0.91，0.98）］，PLR 為 16.20［95%CI（8.70，30.19）］，NLR 為 0.20［95%CI（0.10，0.40）］，DOR 為 89.49［95%CI（38.46，208.22）。見圖 4、5。
SROC 曲線是對試驗準確性的總體概括，曲線越靠近左上角，AUC 越接近于 1，試驗的診斷價值越高。本次 Meta 分析顯示 AUC 為 0.953 9，Q 值為 0.895 8（圖 6）。
圖4
VEGF-D 用于 LAM 診斷的靈敏度、特異度森林圖
a. 擬合的靈敏度森林圖；b. 擬合的特異度森林圖
圖5
VEGF-D 用于 LAM 診斷的 DOR 森林圖
圖6
VEGF-D 用于 LAM 診斷的 SROC 曲線
2.6 敏感性分析及發表偏倚分析
通過依次排除每篇文獻，對研究進行敏感性分析，評估單項原始研究對 Meta 分析的影響（表 2），可見無論除外哪一篇研究，排除后 Meta 分析的結果均未發生明顯變化，提示 Meta 分析的結果并未過分依賴于某一單項研究，研究結果穩健。本研究通過 Deek 檢驗探討發表偏倚。結果顯示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.64），見圖 7。
表2
敏感性分析的結果
圖7
發表偏倚 Deek 漏斗圖
3 討論
從 2006 年首次報道 VEGF-D 在 LAM 患者外周血中表達增高開始[8]，多篇文獻陸續報道了將 VEGF-D 作為診斷工具用于 LAM 診斷的臨床研究。介于該類研究間并不一致的研究結果，我們完成了該 Meta 分析研究。根據目前的資料，該研究是第 1 篇關于 VEGF-D 診斷 LAM 診斷價值的 Meta 分析。
根據我們的研究結果，VEGF-D 用于診斷 LAM 合并后的靈敏度為 0.75［95%CI（0.70，0.79）］，合并后的特異度為 0.95［95%CI（0.91，0.98）］，PLR 為 16.20［95%CI（8.70，30.19）］，NLR 為 0.20［95%CI（0.10，0.40）］，DOR 為 89.49［95%CI（38.46，208.22）］，AUC 為 0.953 9。以上數據顯示了其作為診斷工具較好的診斷價值。尤其是其較高的特異度，提示陽性結果有助于該疾病的確診。因此，該檢測方法對于提高疾病確診率，提高診斷級別具有重要意義。Young 等[11]研究顯示，VEGF-D 的檢測有助于提高 LAM 的診斷級別，即通過該檢測，能使得大多數僅能達到歐洲呼吸學會指南擬診標準的患者達到確診的診斷級別。國內 Xu 等[14]研究顯示如果加用 VEGF-D 血清學檢測，能使得約 90% 擬診為 LAM 的患者達到確診的診斷級別。介于該指標較好的特異性，類似的可以推測，對于 LAM 的診斷，該指標的檢測有助于避免絕大多數患者進行活檢，減少有創操作的痛苦及相關風險[20]。2016 年美國胸科協會（American Thoracic Society，ATS）和日本呼吸協會淋巴管平滑肌瘤的聯合指南中已經提出，對于僅有 HRCT 表現的疑診患者，建議在肺活檢前行 VEGF-D 檢測[21]。此外，VEGF-D 良好的診斷價值及無創、方便、快速的檢測方法，可用于在結節性硬化等 LAM 高危人群進行疾病的篩查。Hyman 等[21]的研究顯示，采用 VEGF-D 檢測的方法在結節性硬化的女性患者中進行 LAM 的篩查，相比 HRCT，有效減低了經濟學負擔，也避免了因 HRCT 輻射帶來的不良反應。
本研究結果顯示，VEGF-D 對于 LAM 的診斷價值是明確的。然而，在診斷界值的選取上，各個研究間存在差異。本研究中所納入的界值從 468 pg/mL 到 1 239 pg/mL 不等。這些差異可能同血清樣本的收集、處理、實驗室檢測等多種因素不同所致。血清標本儲存時間，對檢測結果也存在一定影響[12]。單從提高特異性，減少假陽性率協助疾病確診方面考慮，選取相對較高的診斷界值更具有臨床指導意義。但過高的界值在減少假陽性率提高特異性的同時也犧牲了敏感性，使得敏感性減低。國內 Xu 等[14]的研究提示，采用 850 pg/mL 作為診斷界值，VEGF-D 診斷 LAM 的靈敏度和特異度分別達到 96% 和 100%。而根據 ATS 的指南，推薦選取 800 pg/mL 作為診斷的界值[22]。需要指出的是，該指南參考的 7 篇診斷性試驗研究中，僅有 1 篇以亞洲人種為研究對象[14]。考慮到人種的差異、各個實驗室檢測的不同條件等因素，是否采用 ATS 推薦的 800 pg/mL 作為診斷的界值仍需要各個實驗室結合自身實際情況作出臨床決策。
異質性的探討也是 Meta 分析的重要內容。本研究中，在靈敏度、特異度及 NLR 的擬合過程中均出現了異質性。閾值效應是研究間異質性的重要來源，本研究中，采用 Spearman 相關檢驗，提示本研究內不存在閾值效應。通過敏感性分析依次排除每篇文獻，評估單項原始研究對 Meta 分析的影響，提示無論除外哪一篇研究，排除后 Meta 分析的結果均未發生明顯變化，Meta 分析的結果并未過分依賴于某一單項研究，研究結果穩健。
需要指出的是，本研究仍存在一定缺陷。首先，研究中納入了 6 項原始研究，共計 521 例研究人群。納入的文獻數量，受試者人群量相對較少。文章檢索時納入的文獻為中文或英文文獻，未檢索其他語言的相關文獻。一些研究因未能提供充足的數據進項統計分析也未納入研究，相對較少的原始文獻使得統計效能偏弱。此外，需指出的是，納入的原始研究存在一定風險偏倚。納入的原始研究中，2 篇文獻疾病組納入的部分受試者僅能達到擬診標準[12, 14]，3 篇文獻的對照組以健康人群作為對照，而不是納入常見的需要同 LAM 鑒別的相關疾病作為對照[9, 12, 14]。因此，仍然期待未來有更大樣本，設計嚴謹、良好的診斷性試驗的出現來進一步評估 VEGF-D 對于 LAM 的診斷價值，為其臨床的開展提供更好的證據。
綜上所述，VEGF-D 對于 LAM 具有較好的診斷價值。相對于其陰性結果，其陽性結果診斷價值更大，有助于 LAM 的診斷。
