糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見的眼部并發癥，其治療包括眼部治療及系統綜合性治療。眼部治療手段有視網膜激光光凝術、玻璃體腔注射激素類藥物、玻璃體切除術、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物，如今最為熱門的是玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物。以上不同的治療手段在 DR 不同病程階段的應用處于不斷的更新和探索中。該文就抗 VEGF 時代 DR 的治療演變及目前存在的爭議進行綜述。
引用本文： 閔曉雪, 牟佳, 劉依琳, 任湘, 周思睿, 張明. 抗血管內皮生長因子時代糖尿病視網膜病變的治療演變. 華西醫學, 2017, 32(10): 1615-1619. doi: 10.7507/1002-0179.201708076 復制
糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是威脅成年人視力的重要眼病。國際糖尿病聯盟在 2015 年的最新統計報告顯示，全球 20～79 歲的人群中大約有 4.15 億糖尿病患者，其中我國是全世界糖尿病患者人數最多的國家，已達到 1.096 億[1]。2014 年《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南》指出，根據我國各地區流行病學調查，DR、糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）、有臨床意義的黃斑水腫（clinical significant macular edema，CSME）在糖尿病患者人群中的患病率分別為 24.7%～ 37.5%、5.2%（3.1%～7.9%）和 3.5%（1.9%～6.0%）[2]。保守估計我國目前的 DR、DME、CSME 患者人數分別已達到 2 707.1 萬、569.9 萬及 383.6 萬。DR 已經成為威脅我國成年人視力的重要疾病，如何有效地治療 DR 是目前眼科關注的熱點，其治療包括眼部治療及系統綜合性治療。本文就在抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）時代下 DR 的治療演變及目前存在的爭議綜述如下。
1 眼部治療
目前 DR 的眼部治療包括視網膜激光光凝術、玻璃體腔注射激素類藥物、玻璃體切除術、玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物以及不同治療手段的聯合應用。不同的治療手段應用于 DR 的不同階段，發揮不同的作用。當下玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物逐漸成為 DR 的一線治療手段，在抗 VEGF 時代，不同治療手段的臨床適應證不斷更新，但也存在爭議。不同治療手段的療效及經濟衛生學效益仍在探索中。以下將探討在抗 VEGF 時代不同的治療手段在 DR 治療中的應用以及存在的爭議。
1.1 視網膜激光光凝術在DR治療中的應用
DR 治療中應用的視網膜激光光凝術主要包括局部激光光凝及全視網膜激光光凝（pan-retinal photocoagulation，PRP）。
1.1.1 局部激光光凝 黃斑區局部光凝被應用于 DME 的治療。早期的研究顯示玻璃體腔注射糖皮質激素的 DME 患者視力預后不及接受局部激光光凝的 DME 患者，并且還伴有白內障、眼壓升高等副作用。因此從 1980 年開始，局部激光光凝取代激素成為 DME 的標準治療方式[3]。直到近幾年抗 VEGF 藥物的問世，大量臨床試驗研究顯示玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物的 DME 患者視力預后優于接受局部激光光凝的 DME 患者，并且激光還有造成黃斑區視網膜脈絡膜損傷的副作用。目前抗 VEGF 藥物取代激光成為 DME 的一線治療方法[4-8]。Brown 等[8]研究顯示在治療累及中心的 DME 中，玻璃體腔注射阿柏西普視力提高明顯優于局部激光光凝治療（ETDRS 視力表顯示以上兩種治療手段增加的字母數分別為 11.5 vs. 0.9，P<0.000 1；11.4vs. 0.7，P<0.000 1）。抗 VEGF 藥物目前是累及中心的 DME 的首選治療。局部激光治療價格便宜、效果良好，是 DME 的經典治療手段，在未累及中心的 DME 中，局部激光可能造成的視網膜脈絡膜損傷并不會影響視力預后，因此臨床上局部激光光凝是未累及中心的 DME 的首選治療措施。目前已開發出的微脈沖激光治療，可減輕黃斑水腫、提高 DME 患者的視力，同時降低了激光光凝可能造成黃斑區視網膜脈絡膜損傷的風險[9-11]，其臨床應用價值還在進一步研究中。
1.1.2 PRP PRP 被廣泛應用于重度非增殖性 DR（non-proliferative DR，NPDR）與增殖性 DR（proliferative DR，PDR）的治療。其中 PDR 分為非高危和高危 PDR。重度 NPDR 和非高危的 PDR 患者，接受 PRP 治療可阻止其進展為高危 PDR。高危的 PDR 患者，需要盡早接受 PRP 治療。有研究比較了 PRP 與玻璃體腔注射雷珠單抗治療 PDR 患者預后的差異，結果顯示平均視力的差異無統計學意義，但接受 PRP 治療組的患者外周視野敏感度更低、DME 發生風險更高（28% vs. 9%）、玻璃體切除手術率更高（15% vs. 4%）[12]。因此建議抗 VEGF 藥物玻璃體腔注射可以取代 PRP 治療 PDR。 但是在臨床實踐過程中，抗 VEGF 藥物的治療需要更頻繁的復診，而且其價格昂貴，遠期并發癥不明，因此在臨床上 PRP 仍然是高危 PDR 的首選。在經過 PRP 或抗 VEGF 玻璃體腔注射后，如果出現新生血管未消退、新生血管增多及新的玻璃體積血，需要考慮重復的 PRP 或抗 VEGF 藥物治療。高危 PDR 若伴隨 CSME，需考慮 PRP 聯合玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物治療。
1.2 玻璃體切除術在DR中的應用
玻璃體切除術在臨床上被用于治療 DME 及 PDR。
1.2.1 在 DME 中的應用 DME 存在嚴重的黃斑部牽拉時，可考慮行玻璃體切除手術。Ulrich[13]研究對無黃斑部牽拉的 DME 患者行玻璃體切除聯合內界膜剝除手術的價值，該研究納入了 31 只眼，結果顯示在 6 個月的觀察點時患者可獲得解剖學改善（黃斑中心厚度，357 vs. 427 mm，P=0.03）及視力的提高（20/49 vs. 20/82，P=0.03），提示玻璃體切除聯合內界膜剝除手術也許可能成為對激光和抗 VEGF 治療無效的慢性及復發性 DME 患者的另外一種治療選擇。但是，在這之前，研究顯示 DME 患者在做了玻璃體切除手術后，盡管獲得了解剖學的改善，仍然無法獲得視力的提高[14-18]。因此在無嚴重黃斑牽拉的 DME 患者中，玻璃體切除手術的價值還需進一步的驗證。
1.2.2 在 PDR 中的應用 高危 PDR 患者若有嚴重的玻璃體積血、視網膜脫離、視網膜前出血導致無法接受視網膜激光光凝，或者以前未接受過治療又伴有屈光介質渾濁、活動性新生血管及纖維血管增殖，應當考慮行玻璃體切除手術。Banerjee 等[19]對于需行玻璃體切除聯合硅油填充術的增殖性玻璃體視網膜病變的患者，在玻璃體切除術和硅油取出術的同時分別在玻璃體腔注入緩釋制劑的地塞米松與不注入地塞米松進行效果比較，結果顯示兩組患者解剖學及視力的改善無統計學差異，但在隨訪 6 個月的時候發現注入地塞米松緩釋劑組的患者黃斑囊樣水腫發生率更低，差異有統計學意義（42.7% vs. 62.7%，P=0.004）。提示在 PDR 的患者中，玻璃體腔注入緩釋制劑的地塞米松可以作為聯合治療手段之一。但地塞米松玻璃體腔注射引起的眼壓高、白內障等副作用也是不可忽視的。
1.3 抗VEGF藥物在DR治療中的應用
VEGF 可破壞血管內皮細胞和周細胞，從而增加毛細血管通透性，造成視網膜滲出、水腫及出血[20]，故又被稱為血管滲漏因子。VEGF 參與血管生成的各個環節，是形成視網膜新生血管的必要細胞因子[21]。玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物可減輕毛細血管滲漏，減少新生血管形成。因此，抗 VEGF 類藥物被廣泛用于 DME 的治療，同時也作為 DR 伴發新生血管的聯合治療手段。
目前，玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物已經取代局部激光光凝成為 DME 的一線治療，是中心黃斑受累的首選治療方法[4-8]。在眾多的抗 VEGF 藥物中，Wells 等[22]研究了阿柏西普、雷珠單抗和貝伐單抗玻璃體腔注射治療 DME 的預后差異，1 年的觀察點顯示在初始視力較好時（>20/50），3 種不同的抗 VEGF 藥物玻璃體腔注射對 DME 患者視力恢復的效果差異無統計學意義，但是在初始視力較差時（≤20/50），阿柏西普的效果優于貝伐單抗（P<0.001）及雷珠單抗（P=0.003）；在 2 年的觀察點時，阿柏西普相對于雷珠單抗的治療優勢消失（P=0.18），但相對于貝伐單抗的治療優勢仍然存在（P=0.02），但優勢的差異縮小。接著，Chen 等[23]研究了對雷珠單抗和貝伐單抗治療無效的 DME 患者，行 3 個月阿柏西普注射，結果顯示 2/3 的患者視力提高，解剖學改善，但是這項研究只是短時間的隨訪，而且已行玻璃體切除手術的患者效果不好。以上研究提示阿柏西普在未來也許可作為對雷珠單抗和貝伐單抗治療無效的 DME 患者的一種治療選擇，但其遠期的臨床效果還需進一步的臨床研究證實。雖然目前抗 VEGF 已經取代激光光凝成為 DME 的一線治療，但有研究顯示在臨床實踐中，抗 VEGF 效果不及臨床試驗的效果。在臨床試驗中，患者每個月接受抗 VEGF 治療，獲得的是抗 VEGF 藥物最大的臨床效果[24]，但是在臨床實踐中大部分患者是根據病情變化間斷地接受抗 VEGF 治療。Blinder 等[25]研究顯示在臨床實踐中，DME 患者在前 3 年的每年中平均接受抗 VEGF 治療的次數分別為 5.8、5.0、3.4 次，結果顯示在平均接受 9 次抗 VEGF 治療后，<25% 的患者最佳矯正視力≥20/40 及黃斑水腫消失。提示抗 VEGF 藥物的效果是與注射頻率呈正相關的，在臨床實踐的效果中仍有大量的 DME 患者抗 VEGF 效果不好，需要接受玻璃體腔注射激素及視網膜激光光凝術等其他治療方式；抗 VEGF 藥物治療效果的獲得需要頻繁注射、密切隨訪，同時該治療價格昂貴，效果與初始視力及注射頻率呈正相關[24-25]。雖然目前抗 VEGF 取代激光成為一線治療，但由于抗 VEGF 仍然存在以上這些問題，激光治療在臨床中仍然有著重要的價值。研究顯示抗 VEGF 藥物聯合局部激光可以減少 DME 患者玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物的次數，降低治療費用，治療效果良好；在一項納入了 396 例 DME 患者為期 1 年的臨床試驗中，抗 VEGF 藥物聯合局部激光治療組與單純抗 VEGF 藥物治療組比較顯示兩組視力提高無明顯差異，但玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物的次數減少（7.0 vs. 7.8 次）[26-27]。由此提出在臨床實踐中，可考慮抗 VEGF 同時或延遲聯合激光治療 DME。
2 系統綜合性治療
DR 是糖尿病的眼部并發癥，全身的危險因素會促進 DR 的發生、發展。因此其治療不僅包括眼部治療，也要關注系統綜合性治療。目前已知 DR 危險因素主要包括高血糖、高血脂、高血壓、高尿酸。控制好以上危險因素，是遵循三級預防的治療原則，能夠降低 DR 的發生率，延緩 DR 的進展。因此，控制全身危險因素是 DR 防治中的關鍵步驟。
血糖是 DR 最重要的可調控的危險因素，嚴格的血糖控制可延緩 DR 的進展[28]。控制指標應接近正常血糖水平，維持血糖平穩。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）可以反映患者近 2～3 個月的血糖控制情況。HbA1c 每下降 1%，發生糖尿病微血管并發癥的危險性下降 37%，其中發生 DR 的危險度下降 31%[29]。對 HbA1c 的控制目標應個性化，美國糖尿病協會推薦的 HbA1c 的控制目標在大多數患者中為 7% 以下，我國目前推薦的 HbA1c 的控制目標在大多數患者中為 6.5% 以下，而根據患者不同的年齡段、病情及合并的疾病，其最佳推薦范圍不同[30]。
DR 是糖尿病的眼部并發癥，全身的危險因素會促進 DR 的發生、發展。因此其治療不僅包括眼部治療，也要關注系統綜合性治療。目前已知 DR 危險因素主要包括高血糖、高血脂、高血壓、高尿酸。控制好以上危險因素，是遵循三級預防的治療原則，能夠降低 DR 的發生率，延緩 DR 的進展。因此，控制全身危險因素是 DR 防治中的關鍵步驟。
2.1 血糖的控制
許多研究顯示血漿脂蛋白水平與 DR 眼底硬性滲出呈正相關，血脂代謝異常可促使糖尿病患者 DR 的發生、發展[31-34]。降低血脂水平能夠減輕炎癥反應，減少視網膜硬性滲出，并且降低 DR 的發生率。ACCORD 研究及 FIELD 研究發現，菲諾貝特用來治療高三酰甘油的糖尿病患者，能夠降低 DR 進展的風險[35-37]，由此提出了菲諾貝特可以用于治療 DR[38-39]。但由于缺乏更多的循證醫學證據，目前該藥物病還未成為 DR 的基礎治療。
血糖是 DR 最重要的可調控的危險因素，嚴格的血糖控制可延緩 DR 的進展[28]。控制指標應接近正常血糖水平，維持血糖平穩。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）可以反映患者近 2～3 個月的血糖控制情況。HbA1c 每下降 1%，發生糖尿病微血管并發癥的危險性下降 37%，其中發生 DR 的危險度下降 31%[29]。對 HbA1c 的控制目標應個性化，美國糖尿病協會推薦的 HbA1c 的控制目標在大多數患者中為 7% 以下，我國目前推薦的 HbA1c 的控制目標在大多數患者中為 6.5% 以下，而根據患者不同的年齡段、病情及合并的疾病，其最佳推薦范圍不同[30]。
2.2 血脂的控制
許多研究顯示血漿脂蛋白水平與 DR 眼底硬性滲出呈正相關，血脂代謝異常可促使糖尿病患者 DR 的發生、發展[31-34]。降低血脂水平能夠減輕炎癥反應，減少視網膜硬性滲出，并且降低 DR 的發生率。ACCORD 研究及 FIELD 研究發現，菲諾貝特用來治療高三酰甘油的糖尿病患者，能夠降低 DR 進展的風險[35-37]，由此提出了菲諾貝特可以用于治療 DR[38-39]。但由于缺乏更多的循證醫學證據，目前該藥物病還未成為 DR 的基礎治療。
2.3 血壓的控制
高血壓在許多研究中被證明可促進 DR 的發生、發展[40-41]，但同時也有系統評價發現對血壓的控制并不會緩解 DR 的進展[42]。ACCORD 研究顯示嚴格控制血壓，使其<120 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），并不能延緩 DR 的進展。以上結果的差異可能是由于降壓治療的限定值不同而產生，提示在 DR 患者的降壓治療中，根據患者的病情將血壓控制在合理范圍即可，過于激進的降壓治療并不能延緩 DR 的進展，還可能增加心血管事件的發生率。
2.4 血尿酸的控制
有研究表明伴高尿酸血癥的糖尿病患者 DR 的發生率更高，可能與尿酸損害血管內皮細胞，刺激局部血管發生炎癥反應，引起微血管病變，從而促進 DR 發生、發展有關[43]。
3 結語
在抗 VEGF 時代，對不同階段的 DR，應選擇不同的治療手段，既要考慮眼部治療，也要對高血糖、高血脂、高血壓、高尿酸等全身危險因素進行控制。DR 在臨床試驗中所獲得的效果與臨床實踐中真實效果是有差距的，臨床醫生應重視患者病情及經濟條件的差異，給予患者個性化精準的治療。目前 DR 不同階段的發病機制及表現仍有很多未解之謎，需深入研究，臨床治療手段也需要不斷探索與更新。目前針對 DR 新興的治療手段包括：神經保護治療，干預 DR 發生、發展的分子通路，微血管損傷的保護和修復治療，基因治療及非 VEGF 依賴性的抗新生血管藥物等等。尋找 DR 發生、發展的生物預測指標，在其指導下，選擇針對性的治療手段，實現疾病的精準治療，是未來 DR 的治療方向。
糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是威脅成年人視力的重要眼病。國際糖尿病聯盟在 2015 年的最新統計報告顯示，全球 20～79 歲的人群中大約有 4.15 億糖尿病患者，其中我國是全世界糖尿病患者人數最多的國家，已達到 1.096 億[1]。2014 年《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南》指出，根據我國各地區流行病學調查，DR、糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）、有臨床意義的黃斑水腫（clinical significant macular edema，CSME）在糖尿病患者人群中的患病率分別為 24.7%～ 37.5%、5.2%（3.1%～7.9%）和 3.5%（1.9%～6.0%）[2]。保守估計我國目前的 DR、DME、CSME 患者人數分別已達到 2 707.1 萬、569.9 萬及 383.6 萬。DR 已經成為威脅我國成年人視力的重要疾病，如何有效地治療 DR 是目前眼科關注的熱點，其治療包括眼部治療及系統綜合性治療。本文就在抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）時代下 DR 的治療演變及目前存在的爭議綜述如下。
1 眼部治療
目前 DR 的眼部治療包括視網膜激光光凝術、玻璃體腔注射激素類藥物、玻璃體切除術、玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物以及不同治療手段的聯合應用。不同的治療手段應用于 DR 的不同階段，發揮不同的作用。當下玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物逐漸成為 DR 的一線治療手段，在抗 VEGF 時代，不同治療手段的臨床適應證不斷更新，但也存在爭議。不同治療手段的療效及經濟衛生學效益仍在探索中。以下將探討在抗 VEGF 時代不同的治療手段在 DR 治療中的應用以及存在的爭議。
1.1 視網膜激光光凝術在DR治療中的應用
DR 治療中應用的視網膜激光光凝術主要包括局部激光光凝及全視網膜激光光凝（pan-retinal photocoagulation，PRP）。
1.1.1 局部激光光凝 黃斑區局部光凝被應用于 DME 的治療。早期的研究顯示玻璃體腔注射糖皮質激素的 DME 患者視力預后不及接受局部激光光凝的 DME 患者，并且還伴有白內障、眼壓升高等副作用。因此從 1980 年開始，局部激光光凝取代激素成為 DME 的標準治療方式[3]。直到近幾年抗 VEGF 藥物的問世，大量臨床試驗研究顯示玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物的 DME 患者視力預后優于接受局部激光光凝的 DME 患者，并且激光還有造成黃斑區視網膜脈絡膜損傷的副作用。目前抗 VEGF 藥物取代激光成為 DME 的一線治療方法[4-8]。Brown 等[8]研究顯示在治療累及中心的 DME 中，玻璃體腔注射阿柏西普視力提高明顯優于局部激光光凝治療（ETDRS 視力表顯示以上兩種治療手段增加的字母數分別為 11.5 vs. 0.9，P<0.000 1；11.4vs. 0.7，P<0.000 1）。抗 VEGF 藥物目前是累及中心的 DME 的首選治療。局部激光治療價格便宜、效果良好，是 DME 的經典治療手段，在未累及中心的 DME 中，局部激光可能造成的視網膜脈絡膜損傷并不會影響視力預后，因此臨床上局部激光光凝是未累及中心的 DME 的首選治療措施。目前已開發出的微脈沖激光治療，可減輕黃斑水腫、提高 DME 患者的視力，同時降低了激光光凝可能造成黃斑區視網膜脈絡膜損傷的風險[9-11]，其臨床應用價值還在進一步研究中。
1.1.2 PRP PRP 被廣泛應用于重度非增殖性 DR（non-proliferative DR，NPDR）與增殖性 DR（proliferative DR，PDR）的治療。其中 PDR 分為非高危和高危 PDR。重度 NPDR 和非高危的 PDR 患者，接受 PRP 治療可阻止其進展為高危 PDR。高危的 PDR 患者，需要盡早接受 PRP 治療。有研究比較了 PRP 與玻璃體腔注射雷珠單抗治療 PDR 患者預后的差異，結果顯示平均視力的差異無統計學意義，但接受 PRP 治療組的患者外周視野敏感度更低、DME 發生風險更高（28% vs. 9%）、玻璃體切除手術率更高（15% vs. 4%）[12]。因此建議抗 VEGF 藥物玻璃體腔注射可以取代 PRP 治療 PDR。 但是在臨床實踐過程中，抗 VEGF 藥物的治療需要更頻繁的復診，而且其價格昂貴，遠期并發癥不明，因此在臨床上 PRP 仍然是高危 PDR 的首選。在經過 PRP 或抗 VEGF 玻璃體腔注射后，如果出現新生血管未消退、新生血管增多及新的玻璃體積血，需要考慮重復的 PRP 或抗 VEGF 藥物治療。高危 PDR 若伴隨 CSME，需考慮 PRP 聯合玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物治療。
1.2 玻璃體切除術在DR中的應用
玻璃體切除術在臨床上被用于治療 DME 及 PDR。
1.2.1 在 DME 中的應用 DME 存在嚴重的黃斑部牽拉時，可考慮行玻璃體切除手術。Ulrich[13]研究對無黃斑部牽拉的 DME 患者行玻璃體切除聯合內界膜剝除手術的價值，該研究納入了 31 只眼，結果顯示在 6 個月的觀察點時患者可獲得解剖學改善（黃斑中心厚度，357 vs. 427 mm，P=0.03）及視力的提高（20/49 vs. 20/82，P=0.03），提示玻璃體切除聯合內界膜剝除手術也許可能成為對激光和抗 VEGF 治療無效的慢性及復發性 DME 患者的另外一種治療選擇。但是，在這之前，研究顯示 DME 患者在做了玻璃體切除手術后，盡管獲得了解剖學的改善，仍然無法獲得視力的提高[14-18]。因此在無嚴重黃斑牽拉的 DME 患者中，玻璃體切除手術的價值還需進一步的驗證。
1.2.2 在 PDR 中的應用 高危 PDR 患者若有嚴重的玻璃體積血、視網膜脫離、視網膜前出血導致無法接受視網膜激光光凝，或者以前未接受過治療又伴有屈光介質渾濁、活動性新生血管及纖維血管增殖，應當考慮行玻璃體切除手術。Banerjee 等[19]對于需行玻璃體切除聯合硅油填充術的增殖性玻璃體視網膜病變的患者，在玻璃體切除術和硅油取出術的同時分別在玻璃體腔注入緩釋制劑的地塞米松與不注入地塞米松進行效果比較，結果顯示兩組患者解剖學及視力的改善無統計學差異，但在隨訪 6 個月的時候發現注入地塞米松緩釋劑組的患者黃斑囊樣水腫發生率更低，差異有統計學意義（42.7% vs. 62.7%，P=0.004）。提示在 PDR 的患者中，玻璃體腔注入緩釋制劑的地塞米松可以作為聯合治療手段之一。但地塞米松玻璃體腔注射引起的眼壓高、白內障等副作用也是不可忽視的。
1.3 抗VEGF藥物在DR治療中的應用
VEGF 可破壞血管內皮細胞和周細胞，從而增加毛細血管通透性，造成視網膜滲出、水腫及出血[20]，故又被稱為血管滲漏因子。VEGF 參與血管生成的各個環節，是形成視網膜新生血管的必要細胞因子[21]。玻璃體腔注射抗 VEGF 類藥物可減輕毛細血管滲漏，減少新生血管形成。因此，抗 VEGF 類藥物被廣泛用于 DME 的治療，同時也作為 DR 伴發新生血管的聯合治療手段。
目前，玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物已經取代局部激光光凝成為 DME 的一線治療，是中心黃斑受累的首選治療方法[4-8]。在眾多的抗 VEGF 藥物中，Wells 等[22]研究了阿柏西普、雷珠單抗和貝伐單抗玻璃體腔注射治療 DME 的預后差異，1 年的觀察點顯示在初始視力較好時（>20/50），3 種不同的抗 VEGF 藥物玻璃體腔注射對 DME 患者視力恢復的效果差異無統計學意義，但是在初始視力較差時（≤20/50），阿柏西普的效果優于貝伐單抗（P<0.001）及雷珠單抗（P=0.003）；在 2 年的觀察點時，阿柏西普相對于雷珠單抗的治療優勢消失（P=0.18），但相對于貝伐單抗的治療優勢仍然存在（P=0.02），但優勢的差異縮小。接著，Chen 等[23]研究了對雷珠單抗和貝伐單抗治療無效的 DME 患者，行 3 個月阿柏西普注射，結果顯示 2/3 的患者視力提高，解剖學改善，但是這項研究只是短時間的隨訪，而且已行玻璃體切除手術的患者效果不好。以上研究提示阿柏西普在未來也許可作為對雷珠單抗和貝伐單抗治療無效的 DME 患者的一種治療選擇，但其遠期的臨床效果還需進一步的臨床研究證實。雖然目前抗 VEGF 已經取代激光光凝成為 DME 的一線治療，但有研究顯示在臨床實踐中，抗 VEGF 效果不及臨床試驗的效果。在臨床試驗中，患者每個月接受抗 VEGF 治療，獲得的是抗 VEGF 藥物最大的臨床效果[24]，但是在臨床實踐中大部分患者是根據病情變化間斷地接受抗 VEGF 治療。Blinder 等[25]研究顯示在臨床實踐中，DME 患者在前 3 年的每年中平均接受抗 VEGF 治療的次數分別為 5.8、5.0、3.4 次，結果顯示在平均接受 9 次抗 VEGF 治療后，<25% 的患者最佳矯正視力≥20/40 及黃斑水腫消失。提示抗 VEGF 藥物的效果是與注射頻率呈正相關的，在臨床實踐的效果中仍有大量的 DME 患者抗 VEGF 效果不好，需要接受玻璃體腔注射激素及視網膜激光光凝術等其他治療方式；抗 VEGF 藥物治療效果的獲得需要頻繁注射、密切隨訪，同時該治療價格昂貴，效果與初始視力及注射頻率呈正相關[24-25]。雖然目前抗 VEGF 取代激光成為一線治療，但由于抗 VEGF 仍然存在以上這些問題，激光治療在臨床中仍然有著重要的價值。研究顯示抗 VEGF 藥物聯合局部激光可以減少 DME 患者玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物的次數，降低治療費用，治療效果良好；在一項納入了 396 例 DME 患者為期 1 年的臨床試驗中，抗 VEGF 藥物聯合局部激光治療組與單純抗 VEGF 藥物治療組比較顯示兩組視力提高無明顯差異，但玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物的次數減少（7.0 vs. 7.8 次）[26-27]。由此提出在臨床實踐中，可考慮抗 VEGF 同時或延遲聯合激光治療 DME。
2 系統綜合性治療
DR 是糖尿病的眼部并發癥，全身的危險因素會促進 DR 的發生、發展。因此其治療不僅包括眼部治療，也要關注系統綜合性治療。目前已知 DR 危險因素主要包括高血糖、高血脂、高血壓、高尿酸。控制好以上危險因素，是遵循三級預防的治療原則，能夠降低 DR 的發生率，延緩 DR 的進展。因此，控制全身危險因素是 DR 防治中的關鍵步驟。
血糖是 DR 最重要的可調控的危險因素，嚴格的血糖控制可延緩 DR 的進展[28]。控制指標應接近正常血糖水平，維持血糖平穩。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）可以反映患者近 2～3 個月的血糖控制情況。HbA1c 每下降 1%，發生糖尿病微血管并發癥的危險性下降 37%，其中發生 DR 的危險度下降 31%[29]。對 HbA1c 的控制目標應個性化，美國糖尿病協會推薦的 HbA1c 的控制目標在大多數患者中為 7% 以下，我國目前推薦的 HbA1c 的控制目標在大多數患者中為 6.5% 以下，而根據患者不同的年齡段、病情及合并的疾病，其最佳推薦范圍不同[30]。
DR 是糖尿病的眼部并發癥，全身的危險因素會促進 DR 的發生、發展。因此其治療不僅包括眼部治療，也要關注系統綜合性治療。目前已知 DR 危險因素主要包括高血糖、高血脂、高血壓、高尿酸。控制好以上危險因素，是遵循三級預防的治療原則，能夠降低 DR 的發生率，延緩 DR 的進展。因此，控制全身危險因素是 DR 防治中的關鍵步驟。
2.1 血糖的控制
許多研究顯示血漿脂蛋白水平與 DR 眼底硬性滲出呈正相關，血脂代謝異常可促使糖尿病患者 DR 的發生、發展[31-34]。降低血脂水平能夠減輕炎癥反應，減少視網膜硬性滲出，并且降低 DR 的發生率。ACCORD 研究及 FIELD 研究發現，菲諾貝特用來治療高三酰甘油的糖尿病患者，能夠降低 DR 進展的風險[35-37]，由此提出了菲諾貝特可以用于治療 DR[38-39]。但由于缺乏更多的循證醫學證據，目前該藥物病還未成為 DR 的基礎治療。
血糖是 DR 最重要的可調控的危險因素，嚴格的血糖控制可延緩 DR 的進展[28]。控制指標應接近正常血糖水平，維持血糖平穩。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）可以反映患者近 2～3 個月的血糖控制情況。HbA1c 每下降 1%，發生糖尿病微血管并發癥的危險性下降 37%，其中發生 DR 的危險度下降 31%[29]。對 HbA1c 的控制目標應個性化，美國糖尿病協會推薦的 HbA1c 的控制目標在大多數患者中為 7% 以下，我國目前推薦的 HbA1c 的控制目標在大多數患者中為 6.5% 以下，而根據患者不同的年齡段、病情及合并的疾病，其最佳推薦范圍不同[30]。
2.2 血脂的控制
許多研究顯示血漿脂蛋白水平與 DR 眼底硬性滲出呈正相關，血脂代謝異常可促使糖尿病患者 DR 的發生、發展[31-34]。降低血脂水平能夠減輕炎癥反應，減少視網膜硬性滲出，并且降低 DR 的發生率。ACCORD 研究及 FIELD 研究發現，菲諾貝特用來治療高三酰甘油的糖尿病患者，能夠降低 DR 進展的風險[35-37]，由此提出了菲諾貝特可以用于治療 DR[38-39]。但由于缺乏更多的循證醫學證據，目前該藥物病還未成為 DR 的基礎治療。
2.3 血壓的控制
高血壓在許多研究中被證明可促進 DR 的發生、發展[40-41]，但同時也有系統評價發現對血壓的控制并不會緩解 DR 的進展[42]。ACCORD 研究顯示嚴格控制血壓，使其<120 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），并不能延緩 DR 的進展。以上結果的差異可能是由于降壓治療的限定值不同而產生，提示在 DR 患者的降壓治療中，根據患者的病情將血壓控制在合理范圍即可，過于激進的降壓治療并不能延緩 DR 的進展，還可能增加心血管事件的發生率。
2.4 血尿酸的控制
有研究表明伴高尿酸血癥的糖尿病患者 DR 的發生率更高，可能與尿酸損害血管內皮細胞，刺激局部血管發生炎癥反應，引起微血管病變，從而促進 DR 發生、發展有關[43]。
3 結語
在抗 VEGF 時代，對不同階段的 DR，應選擇不同的治療手段，既要考慮眼部治療，也要對高血糖、高血脂、高血壓、高尿酸等全身危險因素進行控制。DR 在臨床試驗中所獲得的效果與臨床實踐中真實效果是有差距的，臨床醫生應重視患者病情及經濟條件的差異，給予患者個性化精準的治療。目前 DR 不同階段的發病機制及表現仍有很多未解之謎，需深入研究，臨床治療手段也需要不斷探索與更新。目前針對 DR 新興的治療手段包括：神經保護治療，干預 DR 發生、發展的分子通路，微血管損傷的保護和修復治療，基因治療及非 VEGF 依賴性的抗新生血管藥物等等。尋找 DR 發生、發展的生物預測指標，在其指導下，選擇針對性的治療手段，實現疾病的精準治療，是未來 DR 的治療方向。