食管癌為我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率高，依據 2015 年中國癌癥數據統計報告，其發病率和致死率分別位于惡性腫瘤的第 4 位和第 5 位；而在高發區，如河南林縣等，其發病率和死亡率則居惡性腫瘤首位。在我國，食管癌病理類型主要為食管鱗狀細胞癌，其次為腺癌，食管小細胞及其他病理類型較少見。食管癌預后差，中晚期患者 5 年生存率約為 10%，但早期食管癌術后 5 年生存率可達 90%。鑒于上述特點，該文對食管癌發生、發展及預后過程中的相關血清、分子及基因標志物作一綜述，旨在為臨床早期診斷及判斷預后等提供參考依據。
引用本文： 黃清梅, 杜小波. 食管癌相關標志物研究進展. 華西醫學, 2017, 32(10): 1620-1623. doi: 10.7507/1002-0179.201609091 復制
在臨床及科研中，用于預測食管癌發生、發展及評估預后的標志物目前研究較多。檢測某些基因表達產物，如趨化因子受體 7（C-X-C chemokine receptor type 7，CXCR7）、活化白細胞黏附分子（activated leukocyte cell adhesion molecule，ALCAM/CD166）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的水平可用于預測食管癌發生、發展，而有些產物，如白細胞介素（interleukin，IL）-6、轉錄激活子 3 及表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）等在機體表達過多，則可能標志著預后不良。鑒于以上特點，本文就近年來研究較多的一些食管癌相關因素，從促進食管癌發生、發展及評估預后 2 個方面分別進行總結。
1 促進食管癌發生、發展標志物
1.1 CXCR7
CXCR7 是近年來新發現的基質細胞衍生因子-1（stromal-derived factor，SDF-1）的新結合位點，趨化因子受體屬含 7 次跨膜結構的 G 蛋白偶聯受體，主要通過 G 蛋白轉導信號。郭晶等[1]的研究中，選取了手術切除的食管癌標本 154 例及正常鱗狀上皮 49 例，通過免疫組織化學（免疫組化）法染色后得出，正常鱗狀上皮中的 CXCR7 蛋白陽性率僅為 6.1%，而腫瘤組織中的 CXCR7 陽性表達率高達 76.0%，從而推測 CXCR7 在食管鱗狀細胞癌（鱗癌）的發生、發展中起著非常重要的作用。Tachezy 等[2]也通過研究發現，CXCR7 作為 SDF-1 的受體之一，其陽性率達 45%，并且多數表達于食管鱗癌，腺癌中偶爾有極少量出現，推測 CXCR7 表達水平與食管鱗癌患者復發、轉移及預后密切相關。但研究結果未能闡明 CXCR7 在促進食管鱗癌或腺癌分化中的作用，其在二者中的差異性表達需進一步進行研究。
1.2 ALCAM/CD166
ALCAM/CD166 為免疫球蛋白基因超家族成員之一，主要表達于白細胞和胸腺上皮細胞中，其通過異嗜性黏附（ALCAM-CD6）和同嗜性黏附（ALCAM-ALCAM）等形式，介導細胞間的黏附，其表達與多種惡性腫瘤（如頭頸部腫瘤、食管鱗癌、肺癌等）預后相關，Clauditz 等[3]采用免疫組化法檢測 CD166 及 CD44v6 在食管癌中的表達，分析其與臨床及病理各參數的相關性，結果發現，食管鱗癌組織中 CD166 蛋白表達的總陽性率為 76.19%，其表達率在性別和年齡之間無明顯區別，但是在腫瘤浸潤、分化程度以及淋巴結轉移上有著明顯的差異。CD166 的表達與食管癌的惡性程度以及侵襲、轉移程度相關。另外，研究顯示，CD166 蛋白在食管癌組織中的表達總陽性率高，可達 76.19%，雖然在性別和年齡之間，其表達率無明顯區別，但是在腫瘤浸潤情況、分化程度以及淋巴結轉移方面有著明顯的差異[4]。上述研究結果均顯示 CD166 的表達水平與食管癌惡性程度以及侵襲、轉移相關，可能參與了食管癌的發生、發展。
1.3 VEGF
VEGF 主要調節新生血管的形成，而 B 細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）基因對腫瘤的形成發揮抑制作用，Wei 等[5]研究了 VEGF、Bcl-2 基因及腫瘤蛋白 53（tumor protein 53，TP53）在食管癌發生、發展過程中的相互作用后發現，隨著腫瘤的進展及病理損害逐漸加重，與對照組相比癌細胞凋亡逐漸減少。Bcl-2 蛋白表達水平，與模型組 VEGF 在各時間點均明顯升高，Bcl-2 和 VEGF 在食管癌組織中表達呈正相關，故認為異常高表達的 TP53、Bcl-2及 VEGFA 基因可能以協同的方式對食管癌細胞的增殖產生作用。VEGF-C 是 VEGF 的一個亞型，Yang 等[6]應用免疫組化法檢測 64 例手術切除食管麟癌組織、癌旁組織和正常組織組織中 VEGF-C 表達水平發現，癌組織、癌旁組織及正常組織中的表達率依次下降，癌組織明顯高于癌旁組織和正常組織。淋巴結轉移食管癌 VEGF-C 陽性表達率明顯高于無轉移組，其在臨床上被認為是食管癌淋巴結轉移的重要參考指標。
1.4 Smad4 基因與轉化生長因子 β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1）
人類 Smad4 為腫瘤抑制基因，當受到 TGF-β1 的作用后形成寡聚體復合物參與調節靶基因的轉錄。Natsugoe 等[7]的研究表明，高表達 Smad4 的患者大多處于疾病早期，并且與低表達 Smad4 的患者相比，其淋巴結轉移的風險更低，TGF-β1 的表達與臨床病理因素無關；術后生存分析表明，腫瘤中 Smad4 低表達的患者臨床預后較增多的患者差。TGF-β1 陰性同時伴有 Smad4 升高的患者預后較低 Smad4 表達的患者明顯提高，但多變量分析中顯示，Smad4 的表達量不宜作為分析預后的獨立變量，雖然 Smad4 的表達不可作為食管癌獨立的預測因子，但其表達反映腫瘤的進展，與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移相關。
1.5 谷胱甘肽 S-轉移酶（glutathione S transferase-π，GST-π）
GST-π 是 GST 家族群之一，Wang 等[8]報道，其解毒功能可對抗自由基和致癌物質從而維持細胞的正常功能；GST-π 在食管癌組織中較鄰近正常組織和良性組織中表達明顯降低，在所有病例中，GST 蛋白在細胞質、細胞核及質/核的表達分別為 51%、64.7%、48%，上述物質中 GST-π 的缺乏與細胞分化不良顯著相關，該項研究結果表明，在食管癌中 GST-π 的表達下調，GST-π 表達缺失與預后不良相關。因此，GST 蛋白表達缺失可能是食管鱗癌發生發展的重要機制，而導致 GST-π 表達值降低的機制需進一步進行研究。從發育不良到原位癌和浸潤性癌的 GST-π 表達呈下降趨勢，GST-π 表達的降低是食管癌發生的早期表現[9]。
1.6 微管蛋白 β 鏈，細絲蛋白、細胞色素 b-C1 復合物亞基 1
Fan 等[10]通過測定蛋白質或多肽的方式，對確診為食管癌的患者和健康的志愿者進行檢測，主要測定指標包括微管蛋白 β 鏈、細絲蛋白 A α 亞型 1、細胞色素 b-C1 復合物亞基 1，這 3 個失調蛋白/肽可能參與了食管癌的發病機制，可作為食管癌血清學診斷標志物，進一步的蛋白質組學和多組學研究有助于確定新的后基因組學診斷，將來可以成為食管癌患者個性化的治療方式。
2 食管癌預后的標志物
2.1 IL-6
IL 是由多種細胞分泌并作用于多種細胞的一類細胞因子，是趨化因子家族的成員之一。它們功能復雜，互成網絡。Chen 等[11]回顧性分析了 173 例食管鱗癌患者，檢測 IL-6 的表達水平與患者臨床治療效果。臨床研究結果顯示，IL-6 陽性染色的患者，其生存期較短，同時 IL-6 在食管癌組織樣本中表達量較非惡性上皮細胞中顯著升高，血清中 IL-6 受抑制時，腫瘤的惡性行為和抗輻射能力可以在體外和體內受到抑制，故認為 IL-6 的高表達與食管癌患者的不良預后有關。而 Groblewska 等[12]的研究進一步證明了上述觀點。
2.2 轉錄激活子 3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）
STAT3 為轉錄信號轉導子與激活子家族的重要成員之一，它若持續激活可導致腫瘤細胞周期調控因子及抗凋亡蛋白的上調，對腫瘤的異常增殖和惡性轉化具有促進作用，在多種惡性腫瘤的發生、發展中起重要作用。STAT3 蛋白，特別是經磷酸化的 STAT3 與其目的基因在腫瘤耐藥細胞中異常激活或過度的表達，提示其可增強腫瘤細胞的耐藥性[13]。Schoppmann 等[14]認為，STAT3 在各種實體腫瘤中高表達并促進腫瘤進展和轉移，人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）能激活 STAT3 在食管癌過度表達，而 STAT3 則能調節碳酸酐酶Ⅸ（carbonicanhydrase Ⅸ，CAⅨ）在體內的表達，同時促進 IL-6 依賴的腫瘤侵襲和轉移。作者發現在食管鱗癌和腺癌患者中，STAT3 均有較高表達，且與患者總生存率及無疾病生存期相關，而在巴雷特等食管癌前病變中，其表達量相對較低，同時 STAT3 與 HER-2 及 CAⅨ的比較也有統計學意義。從而認為，STAT3 在食管癌的發展中具有重要作用，若同時伴有 HER-2、CAⅨ的患者腫瘤進展快，預后差。LKB1 基因通過自身表達的下調，抑制 STAT3 活性，從而促進食管癌細胞增殖。磷酸化的 STAT3 在食管癌的發展中起著重要的作用，且其表達與 HER-2 狀態相關，并與腫瘤進展和不良的預后相關[15]，測定上述物質可用于患者療效的預測及判斷預后。
2.3 EGFR
EGFR 為一個大分子的跨膜糖蛋白，其相對分子質量約為 180×103，具有配體誘導的酪氨酸蛋白激酶的活性，一旦與表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）結合則可啟動細胞核內的有關基因，從而促進細胞分裂與增殖。Wang 等[16]通過免疫組化和熒光原位雜交評估 193 例食管鱗癌患者的 EGFR 表達和基因擴增狀態，發現 95 例（49.2%）患者出現 EGFR 過表達（+++），同時，EGFR 過表達還與臨床分期和淋巴結轉移顯著相關。Cronin 等[17]研究發現，在巴雷特食管進展為食管癌時，EGFR 在組織學上過度表達，因此可能成為組織學進展的生物標志物。Pretto 等[18]的報道同樣指出，胃食管反流病患者其 EGFR 表達水平較巴雷特食管及食管腺癌均低，這表明 EGFR 的表達量與疾病進展明顯相關。因此，綜合上述幾個研究結果，EGFR 高表達可能是食管癌的一個不良預后因素。
2.4 Nanog 基因
Nanog 為干細胞的一種特異性生物標志物，在胚胎干細胞的自我更新和多潛能分化中起著關鍵的作用。Yang 等[19]研究報道，異常表達的 Nanog 可在多種腫瘤中檢測到，這表明 Nanog 可能與腫瘤發展有關，研究選則了穩定表達 Nanog 基因的小發夾 RNA 為研究對象，結果發現 Nanog 的表達可以促進腫瘤細胞增殖和侵襲，抑制細胞凋亡，還對上述細胞株對順鉑治療的敏感性進行了測定，發現對順鉑的敏感性，隨基因的表達增加而減小，從而認為 Nanog 可能在食管癌的發展中起著重要的作用，可作為食管癌治療的新靶點。而在李秀娟等[20]的報道中，Nanog 在食管鱗癌組織中高表達，與患者生存時間相關，Nanog 是影響食管癌患者預后的獨立因素。Nanog 也可以作為判斷食管癌預后的重要指標之一，在將來，也許可以成為治療食管癌的新靶點。
2.5 EGF-2
EGF-2 是一類重要的生長因子，是類 EGF 大家族的一個成員，其為廣泛存在于人和動物體內的小分子多肽，極少量即能強烈刺激細胞生長、抑制衰老基因的出現，延緩表皮細胞衰老。譚勁淘等[21]通過 Meta 分析結果發現，無論食管鱗癌、腺癌患者，EGF-2 高表達者 5 年生存率均低于 EGF-2 陰性患者，從而認為，EGF-2 陽性是食管癌患者 5 年生存率降低的影響因素。
3 結語
上述基因及分子標志物并不是食管癌中所特有的標志物，但多數學者經過研究證實，檢測 CXCR7、ALCAM/CD166 及 VEGF 等指標在食管癌中的升高或過量表達對食管癌的早期診斷、預測治療效果等具有一定的參考價值，而 IL-6、STAT3 及 EGFR 等標志物的高表達，同樣可以用于預測食管癌患者的預后。雖然目前大多數基因及標志物尚未在臨床檢驗中常規應用，仍處于研究階段，但隨著分子醫學研究的發展，其潛在的臨床應用價值較大，并可能成為潛在的靶向治療研究方向。
在臨床及科研中，用于預測食管癌發生、發展及評估預后的標志物目前研究較多。檢測某些基因表達產物，如趨化因子受體 7（C-X-C chemokine receptor type 7，CXCR7）、活化白細胞黏附分子（activated leukocyte cell adhesion molecule，ALCAM/CD166）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的水平可用于預測食管癌發生、發展，而有些產物，如白細胞介素（interleukin，IL）-6、轉錄激活子 3 及表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）等在機體表達過多，則可能標志著預后不良。鑒于以上特點，本文就近年來研究較多的一些食管癌相關因素，從促進食管癌發生、發展及評估預后 2 個方面分別進行總結。
1 促進食管癌發生、發展標志物
1.1 CXCR7
CXCR7 是近年來新發現的基質細胞衍生因子-1（stromal-derived factor，SDF-1）的新結合位點，趨化因子受體屬含 7 次跨膜結構的 G 蛋白偶聯受體，主要通過 G 蛋白轉導信號。郭晶等[1]的研究中，選取了手術切除的食管癌標本 154 例及正常鱗狀上皮 49 例，通過免疫組織化學（免疫組化）法染色后得出，正常鱗狀上皮中的 CXCR7 蛋白陽性率僅為 6.1%，而腫瘤組織中的 CXCR7 陽性表達率高達 76.0%，從而推測 CXCR7 在食管鱗狀細胞癌（鱗癌）的發生、發展中起著非常重要的作用。Tachezy 等[2]也通過研究發現，CXCR7 作為 SDF-1 的受體之一，其陽性率達 45%，并且多數表達于食管鱗癌，腺癌中偶爾有極少量出現，推測 CXCR7 表達水平與食管鱗癌患者復發、轉移及預后密切相關。但研究結果未能闡明 CXCR7 在促進食管鱗癌或腺癌分化中的作用，其在二者中的差異性表達需進一步進行研究。
1.2 ALCAM/CD166
ALCAM/CD166 為免疫球蛋白基因超家族成員之一，主要表達于白細胞和胸腺上皮細胞中，其通過異嗜性黏附（ALCAM-CD6）和同嗜性黏附（ALCAM-ALCAM）等形式，介導細胞間的黏附，其表達與多種惡性腫瘤（如頭頸部腫瘤、食管鱗癌、肺癌等）預后相關，Clauditz 等[3]采用免疫組化法檢測 CD166 及 CD44v6 在食管癌中的表達，分析其與臨床及病理各參數的相關性，結果發現，食管鱗癌組織中 CD166 蛋白表達的總陽性率為 76.19%，其表達率在性別和年齡之間無明顯區別，但是在腫瘤浸潤、分化程度以及淋巴結轉移上有著明顯的差異。CD166 的表達與食管癌的惡性程度以及侵襲、轉移程度相關。另外，研究顯示，CD166 蛋白在食管癌組織中的表達總陽性率高，可達 76.19%，雖然在性別和年齡之間，其表達率無明顯區別，但是在腫瘤浸潤情況、分化程度以及淋巴結轉移方面有著明顯的差異[4]。上述研究結果均顯示 CD166 的表達水平與食管癌惡性程度以及侵襲、轉移相關，可能參與了食管癌的發生、發展。
1.3 VEGF
VEGF 主要調節新生血管的形成，而 B 細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）基因對腫瘤的形成發揮抑制作用，Wei 等[5]研究了 VEGF、Bcl-2 基因及腫瘤蛋白 53（tumor protein 53，TP53）在食管癌發生、發展過程中的相互作用后發現，隨著腫瘤的進展及病理損害逐漸加重，與對照組相比癌細胞凋亡逐漸減少。Bcl-2 蛋白表達水平，與模型組 VEGF 在各時間點均明顯升高，Bcl-2 和 VEGF 在食管癌組織中表達呈正相關，故認為異常高表達的 TP53、Bcl-2及 VEGFA 基因可能以協同的方式對食管癌細胞的增殖產生作用。VEGF-C 是 VEGF 的一個亞型，Yang 等[6]應用免疫組化法檢測 64 例手術切除食管麟癌組織、癌旁組織和正常組織組織中 VEGF-C 表達水平發現，癌組織、癌旁組織及正常組織中的表達率依次下降，癌組織明顯高于癌旁組織和正常組織。淋巴結轉移食管癌 VEGF-C 陽性表達率明顯高于無轉移組，其在臨床上被認為是食管癌淋巴結轉移的重要參考指標。
1.4 Smad4 基因與轉化生長因子 β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1）
人類 Smad4 為腫瘤抑制基因，當受到 TGF-β1 的作用后形成寡聚體復合物參與調節靶基因的轉錄。Natsugoe 等[7]的研究表明，高表達 Smad4 的患者大多處于疾病早期，并且與低表達 Smad4 的患者相比，其淋巴結轉移的風險更低，TGF-β1 的表達與臨床病理因素無關；術后生存分析表明，腫瘤中 Smad4 低表達的患者臨床預后較增多的患者差。TGF-β1 陰性同時伴有 Smad4 升高的患者預后較低 Smad4 表達的患者明顯提高，但多變量分析中顯示，Smad4 的表達量不宜作為分析預后的獨立變量，雖然 Smad4 的表達不可作為食管癌獨立的預測因子，但其表達反映腫瘤的進展，與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移相關。
1.5 谷胱甘肽 S-轉移酶（glutathione S transferase-π，GST-π）
GST-π 是 GST 家族群之一，Wang 等[8]報道，其解毒功能可對抗自由基和致癌物質從而維持細胞的正常功能；GST-π 在食管癌組織中較鄰近正常組織和良性組織中表達明顯降低，在所有病例中，GST 蛋白在細胞質、細胞核及質/核的表達分別為 51%、64.7%、48%，上述物質中 GST-π 的缺乏與細胞分化不良顯著相關，該項研究結果表明，在食管癌中 GST-π 的表達下調，GST-π 表達缺失與預后不良相關。因此，GST 蛋白表達缺失可能是食管鱗癌發生發展的重要機制，而導致 GST-π 表達值降低的機制需進一步進行研究。從發育不良到原位癌和浸潤性癌的 GST-π 表達呈下降趨勢，GST-π 表達的降低是食管癌發生的早期表現[9]。
1.6 微管蛋白 β 鏈，細絲蛋白、細胞色素 b-C1 復合物亞基 1
Fan 等[10]通過測定蛋白質或多肽的方式，對確診為食管癌的患者和健康的志愿者進行檢測，主要測定指標包括微管蛋白 β 鏈、細絲蛋白 A α 亞型 1、細胞色素 b-C1 復合物亞基 1，這 3 個失調蛋白/肽可能參與了食管癌的發病機制，可作為食管癌血清學診斷標志物，進一步的蛋白質組學和多組學研究有助于確定新的后基因組學診斷，將來可以成為食管癌患者個性化的治療方式。
2 食管癌預后的標志物
2.1 IL-6
IL 是由多種細胞分泌并作用于多種細胞的一類細胞因子，是趨化因子家族的成員之一。它們功能復雜，互成網絡。Chen 等[11]回顧性分析了 173 例食管鱗癌患者，檢測 IL-6 的表達水平與患者臨床治療效果。臨床研究結果顯示，IL-6 陽性染色的患者，其生存期較短，同時 IL-6 在食管癌組織樣本中表達量較非惡性上皮細胞中顯著升高，血清中 IL-6 受抑制時，腫瘤的惡性行為和抗輻射能力可以在體外和體內受到抑制，故認為 IL-6 的高表達與食管癌患者的不良預后有關。而 Groblewska 等[12]的研究進一步證明了上述觀點。
2.2 轉錄激活子 3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）
STAT3 為轉錄信號轉導子與激活子家族的重要成員之一，它若持續激活可導致腫瘤細胞周期調控因子及抗凋亡蛋白的上調，對腫瘤的異常增殖和惡性轉化具有促進作用，在多種惡性腫瘤的發生、發展中起重要作用。STAT3 蛋白，特別是經磷酸化的 STAT3 與其目的基因在腫瘤耐藥細胞中異常激活或過度的表達，提示其可增強腫瘤細胞的耐藥性[13]。Schoppmann 等[14]認為，STAT3 在各種實體腫瘤中高表達并促進腫瘤進展和轉移，人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）能激活 STAT3 在食管癌過度表達，而 STAT3 則能調節碳酸酐酶Ⅸ（carbonicanhydrase Ⅸ，CAⅨ）在體內的表達，同時促進 IL-6 依賴的腫瘤侵襲和轉移。作者發現在食管鱗癌和腺癌患者中，STAT3 均有較高表達，且與患者總生存率及無疾病生存期相關，而在巴雷特等食管癌前病變中，其表達量相對較低，同時 STAT3 與 HER-2 及 CAⅨ的比較也有統計學意義。從而認為，STAT3 在食管癌的發展中具有重要作用，若同時伴有 HER-2、CAⅨ的患者腫瘤進展快，預后差。LKB1 基因通過自身表達的下調，抑制 STAT3 活性，從而促進食管癌細胞增殖。磷酸化的 STAT3 在食管癌的發展中起著重要的作用，且其表達與 HER-2 狀態相關，并與腫瘤進展和不良的預后相關[15]，測定上述物質可用于患者療效的預測及判斷預后。
2.3 EGFR
EGFR 為一個大分子的跨膜糖蛋白，其相對分子質量約為 180×103，具有配體誘導的酪氨酸蛋白激酶的活性，一旦與表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）結合則可啟動細胞核內的有關基因，從而促進細胞分裂與增殖。Wang 等[16]通過免疫組化和熒光原位雜交評估 193 例食管鱗癌患者的 EGFR 表達和基因擴增狀態，發現 95 例（49.2%）患者出現 EGFR 過表達（+++），同時，EGFR 過表達還與臨床分期和淋巴結轉移顯著相關。Cronin 等[17]研究發現，在巴雷特食管進展為食管癌時，EGFR 在組織學上過度表達，因此可能成為組織學進展的生物標志物。Pretto 等[18]的報道同樣指出，胃食管反流病患者其 EGFR 表達水平較巴雷特食管及食管腺癌均低，這表明 EGFR 的表達量與疾病進展明顯相關。因此，綜合上述幾個研究結果，EGFR 高表達可能是食管癌的一個不良預后因素。
2.4 Nanog 基因
Nanog 為干細胞的一種特異性生物標志物，在胚胎干細胞的自我更新和多潛能分化中起著關鍵的作用。Yang 等[19]研究報道，異常表達的 Nanog 可在多種腫瘤中檢測到，這表明 Nanog 可能與腫瘤發展有關，研究選則了穩定表達 Nanog 基因的小發夾 RNA 為研究對象，結果發現 Nanog 的表達可以促進腫瘤細胞增殖和侵襲，抑制細胞凋亡，還對上述細胞株對順鉑治療的敏感性進行了測定，發現對順鉑的敏感性，隨基因的表達增加而減小，從而認為 Nanog 可能在食管癌的發展中起著重要的作用，可作為食管癌治療的新靶點。而在李秀娟等[20]的報道中，Nanog 在食管鱗癌組織中高表達，與患者生存時間相關，Nanog 是影響食管癌患者預后的獨立因素。Nanog 也可以作為判斷食管癌預后的重要指標之一，在將來，也許可以成為治療食管癌的新靶點。
2.5 EGF-2
EGF-2 是一類重要的生長因子，是類 EGF 大家族的一個成員，其為廣泛存在于人和動物體內的小分子多肽，極少量即能強烈刺激細胞生長、抑制衰老基因的出現，延緩表皮細胞衰老。譚勁淘等[21]通過 Meta 分析結果發現，無論食管鱗癌、腺癌患者，EGF-2 高表達者 5 年生存率均低于 EGF-2 陰性患者，從而認為，EGF-2 陽性是食管癌患者 5 年生存率降低的影響因素。
3 結語
上述基因及分子標志物并不是食管癌中所特有的標志物，但多數學者經過研究證實，檢測 CXCR7、ALCAM/CD166 及 VEGF 等指標在食管癌中的升高或過量表達對食管癌的早期診斷、預測治療效果等具有一定的參考價值，而 IL-6、STAT3 及 EGFR 等標志物的高表達，同樣可以用于預測食管癌患者的預后。雖然目前大多數基因及標志物尚未在臨床檢驗中常規應用，仍處于研究階段，但隨著分子醫學研究的發展，其潛在的臨床應用價值較大，并可能成為潛在的靶向治療研究方向。