引用本文： 楊婷, 曾子鑒, 申永春, 王浩, 萬春, 文富強. 胱抑素 C 評估社區獲得性肺炎患者嚴重程度及預測住院期間死亡概率的臨床研究. 華西醫學, 2018, 33(1): 28-31. doi: 10.7507/1002-0179.201710027 復制
社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫院外獲得的感染性肺實質炎癥，其中包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發病的肺炎，是威脅人群健康的常見感染性疾病之一[1-2]。美國每年成人住院 CAP 發病率約為 2.5/（1 000 人·年），對年齡>80 歲的人群，其 CAP 發病率可高達 16.4/（1 000 人·年）[3]。CAP 的病死率隨年齡、嚴重程度的增加而增加，尤其對于需入住重癥監護病房的 CAP 患者而言，其 30 d 病死率可達 23%～47%[4]。早期評估 CAP 患者的嚴重程度，有助于早期識別高死亡風險的患者，進而加以早期干預，降低 CAP 患者病死率。不斷尋找 CAP 的標志物有助于進一步探索 CAP 發病機制，更好地評估 CAP 患者。胱抑素 C 是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，僅經腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的理想內源性生物標志物，臨床上常用于腎功能受損的評估[5]。胱抑素 C 參與了機體炎癥免疫反應調節，可作為包括心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病在內的多種疾病的生物標志物[6]；且其可能參與了肺部感染性疾病的病理生理過程[7]。目前胱抑素 C 與 CAP 患者嚴重程度、臨床預后間的報道相對較少，本研究以住院成人 CAP 患者為研究對象，探索不同嚴重程度 CAP 患者血清胱抑素 C 水平差異，并探索胱抑素 C 預測 CAP 患者住院死亡概率的臨床價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2015 年 1 月—2016 年 10 月在我科住院的成人 CAP 患者 176 例。所有納入的患者年齡≥18 歲且符合中華醫學會呼吸病學分會制定的 CAP 診斷標準：① 新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現膿性痰，伴或不伴胸痛；② 發熱；③ 肺實變體征和（或）聞及濕啰音；④ 白細胞計數>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；⑤ 胸部 X 線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上第 1～4 項中任何 1 項加第 5 項，并除外肺結核、肺部腫瘤、肺感染性間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立臨床診斷[8]。排除標準：腎臟器官功能不全者。所有的 CAP 患者均使用 CURB-65 評分表評估其嚴重程度，包括意識障礙、血尿素氮、呼吸頻率、血壓、年齡是否> 65 歲等 5 個方面的內容[9]。
1.2 樣本采集與檢測
所有 CAP 患者均于入院次日經夜間禁食后于清晨抽取空腹血 3 mL，離心 5 min 后，取血清置于–70℃ 冰箱中保存待測。采用膠乳免疫比濁法（四川邁克生物科技股份有限公司提供試劑盒）檢測血清胱抑素 C；C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）的檢測方法是免疫散射比濁法（美國貝克曼庫爾特公司提供試劑盒）；所有操作均由專業檢驗人員按照說明書的標準流程完成，且受檢者的基礎信息對檢驗人員保密。
1.3 統計學方法
所有統計分析均運用 SPSS 18.0 統計軟件。正態分布計量數據以均數±標準差表示，采用獨立樣本 t 檢驗比較兩組間差異，采用單因素方差分析比較多組間差異，采用 LSD 檢驗進行兩兩比較；非正態分布計量數據以中位數及四分位數表示，采用 Mann-Whitney 秩和檢驗比較兩組間差異。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗，等級資料的比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗；相關性分析采用 Spearman 相關檢驗。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估利用胱抑素 C、CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的臨床價值，并計算 ROC 曲線下面積（area under the ROC curve，AUC），并參考文獻[10]中的方法，計算胱抑素 C 聯合 CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的臨床價值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 CAP 患者臨床特征
本研究共納入 CAP 患者 176 例，其中男 117 例，女 59 例；年齡（58±12）歲；CURB-65 評分 0～1 分（輕度）110 例，2 分（中度）42 例，≥3 分（重度）24 例；住院時間（16±9）d；胱抑素 C 水平（1.06±0.32）mg/L，CRP 中位水平 14.65 mg/L，下、上四分位數分別為 5.87、37.85 mg/L。
住院期間 22 例 CAP 患者死亡，住院死亡概率為 12.5%。CAP 患者生存組與死亡組的性別、年齡、住院時間差異無統計學意義（P>0.05），死亡組患者 CURB-65 評分高于生存組，胱抑素 C 和 CRP 水平高于死亡組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
生存組與死亡組 CAP 患者的臨床特征比較
2.2 胱抑素 C 評估 CAP 嚴重程度
相關性分析顯示 CAP 患者胱抑素 C 與 CRP 水平呈正相關（rs=0.190，P<0.011）。單因素方差分析顯示不同程度 CURB-65 評分患者間胱抑素 C 水平差異有統計學意義（P<0.001）。見圖 1。
圖1
胱抑素 C 與 CURB-65 評分的關系
CURB-65 評分 0～1 分、2 分、≥3 分的患者胱抑素 C 水平分別為（0.93±0.16）、（1.11±0.28）、（1.58±0.41） mg/L，兩兩比較
2.3 胱抑素 C 與 CRP 預測 CAP 患者死亡概率
以靈敏度+特異度最大值為臨界點選擇 1.18 mg/L 為臨界值，胱抑素 C 預測 CAP 患者住院死亡概率的靈敏度為 68.18%，特異度為 81.17%，AUC 為 0.793。以靈敏度+特異度最大值為臨界點選擇 33.60 mg/L 為臨界值，CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的靈敏度為 63.64%，特異度為 77.93%，AUC 為 0.749。兩組聯合預測 CAP 患者住院死亡概率，先用 Binary logistic 過程進行 logistic 回歸，求出 logistic 回歸方程：logit（P）=–4.777+2.106×胱抑素 C+0.008×CRP。聯合預測因子公式為：聯合預測因子=胱抑素 C+CRP×0.008/2.106。以靈敏度+特異度最大值為臨界點選擇 1.35 mg/L 為臨界值，胱抑素 C 和 CRP 聯合預測因子靈敏度為 72.73%，特異度為 80.52%，AUC 為 0.811。見圖 2、表 2。
圖2
胱抑素 C 和 CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的 ROC 曲線
胱抑素 C、CRP、胱抑素 C 聯合 CRP 檢測預測 CAP 患者住院死亡概率的 AUC 分別為 0.793、0.749、0.811
表2
胱抑素 C 與 CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的診斷效率
3 討論
胱抑素 C 在所有的有核細胞內均可產生，是一種有效的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，如組織蛋白酶 B、H、K、L 和 S，這些酶在細胞外基質降解、骨吸收、抗原表達、細胞凋亡、炎癥等方面有多種作用[11]。研究發現胱抑素的同源物 Nematode 在單核細胞中有抗炎的作用[12]，亦發現胱抑素 C 顯著降低了脂多糖刺激白細胞介素-1b 和腫瘤壞死因子 α 在單核細胞中的表達[13]。所以胱抑素 C 可能通過其免疫調節作用參與各種炎癥相關疾病發病過程。
近年來的研究提示胱抑素 C 與呼吸系統炎癥性疾病密切相關。比如，國內研究者發現，胱抑素 C 的濃度在慢性阻塞性肺疾病患者中明顯升高，并且與肺功能密切相關，提示胱抑素 C 可能參與慢性阻塞性肺疾病的致病與臨床進程[14]，進一步的研究顯示胱抑素 C 是慢性阻塞性肺疾病患者急性加重住院死亡的獨立危險因素[15]。目前關于胱抑素 C 在 CAP 中的具體作用機制尚未明確，部分研究提示，CAP 患者的胱抑素 C 血清濃度較健康對照組明顯升高，并在接受治療后濃度下降[16]，動態監測胱抑素 C 有助于早期發現老年 CAP 患者的腎損害，并且指導合理使用抗菌藥物、縮短住院病程及降低治療費用[17]，提示胱抑素 C 可以作為監測肺炎患者嚴重程度、治療反應的臨床指標之一。本研究側重于胱抑素 C 對 CAP 患者嚴重程度及臨床預后的預測價值的評估。CURB-65 是目前在臨床上廣泛應用的 CAP 患者嚴重程度評估工具，其設計簡單，可操作性強[18]。本研究提示 CAP 患者胱抑素 C 的濃度隨著 CRUB-65 評分的升高而升高，提示胱抑素 C 可作為反映 CAP 患者嚴重程度的臨床標志物之一，用于判斷與檢測 CAP 患者病情；CRP 是一種經典的炎癥標志物，在診斷 CAP、判斷 CAP 嚴重程度與治療預后方面已有較多的臨床研究證實[19]。本研究顯示胱抑素 C 與 CRP 濃度呈正相關，提示胱抑素 C 與 CAP 的炎癥反應程度密切相關，具有類似 CRP 判斷 CAP 患者嚴重程度的臨床功能。
在既往研究的基礎上，本研究進一步比較了 CAP 住院患者死亡組與生存組之間胱抑素 C 水平差異，研究發現死亡組胱抑素 C 水平顯著高于生存組，胱抑素 C 預測 CAP 患者住院死亡概率的靈敏度為 68.18%，特異度為 81.17%，AUC 為 0.793，提示胱抑素 C 可作為預測 CAP 患者臨床預后的標志物。并且胱抑素 C 與 CRP 聯合檢測有助于進一步提高其預測價值。我們推薦在臨床工作中聯合檢測胱抑素 C、CRP 聯合評估 CAP 患者的臨床預后。
本研究基于 176 例臨床樣本，初步探索了胱抑素 C 與 CAP 嚴重程度、臨床預后的關系，臨床樣本量偏小，還需要開展進一步的研究探索胱抑素 C 在 CAP 發病、進展與炎癥反應之間的關系，以及不同菌種類感染導致的胱抑素 C 改變是否一致等，探索基于胱抑素 C 的 CAP 患者評估與治療方案。
綜上， CAP 患者血清胱抑素 C 水平隨 CAP 嚴重程度的增加而升高，且與炎癥水平、住院死亡概率密切相關，有望作為 CAP 新型臨床標志物。但需開展進一步研究證實胱抑素 C 的臨床運用價值。
社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫院外獲得的感染性肺實質炎癥，其中包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發病的肺炎，是威脅人群健康的常見感染性疾病之一[1-2]。美國每年成人住院 CAP 發病率約為 2.5/（1 000 人·年），對年齡>80 歲的人群，其 CAP 發病率可高達 16.4/（1 000 人·年）[3]。CAP 的病死率隨年齡、嚴重程度的增加而增加，尤其對于需入住重癥監護病房的 CAP 患者而言，其 30 d 病死率可達 23%～47%[4]。早期評估 CAP 患者的嚴重程度，有助于早期識別高死亡風險的患者，進而加以早期干預，降低 CAP 患者病死率。不斷尋找 CAP 的標志物有助于進一步探索 CAP 發病機制，更好地評估 CAP 患者。胱抑素 C 是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，僅經腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的理想內源性生物標志物，臨床上常用于腎功能受損的評估[5]。胱抑素 C 參與了機體炎癥免疫反應調節，可作為包括心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病在內的多種疾病的生物標志物[6]；且其可能參與了肺部感染性疾病的病理生理過程[7]。目前胱抑素 C 與 CAP 患者嚴重程度、臨床預后間的報道相對較少，本研究以住院成人 CAP 患者為研究對象，探索不同嚴重程度 CAP 患者血清胱抑素 C 水平差異，并探索胱抑素 C 預測 CAP 患者住院死亡概率的臨床價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2015 年 1 月—2016 年 10 月在我科住院的成人 CAP 患者 176 例。所有納入的患者年齡≥18 歲且符合中華醫學會呼吸病學分會制定的 CAP 診斷標準：① 新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現膿性痰，伴或不伴胸痛；② 發熱；③ 肺實變體征和（或）聞及濕啰音；④ 白細胞計數>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；⑤ 胸部 X 線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上第 1～4 項中任何 1 項加第 5 項，并除外肺結核、肺部腫瘤、肺感染性間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立臨床診斷[8]。排除標準：腎臟器官功能不全者。所有的 CAP 患者均使用 CURB-65 評分表評估其嚴重程度，包括意識障礙、血尿素氮、呼吸頻率、血壓、年齡是否> 65 歲等 5 個方面的內容[9]。
1.2 樣本采集與檢測
所有 CAP 患者均于入院次日經夜間禁食后于清晨抽取空腹血 3 mL，離心 5 min 后，取血清置于–70℃ 冰箱中保存待測。采用膠乳免疫比濁法（四川邁克生物科技股份有限公司提供試劑盒）檢測血清胱抑素 C；C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）的檢測方法是免疫散射比濁法（美國貝克曼庫爾特公司提供試劑盒）；所有操作均由專業檢驗人員按照說明書的標準流程完成，且受檢者的基礎信息對檢驗人員保密。
1.3 統計學方法
所有統計分析均運用 SPSS 18.0 統計軟件。正態分布計量數據以均數±標準差表示，采用獨立樣本 t 檢驗比較兩組間差異，采用單因素方差分析比較多組間差異，采用 LSD 檢驗進行兩兩比較；非正態分布計量數據以中位數及四分位數表示，采用 Mann-Whitney 秩和檢驗比較兩組間差異。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗，等級資料的比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗；相關性分析采用 Spearman 相關檢驗。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估利用胱抑素 C、CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的臨床價值，并計算 ROC 曲線下面積（area under the ROC curve，AUC），并參考文獻[10]中的方法，計算胱抑素 C 聯合 CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的臨床價值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 CAP 患者臨床特征
本研究共納入 CAP 患者 176 例，其中男 117 例，女 59 例；年齡（58±12）歲；CURB-65 評分 0～1 分（輕度）110 例，2 分（中度）42 例，≥3 分（重度）24 例；住院時間（16±9）d；胱抑素 C 水平（1.06±0.32）mg/L，CRP 中位水平 14.65 mg/L，下、上四分位數分別為 5.87、37.85 mg/L。
住院期間 22 例 CAP 患者死亡，住院死亡概率為 12.5%。CAP 患者生存組與死亡組的性別、年齡、住院時間差異無統計學意義（P>0.05），死亡組患者 CURB-65 評分高于生存組，胱抑素 C 和 CRP 水平高于死亡組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
生存組與死亡組 CAP 患者的臨床特征比較
2.2 胱抑素 C 評估 CAP 嚴重程度
相關性分析顯示 CAP 患者胱抑素 C 與 CRP 水平呈正相關（rs=0.190，P<0.011）。單因素方差分析顯示不同程度 CURB-65 評分患者間胱抑素 C 水平差異有統計學意義（P<0.001）。見圖 1。
圖1
胱抑素 C 與 CURB-65 評分的關系
CURB-65 評分 0～1 分、2 分、≥3 分的患者胱抑素 C 水平分別為（0.93±0.16）、（1.11±0.28）、（1.58±0.41） mg/L，兩兩比較
2.3 胱抑素 C 與 CRP 預測 CAP 患者死亡概率
以靈敏度+特異度最大值為臨界點選擇 1.18 mg/L 為臨界值，胱抑素 C 預測 CAP 患者住院死亡概率的靈敏度為 68.18%，特異度為 81.17%，AUC 為 0.793。以靈敏度+特異度最大值為臨界點選擇 33.60 mg/L 為臨界值，CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的靈敏度為 63.64%，特異度為 77.93%，AUC 為 0.749。兩組聯合預測 CAP 患者住院死亡概率，先用 Binary logistic 過程進行 logistic 回歸，求出 logistic 回歸方程：logit（P）=–4.777+2.106×胱抑素 C+0.008×CRP。聯合預測因子公式為：聯合預測因子=胱抑素 C+CRP×0.008/2.106。以靈敏度+特異度最大值為臨界點選擇 1.35 mg/L 為臨界值，胱抑素 C 和 CRP 聯合預測因子靈敏度為 72.73%，特異度為 80.52%，AUC 為 0.811。見圖 2、表 2。
圖2
胱抑素 C 和 CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的 ROC 曲線
胱抑素 C、CRP、胱抑素 C 聯合 CRP 檢測預測 CAP 患者住院死亡概率的 AUC 分別為 0.793、0.749、0.811
表2
胱抑素 C 與 CRP 預測 CAP 患者住院死亡概率的診斷效率
3 討論
胱抑素 C 在所有的有核細胞內均可產生，是一種有效的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，如組織蛋白酶 B、H、K、L 和 S，這些酶在細胞外基質降解、骨吸收、抗原表達、細胞凋亡、炎癥等方面有多種作用[11]。研究發現胱抑素的同源物 Nematode 在單核細胞中有抗炎的作用[12]，亦發現胱抑素 C 顯著降低了脂多糖刺激白細胞介素-1b 和腫瘤壞死因子 α 在單核細胞中的表達[13]。所以胱抑素 C 可能通過其免疫調節作用參與各種炎癥相關疾病發病過程。
近年來的研究提示胱抑素 C 與呼吸系統炎癥性疾病密切相關。比如，國內研究者發現，胱抑素 C 的濃度在慢性阻塞性肺疾病患者中明顯升高，并且與肺功能密切相關，提示胱抑素 C 可能參與慢性阻塞性肺疾病的致病與臨床進程[14]，進一步的研究顯示胱抑素 C 是慢性阻塞性肺疾病患者急性加重住院死亡的獨立危險因素[15]。目前關于胱抑素 C 在 CAP 中的具體作用機制尚未明確，部分研究提示，CAP 患者的胱抑素 C 血清濃度較健康對照組明顯升高，并在接受治療后濃度下降[16]，動態監測胱抑素 C 有助于早期發現老年 CAP 患者的腎損害，并且指導合理使用抗菌藥物、縮短住院病程及降低治療費用[17]，提示胱抑素 C 可以作為監測肺炎患者嚴重程度、治療反應的臨床指標之一。本研究側重于胱抑素 C 對 CAP 患者嚴重程度及臨床預后的預測價值的評估。CURB-65 是目前在臨床上廣泛應用的 CAP 患者嚴重程度評估工具，其設計簡單，可操作性強[18]。本研究提示 CAP 患者胱抑素 C 的濃度隨著 CRUB-65 評分的升高而升高，提示胱抑素 C 可作為反映 CAP 患者嚴重程度的臨床標志物之一，用于判斷與檢測 CAP 患者病情；CRP 是一種經典的炎癥標志物，在診斷 CAP、判斷 CAP 嚴重程度與治療預后方面已有較多的臨床研究證實[19]。本研究顯示胱抑素 C 與 CRP 濃度呈正相關，提示胱抑素 C 與 CAP 的炎癥反應程度密切相關，具有類似 CRP 判斷 CAP 患者嚴重程度的臨床功能。
在既往研究的基礎上，本研究進一步比較了 CAP 住院患者死亡組與生存組之間胱抑素 C 水平差異，研究發現死亡組胱抑素 C 水平顯著高于生存組，胱抑素 C 預測 CAP 患者住院死亡概率的靈敏度為 68.18%，特異度為 81.17%，AUC 為 0.793，提示胱抑素 C 可作為預測 CAP 患者臨床預后的標志物。并且胱抑素 C 與 CRP 聯合檢測有助于進一步提高其預測價值。我們推薦在臨床工作中聯合檢測胱抑素 C、CRP 聯合評估 CAP 患者的臨床預后。
本研究基于 176 例臨床樣本，初步探索了胱抑素 C 與 CAP 嚴重程度、臨床預后的關系，臨床樣本量偏小，還需要開展進一步的研究探索胱抑素 C 在 CAP 發病、進展與炎癥反應之間的關系，以及不同菌種類感染導致的胱抑素 C 改變是否一致等，探索基于胱抑素 C 的 CAP 患者評估與治療方案。
綜上， CAP 患者血清胱抑素 C 水平隨 CAP 嚴重程度的增加而升高，且與炎癥水平、住院死亡概率密切相關，有望作為 CAP 新型臨床標志物。但需開展進一步研究證實胱抑素 C 的臨床運用價值。
