引用本文： 胡巧織, 占美, 吳斌, 田方圓, 徐珽. 吉非替尼一線用于晚期非小細胞肺癌精準治療的 Meta 分析. 華西醫學, 2018, 33(1): 60-66. doi: 10.7507/1002-0179.201604228 復制
肺癌已成為我國最常見的惡性腫瘤，其死亡率居癌癥首位。超過 85% 的肺癌為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且大部分患者就診時已屬癌癥晚期[1-2]。目前針對晚期 NSCLC 的治療仍以化學療法（化療）為主，根據 2016 版美國國立綜合癌癥網絡的 NSCLC 治療指南，晚期 NSCLC 的一線化療方案是以鉑類藥物為基礎，同時聯合紫杉醇、多烯紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱的雙聯化療方案[3]。但隨著對 NSCLC 研究的逐步深入，靶向治療因其可靠的療效且毒性和不良反應輕，已成為最受關注和最有前途的治療手段之一[4]。近年來，靶向藥物如雨后春筍般相繼面世，作為第一個上市的選擇性表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），吉非替尼可通過抑制該酶的活性，阻礙腫瘤的生長、轉移、血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。大量 Ⅱ 期臨床研究顯示，由于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變在東方人種、女性、無吸煙史、肺腺癌患者更高，故該藥在上述人群中療效更佳[5-10]。但由于 EGFR 突變檢測價格較高以及活檢穿刺困難等原因，臨床治療中很難達到用藥精準，且目前認為的優勢人群為 Ⅱ 期臨床研究結果，尚缺乏吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 的精準用藥分析。故本研究旨在根據吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），以循證醫學的方法與思路對結果進行分析，進一步確定吉非替尼的優勢人群，以期為吉非替尼一線治療 NSCLC 的臨床精準用藥提供證據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入 RCT，無論是否采用盲法，文獻語言限制中、英文。
1.1.2 研究對象
納入經病理組織學或者細胞學檢查確診、影像學檢查證實的 Ⅲ～Ⅳ 期 NSCLC 患者，功能狀態（Performance Status，PS）較好，未接受過化療或其他 EGFR-TKI 治療，年齡>18 歲；排除既往有化療史、有嚴重過敏史、目前存在急性感染或其他嚴重系統疾病的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組單用吉非替尼，對照組使用以鉑類為基礎的聯合化療方案。
1.1.4 結局指標
有效性評價指標包括無進展生存期（progression-free survival，PFS）、客觀有效率（objective response rate，ORR）和總生存期（overall survival，OS）。安全性指標包括皮疹、瘙癢、皮膚干燥、嘔吐、脫發等具體不良事件的發生率。
1.1.5 評價方法
納入文獻至少能夠提供以下任意一項評價：① 分析吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 在總人群中的有效性；② 針對 EGFR 突變陽性和陰性患者，分析吉非替尼與化療一線的有效性；③ 分析總人群中，不同性別、年齡、吸煙史、PS 評分的患者，吉非替尼對比化療一線的有效性；④ 由于總人群中同時存在 EGFR 突變陽性和突變陰性的患者，故分別分析突變陽性和突變陰性患者中，不同性別、年齡、吸煙史、PS 評分患者吉非替尼對比化療一線的有效性；⑤ 分析吉非替尼對比一線化療的不良事件發生率。
1.2 檢索策略
計算機檢索 Cochrane Library（2017 年第 3 期）、PubMed（1978 年—2017 年 11 月）、Embase（1974 年—2017 年 11 月）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine，CBM，1978 年—2017 年 11 月）、中國學術期刊全文數據庫（中國知網，1978 年—2017 年 11 月）、中文科技期刊數據庫（維普，1989 年—2017 年 11 月）。英文檢索詞包括“gefitinib”“Iressa”“randomized control tial”等，中文數據庫檢索詞包括“吉非替尼”“易瑞沙”“隨機”“對照”等。以 PubMed 數據庫為例，具體檢索策略見框1。同時追溯納入文獻的參考文獻，降低漏檢率。
1.3 資料提取與質量評價
根據已制定的數據提取表，由 2 位研究者獨立對納入研究進行數據提取（提取文獻作者、發表時間、PFS、ORR、OS 以及藥物不良事件情況），并交叉核對，必要時聯系原文作者確定試驗實施情況，如遇分歧，通過討論解決或由第 3 位研究者判定。文獻方法學質量評價采用 Cochrane 系統評價手冊 5.1 版 RCT 質量評價標準[11]。
1.4 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3.5 軟件對數據進行 Meta 分析。對納入研究間的異質性采用 χ2 檢驗：若各研究存在統計學異質性（P<0.10），采用隨機效應模型；反之，則采用固定效應模型進行合并分析。對于 PFS 和 OS 采用風險比（hazard ratio，HR）表示效應量，對于 ORR 和不良事件采用危險比（risk ratio，RR）表示效應量，區間估算采用 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢獲得 971 篇相關文獻，包括 365 篇中文文獻和 606 篇英文文獻；通過閱讀文題、摘要后，排除重復文獻、動物實驗、綜述等不符合納入標準的文獻，初步納入 33 篇文獻；閱讀全文后最終納入 4 項已發表的 RCT，共 6 篇文獻[12-17]，文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻基本情況
共納入 1 926 例晚期 NSCLC 患者，其中絕大部分受試者為晚期肺腺癌患者，均為東亞人種。納入研究基本特征見表 1。
表1
納入研究基本特征
2.3 納入研究的方法質量評價
納入的 4 個 RCT 均為多中心研究，4 項研究均未實施盲法，納入文獻質量較高，產生偏倚的風險較低。見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 EGFR 突變情況
4 項研究中，2 項研究[12-14]針對的是 EGFR 突變呈陽性的患者，2 項研究[15-17]則針對 EGFR 突變未知的患者。Meta 分析結果顯示：在總人群中，吉非替尼組在 PFS 和 ORR 方面均優于化療組，差異有統計學意義［PFS：HR=0.76，95%CI（0.67，0.85），P<0.000 01；ORR：RR=1.30，95%CI（1.15，1.47），P<0.000 1］，但在 OS 方面兩組差異無統計學意義（P>0.05）；對于EGFR 突變陽性的人群，吉非替尼組在 PFS 和 ORR 方面均優于化療組，差異有統計學意義［PFS：HR=0.42，95%CI（0.35，0.50），P<0.000 01；ORR：RR=1.92，95%CI（1.46，2.52），P<0.000 01］，但在 OS 方面兩組差異無統計學意義（P>0.05）；對于EGFR 突變陰性的受試者，吉非替尼組在 PFS 方面較化療組更差，差異有統計學意義［HR=2.09，95%CI（1.05，4.13），P=0.03］，而在 ORR 和 OS 方面兩組差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
吉非替尼對比一線化療治療晚期 NSCLC 的 FPS、ORR 和 OS 的 Meta 分析
2.4.2 總人群中亞組分析
4 項研究中，僅有 1 項研究[15-16]報道了總人群中吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 各亞組的 PFS 和 OS 情況。Meta 分析顯示：在女性患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.78，95%CI（0.66，0.87），P=0.000 4］；在男性患者中，吉非替尼組在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。在年齡<65 歲和≥65 歲的患者中，吉非替尼組 PFS 均優于化療組，差異有統計學意義［<65 歲：HR=0.81，95%CI（0.70，0.95），P=0.007；≥65 歲：HR=0.58，95%CI（0.45，0.76），P<0.001］。在 PS 評分為 0 或 1 分的患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.77，95%CI（0.68，0.87），P<0.000 1］；在 PS 評分為 2 分的患者中，吉非替尼在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。在無吸煙史的患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.79，95%CI（0.70，0.89），P<0.000 1］；在有吸煙史的患者中，吉非替尼在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。所有亞組中，吉非替尼在 OS 方面與化療組差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
吉非替尼對比一線化療治療晚期NSCLC在總人群中的亞組分析
2.4.3 EGFR 突變陽性人群中亞組分析
4 項研究中，僅 2 項[12-14]研究報道了在 EGFR 突變陽性的患者中吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 各亞組的 PFS 和 OS 情況。Meta 分析結果顯示：在女性患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.42，95%CI（0.27，0.65），P=0.000 1］；在男性患者中，吉非替尼組在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。在無吸煙史的患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.47，95%CI（0.30，0.73），P=0.000 4］；在有吸煙史的患者中，吉非替尼在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。所有亞組中，吉非替尼在 OS 方面與化療組差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 5。
表5
吉非替尼對比一線化療治療晚期NSCLC在突變陽性人群中的亞組分析
2.4.4 EGFR 突變陰性人群中亞組分析
由于 4 項研究中，沒有研究對在 EGFR 突變陰性的患者中吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 各亞組的 PFS 和 OS 情況進行報道，故無法進行 EGFR 突變陰性患者中的亞組分析。
2.4.5 不良事件
4 項研究均報道了吉非替尼與鉑類雙聯化療治療晚期 NSCLC 的不良事件。Meta 分析結果顯示：吉非替尼組皮疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥、甲溝炎、腹瀉、轉氨酶異常發生率均較化療組更高，差異有統計學意義（P<0.05）；但吉非替尼組脫發、嘔吐、惡心、便秘、厭食、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、乏力、神經毒性反應發生率均較化療組更低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 6。
表6
不良事件 Meta 分析結果
3 討論
2011 年，精準醫學的概念由美國國家科學院第一次提出，即依據患者內在生物學信息以及臨床癥狀和體征，對患者實施關于健康醫療和臨床決策的量身定制[18]。吉非替尼作為第一個 EGFR-TKI 于 2005 年在中國上市，由于其特異性的基因靶點，使用該藥前，需根據精準醫學的思路，準確定位患者突變類型，才能更好地改善患者的生存情況。
本研究結果提示，吉非替尼較鉑類雙聯一線化療更能延長總人群和 EGFR 突變陽性患者的 PFS，提高 ORR，但不影響 OS；但對于 EGFR 突變陰性的患者，吉非替尼在延長 PFS 方面較化療更差。由于臨床診療中，并非所有患者均可測得其基因型，故對于不同基因型的患者，本研究進行了性別、年齡、吸煙史等方面的亞組分析。亞組分析結果顯示：在總人群中，吉非替尼較化療能更好延長女性、PS 評分 0 或 1 分、無吸煙史患者的 PFS，但不影響其 OS；在 EGFR 突變陽性的患者中，吉非替尼能較化療更好地延長女性、無吸煙史患者的 PFS，但不影響 OS。安全性評價顯示，吉非替尼組皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉、轉氨酶異常等發生率較化療組更高，但吉非替尼可有效減少諸多化療常見不良事件的發生，如脫發、嘔吐、惡心、厭食、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少等。
本系統評價納入 4 項研究，均為多中心研究，文獻總體質量較高，但本系統評價仍然存在的局限性在于：① 僅納入中文和英文研究，可能影響分析結果；② 僅納入 4 項研究，納入受試者較少，且亞組分析時納入受試者更少，可能造成分析結果誤差；③ 由于 4 項研究納入患者大多或僅為晚期肺腺癌患者，故本研究結果僅適用于晚期肺腺癌患者；④ 由于納入研究受試者均為東亞裔，故本研究結果僅適用于東亞人種，該藥在其他人種中的優勢人群尚不確定；⑤ 由于各研究化療組的化療方案有所差異，且化療藥物劑量亦有不同，可能導致有效性和安全性分析存在誤差；⑥ 沒有研究在 EGFR 突變陰性患者中進行亞組分析，故該項分析缺失；⑦ 由于醫學倫理學關系，隨訪期間當疾病進展后，允許化療組患者接受吉非替尼治療，或者吉非替尼組接受化療，可能造成 OS 的分析結果存在誤差。
綜上所述，吉非替尼在東亞裔肺腺癌患者中的優勢人群為 EGFR 突變陽性、女性、PS 評分 0 或 1 分、無吸煙史的患者。不良反應分析顯示，吉非替尼在治療晚期 NSCLC 的過程中，對消化系統和血液系統影響較化療藥物更小。但目前研究顯示，該藥在提高 NSCLC 總生存率方面較化療并無明顯優勢。故仍需開展高質量、大樣本、長期隨訪的 RCT，對吉非替尼對比化療一線精準治療 NSCLC 的有效性和安全性進行進一步的評估。
肺癌已成為我國最常見的惡性腫瘤，其死亡率居癌癥首位。超過 85% 的肺癌為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且大部分患者就診時已屬癌癥晚期[1-2]。目前針對晚期 NSCLC 的治療仍以化學療法（化療）為主，根據 2016 版美國國立綜合癌癥網絡的 NSCLC 治療指南，晚期 NSCLC 的一線化療方案是以鉑類藥物為基礎，同時聯合紫杉醇、多烯紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱的雙聯化療方案[3]。但隨著對 NSCLC 研究的逐步深入，靶向治療因其可靠的療效且毒性和不良反應輕，已成為最受關注和最有前途的治療手段之一[4]。近年來，靶向藥物如雨后春筍般相繼面世，作為第一個上市的選擇性表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），吉非替尼可通過抑制該酶的活性，阻礙腫瘤的生長、轉移、血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。大量 Ⅱ 期臨床研究顯示，由于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變在東方人種、女性、無吸煙史、肺腺癌患者更高，故該藥在上述人群中療效更佳[5-10]。但由于 EGFR 突變檢測價格較高以及活檢穿刺困難等原因，臨床治療中很難達到用藥精準，且目前認為的優勢人群為 Ⅱ 期臨床研究結果，尚缺乏吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 的精準用藥分析。故本研究旨在根據吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），以循證醫學的方法與思路對結果進行分析，進一步確定吉非替尼的優勢人群，以期為吉非替尼一線治療 NSCLC 的臨床精準用藥提供證據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入 RCT，無論是否采用盲法，文獻語言限制中、英文。
1.1.2 研究對象
納入經病理組織學或者細胞學檢查確診、影像學檢查證實的 Ⅲ～Ⅳ 期 NSCLC 患者，功能狀態（Performance Status，PS）較好，未接受過化療或其他 EGFR-TKI 治療，年齡>18 歲；排除既往有化療史、有嚴重過敏史、目前存在急性感染或其他嚴重系統疾病的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組單用吉非替尼，對照組使用以鉑類為基礎的聯合化療方案。
1.1.4 結局指標
有效性評價指標包括無進展生存期（progression-free survival，PFS）、客觀有效率（objective response rate，ORR）和總生存期（overall survival，OS）。安全性指標包括皮疹、瘙癢、皮膚干燥、嘔吐、脫發等具體不良事件的發生率。
1.1.5 評價方法
納入文獻至少能夠提供以下任意一項評價：① 分析吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 在總人群中的有效性；② 針對 EGFR 突變陽性和陰性患者，分析吉非替尼與化療一線的有效性；③ 分析總人群中，不同性別、年齡、吸煙史、PS 評分的患者，吉非替尼對比化療一線的有效性；④ 由于總人群中同時存在 EGFR 突變陽性和突變陰性的患者，故分別分析突變陽性和突變陰性患者中，不同性別、年齡、吸煙史、PS 評分患者吉非替尼對比化療一線的有效性；⑤ 分析吉非替尼對比一線化療的不良事件發生率。
1.2 檢索策略
計算機檢索 Cochrane Library（2017 年第 3 期）、PubMed（1978 年—2017 年 11 月）、Embase（1974 年—2017 年 11 月）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine，CBM，1978 年—2017 年 11 月）、中國學術期刊全文數據庫（中國知網，1978 年—2017 年 11 月）、中文科技期刊數據庫（維普，1989 年—2017 年 11 月）。英文檢索詞包括“gefitinib”“Iressa”“randomized control tial”等，中文數據庫檢索詞包括“吉非替尼”“易瑞沙”“隨機”“對照”等。以 PubMed 數據庫為例，具體檢索策略見框1。同時追溯納入文獻的參考文獻，降低漏檢率。
1.3 資料提取與質量評價
根據已制定的數據提取表，由 2 位研究者獨立對納入研究進行數據提取（提取文獻作者、發表時間、PFS、ORR、OS 以及藥物不良事件情況），并交叉核對，必要時聯系原文作者確定試驗實施情況，如遇分歧，通過討論解決或由第 3 位研究者判定。文獻方法學質量評價采用 Cochrane 系統評價手冊 5.1 版 RCT 質量評價標準[11]。
1.4 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3.5 軟件對數據進行 Meta 分析。對納入研究間的異質性采用 χ2 檢驗：若各研究存在統計學異質性（P<0.10），采用隨機效應模型；反之，則采用固定效應模型進行合并分析。對于 PFS 和 OS 采用風險比（hazard ratio，HR）表示效應量，對于 ORR 和不良事件采用危險比（risk ratio，RR）表示效應量，區間估算采用 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢獲得 971 篇相關文獻，包括 365 篇中文文獻和 606 篇英文文獻；通過閱讀文題、摘要后，排除重復文獻、動物實驗、綜述等不符合納入標準的文獻，初步納入 33 篇文獻；閱讀全文后最終納入 4 項已發表的 RCT，共 6 篇文獻[12-17]，文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻基本情況
共納入 1 926 例晚期 NSCLC 患者，其中絕大部分受試者為晚期肺腺癌患者，均為東亞人種。納入研究基本特征見表 1。
表1
納入研究基本特征
2.3 納入研究的方法質量評價
納入的 4 個 RCT 均為多中心研究，4 項研究均未實施盲法，納入文獻質量較高，產生偏倚的風險較低。見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 EGFR 突變情況
4 項研究中，2 項研究[12-14]針對的是 EGFR 突變呈陽性的患者，2 項研究[15-17]則針對 EGFR 突變未知的患者。Meta 分析結果顯示：在總人群中，吉非替尼組在 PFS 和 ORR 方面均優于化療組，差異有統計學意義［PFS：HR=0.76，95%CI（0.67，0.85），P<0.000 01；ORR：RR=1.30，95%CI（1.15，1.47），P<0.000 1］，但在 OS 方面兩組差異無統計學意義（P>0.05）；對于EGFR 突變陽性的人群，吉非替尼組在 PFS 和 ORR 方面均優于化療組，差異有統計學意義［PFS：HR=0.42，95%CI（0.35，0.50），P<0.000 01；ORR：RR=1.92，95%CI（1.46，2.52），P<0.000 01］，但在 OS 方面兩組差異無統計學意義（P>0.05）；對于EGFR 突變陰性的受試者，吉非替尼組在 PFS 方面較化療組更差，差異有統計學意義［HR=2.09，95%CI（1.05，4.13），P=0.03］，而在 ORR 和 OS 方面兩組差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
吉非替尼對比一線化療治療晚期 NSCLC 的 FPS、ORR 和 OS 的 Meta 分析
2.4.2 總人群中亞組分析
4 項研究中，僅有 1 項研究[15-16]報道了總人群中吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 各亞組的 PFS 和 OS 情況。Meta 分析顯示：在女性患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.78，95%CI（0.66，0.87），P=0.000 4］；在男性患者中，吉非替尼組在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。在年齡<65 歲和≥65 歲的患者中，吉非替尼組 PFS 均優于化療組，差異有統計學意義［<65 歲：HR=0.81，95%CI（0.70，0.95），P=0.007；≥65 歲：HR=0.58，95%CI（0.45，0.76），P<0.001］。在 PS 評分為 0 或 1 分的患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.77，95%CI（0.68，0.87），P<0.000 1］；在 PS 評分為 2 分的患者中，吉非替尼在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。在無吸煙史的患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.79，95%CI（0.70，0.89），P<0.000 1］；在有吸煙史的患者中，吉非替尼在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。所有亞組中，吉非替尼在 OS 方面與化療組差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
吉非替尼對比一線化療治療晚期NSCLC在總人群中的亞組分析
2.4.3 EGFR 突變陽性人群中亞組分析
4 項研究中，僅 2 項[12-14]研究報道了在 EGFR 突變陽性的患者中吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 各亞組的 PFS 和 OS 情況。Meta 分析結果顯示：在女性患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.42，95%CI（0.27，0.65），P=0.000 1］；在男性患者中，吉非替尼組在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。在無吸煙史的患者中，吉非替尼組 PFS 優于化療組，差異有統計學意義［HR=0.47，95%CI（0.30，0.73），P=0.000 4］；在有吸煙史的患者中，吉非替尼在 PFS 方面與化療組差異無統計學意義（P>0.05）。所有亞組中，吉非替尼在 OS 方面與化療組差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 5。
表5
吉非替尼對比一線化療治療晚期NSCLC在突變陽性人群中的亞組分析
2.4.4 EGFR 突變陰性人群中亞組分析
由于 4 項研究中，沒有研究對在 EGFR 突變陰性的患者中吉非替尼對比化療一線治療晚期 NSCLC 各亞組的 PFS 和 OS 情況進行報道，故無法進行 EGFR 突變陰性患者中的亞組分析。
2.4.5 不良事件
4 項研究均報道了吉非替尼與鉑類雙聯化療治療晚期 NSCLC 的不良事件。Meta 分析結果顯示：吉非替尼組皮疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥、甲溝炎、腹瀉、轉氨酶異常發生率均較化療組更高，差異有統計學意義（P<0.05）；但吉非替尼組脫發、嘔吐、惡心、便秘、厭食、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、乏力、神經毒性反應發生率均較化療組更低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 6。
表6
不良事件 Meta 分析結果
3 討論
2011 年，精準醫學的概念由美國國家科學院第一次提出，即依據患者內在生物學信息以及臨床癥狀和體征，對患者實施關于健康醫療和臨床決策的量身定制[18]。吉非替尼作為第一個 EGFR-TKI 于 2005 年在中國上市，由于其特異性的基因靶點，使用該藥前，需根據精準醫學的思路，準確定位患者突變類型，才能更好地改善患者的生存情況。
本研究結果提示，吉非替尼較鉑類雙聯一線化療更能延長總人群和 EGFR 突變陽性患者的 PFS，提高 ORR，但不影響 OS；但對于 EGFR 突變陰性的患者，吉非替尼在延長 PFS 方面較化療更差。由于臨床診療中，并非所有患者均可測得其基因型，故對于不同基因型的患者，本研究進行了性別、年齡、吸煙史等方面的亞組分析。亞組分析結果顯示：在總人群中，吉非替尼較化療能更好延長女性、PS 評分 0 或 1 分、無吸煙史患者的 PFS，但不影響其 OS；在 EGFR 突變陽性的患者中，吉非替尼能較化療更好地延長女性、無吸煙史患者的 PFS，但不影響 OS。安全性評價顯示，吉非替尼組皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉、轉氨酶異常等發生率較化療組更高，但吉非替尼可有效減少諸多化療常見不良事件的發生，如脫發、嘔吐、惡心、厭食、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少等。
本系統評價納入 4 項研究，均為多中心研究，文獻總體質量較高，但本系統評價仍然存在的局限性在于：① 僅納入中文和英文研究，可能影響分析結果；② 僅納入 4 項研究，納入受試者較少，且亞組分析時納入受試者更少，可能造成分析結果誤差；③ 由于 4 項研究納入患者大多或僅為晚期肺腺癌患者，故本研究結果僅適用于晚期肺腺癌患者；④ 由于納入研究受試者均為東亞裔，故本研究結果僅適用于東亞人種，該藥在其他人種中的優勢人群尚不確定；⑤ 由于各研究化療組的化療方案有所差異，且化療藥物劑量亦有不同，可能導致有效性和安全性分析存在誤差；⑥ 沒有研究在 EGFR 突變陰性患者中進行亞組分析，故該項分析缺失；⑦ 由于醫學倫理學關系，隨訪期間當疾病進展后，允許化療組患者接受吉非替尼治療，或者吉非替尼組接受化療，可能造成 OS 的分析結果存在誤差。
綜上所述，吉非替尼在東亞裔肺腺癌患者中的優勢人群為 EGFR 突變陽性、女性、PS 評分 0 或 1 分、無吸煙史的患者。不良反應分析顯示，吉非替尼在治療晚期 NSCLC 的過程中，對消化系統和血液系統影響較化療藥物更小。但目前研究顯示，該藥在提高 NSCLC 總生存率方面較化療并無明顯優勢。故仍需開展高質量、大樣本、長期隨訪的 RCT，對吉非替尼對比化療一線精準治療 NSCLC 的有效性和安全性進行進一步的評估。
