脊髓損傷后由于中樞神經系統的可塑性改變，機體從脊髓損傷平面到上位神經通路均出現一系列繼發改變，而這一系列繼發改變可能引發脊髓損傷患者的神經病理性疼痛，延緩其運動功能、痙攣狀態的恢復過程。因此，對中樞神經系統進行適當的引導和調制將促進患者的康復進程。重復性經顱磁刺激目前已經廣泛應用于多種臨床康復問題之中，通過無創地影響中樞神經系統活性，調制神經系統重塑，該技術可望成為脊髓損傷康復管理的可選干預措施之一。該文就目前重復性經顱磁刺激對脊髓損傷康復的研究進行綜述，并探究其可能的機制和臨床實際使用方法，以期促進該技術在脊髓損傷康復中的臨床應用。
引用本文： 張嘉祺, 廖伶藝, 楊福, 康有存, 唐芯, 楊永紅. 重復性經顱磁刺激用于脊髓損傷康復的研究進展. 華西醫學, 2017, 32(10): 1624-1628. doi: 10.7507/1002-0179.201607192 復制
經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）為一種新型的電生理學科研及臨床治療工具，常與正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、腦磁圖相結合，實現大腦神經功能的探究及調控。TMS 通過產生磁場，穿透顱骨、腦膜，在腦組織中產生電流，非侵入性地刺激大腦皮質，從而影響神經系統的活性和功能表現[1-2]。重復性 TMS（repetitive TMS，rTMS）采用連續且重復的磁場刺激形式，是 TMS 最常見的臨床干預形式。目前，rTMS 已被用于多種臨床問題之中，包括腦卒中后運動、言語、吞咽困難的干預，帕金森病運動功能的康復，精神分裂癥、抑郁癥等精神疾患的輔助治療，三叉神經痛、截肢后幻肢痛的疼痛管理等[3-10]。脊髓損傷所致的各項功能喪失是目前迫切需要解決的康復難題。由于脊髓組織的結構性損害，受損平面以下運動、感覺、自主神經功能均受限，且脊髓損傷后上位神經元將會繼發重塑，亦會加劇功能受限程度[11]。近幾年，rTMS 在脊髓損傷康復的基礎及臨床試驗中的應用日益增多，本文以 rTMS 在脊髓損傷康復的可能治療機制、臨床應用和研究展望為主要內容進行綜述，旨在為該技術在脊髓損傷康復中的應用提供一定理論參考。
1 脊髓損傷后中樞神經系統的重塑
脊髓損傷后，因受損平面以下感覺與運動神經傳導束的不同程度中斷，中樞神經系統將出現一系列功能和結構的改變，其總體變化是皮質和上位神經通路的抑制。TMS 研究顯示，脊髓損傷受試患者的運動誘發電位傳導減慢，運動閾值提高，提示皮質抑制的存在[12]。同時，興奮性和抑制性的皮質間環路會出現失衡，導致未受損的突觸出現去抑制現象[13]，受損區域的鄰近區域興奮性增高，而較遠區域被抑制[14]。這種興奮性的改變最終將導致皮質地圖的改寫，即皮質軀體運動代表區的區域重塑[15]。Bruehlmeier 等[16]運用 PET 發現脊髓損傷患者的手部代表區侵入了傳入信息阻滯的下肢代表區，并且雙側小腦和丘腦活性增強，提示脊髓小腦束和脊髓丘腦束的活性改變。Turner 等[15]則運用 fMRI 進行研究，認為脊髓損傷患者在控制受損肢體時，其神經活動程度降低，并且運動更為依賴輔助運動區、小腦等結構。總結上述觀點可以認為脊髓損傷患者上位神經通路處于斷聯抑制狀態，皮質出現抑制。而且運動更加依賴于小腦、丘腦等結構的輸入信號，輔助運動區的輸出信號。脊髓損傷后很快將出現神經系統的重塑，有研究顯示，脊髓損傷后 1 個月就可以出現顯著的皮質脊髓束萎縮和功能水平下調，并且上述這些重塑改變的發展程度與脊髓損傷后患者功能的恢復水平直接相關[17]。
2 rTMS 用于脊髓損傷康復的機制研究
rTMS 具備直接影響中樞神經系統活性的功能。一般認為，高頻（≥5 Hz）的 rTMS 能夠易化神經細胞活性，而低頻（<1 Hz）的 rTMS 可降低神經細胞活性[11]。高頻的 rTMS 能夠提高皮質興奮性，改善皮質抑制狀態。臨床研究表明，脊髓損傷患者的運動功能恢復過程中，主要的電生理學標志之一是皮質的抑制作用下調[18]。針對健康人的研究顯示，包括不同形式的 TMS 在內的無創神經刺激能調節皮質的活性，引起類似長時程增強效應或長時程抑制效應的結果，最終導致突觸的長期可塑性改變[19]。而 Belci 等[20]對脊髓損傷患者 TMS 干預的電生理研究表明，rTMS 能下調脊髓損傷患者手部肌肉運動誘發電位的閾值，即提示高頻 rTMS 能夠下調皮質抑制性。
傳統觀點認為中樞神經損傷不可逆，而中樞神經系統可塑性理論認為，脊髓損傷后可能通過損傷軸突殘端出芽，或殘留軸突側支出芽的形式再生，并延伸至相應的靶細胞，形成新的突觸聯系，一定程度地恢復對靶細胞的神經支配。同時，也可通過上調神經遞質分泌，調整軸突周圍的生長環境等重塑代償機制發揮作用[21-22]。脊髓損傷損傷區的神經再生方面，動物實驗研究表明，脊髓損傷大鼠在頭部頂點接受 rTMS 后，損傷區的生長相關蛋白-43 呈高表達水平，該蛋白是一種特異性的與神經細胞發育及再生相關的磷酸膜磷脂蛋白，表明損傷軸突末端膜結構處于代謝旺盛狀態[23]。同時，刺激后的脊髓損傷大鼠可出現損傷脊髓尾端 5-羥色胺能神經纖維明顯增多[23]，而大鼠 5-羥色胺纖維主要由延髓水平中縫核群發出，與運動功能的恢復相關[24]。亦有動物實驗研究顯示，作用于皮質的 rTMS 提高脊髓損傷區神經絲蛋白-200 表達，提示軸突再生[25]。上述研究均提示，rTMS 對于皮質的刺激，能夠引發下位神經元的一系列改變，對脊髓損傷區的再生可能存在一定積極作用。針對神經遞質的改變，有研究表明 rTMS 能改善 γ-氨基丁酸能受體的表達下調狀態，而該指標與脊髓損傷后運動功能以及痙攣狀態存在相關性[26]。
3 rTMS 用于脊髓損傷康復的臨床研究
3.1 rTMS 對脊髓損傷后神經病理性疼痛的影響
有研究報道，神經病理性疼痛直接影響約 80% 的脊髓損傷患者，其機制復雜未明，主要包括大腦層面的重塑以及脊髓層面的重塑[27]。與截肢相似，由于損傷平面以下區域的傳入信號阻滯，該區域在皮質的相應代表區域會被鄰近區域所侵占，且鄰近區域的活性由于皮質間抑制性環路的破壞出現繼發改變。因此，患者可能出現對于非傷害性刺激的過度反應[28]。同時，脊髓層面也會出現不正常病灶的過度興奮。目前，已有較多關于 rTMS 干預脊髓損傷后神經病理性疼痛的隨機對照試驗和交叉實驗設計研究的報道[29-33]。研究選用了頻率為 5～10 Hz、強度為 80%～110% 運動閾值的刺激參數，主要選區在第一運動區的手或下肢代表區，僅 1 個研究選擇刺激區域為運動前區/背外側額前葉，療程為 1～2 周[33]。納入者主要為罹患神經病理性疼痛 3～15 個月，完全性損傷和不完全損傷的頸、胸、腰段脊髓損傷患者。Defrin 等[29]和 Yilmaz 等[32]的 2 個試驗均顯示 rTMS 與假 TMS 相比在治療后雖有改善，但組間結果并無統計學差異，提示假 TMS 對脊髓損傷后疼痛可能存在較強的安慰劑效應。Kang 等[30]的研究則顯示 TMS 和假 TMS 刺激后，兩組患者對于平均疼痛值的體驗無差異，但 TMS 組患者最嚴重疼痛體驗有所改善。Jetté 等[31]比較了至少 2 周的手區、下肢區以及假刺激，認為手區刺激在刺激后 96 h 仍有積極效果，并且就手區刺激而言，不完全截癱者效果比截癱者疼痛改善更好，也只有手區刺激提高了運動誘發電位的最大振幅。而 Nardone 等[33]對于運動前區/背外側額前葉的高頻 rTMS 研究認為，rTMS 相比于假 rTMS 對疼痛更有效。由于脊髓損傷后神經病理性疼痛本身存在一定心理效應，安慰劑效應在患者中較為顯著，故 rTMS 與假 rTMS 刺激之間的差異可能不夠顯著。而對于背外側額前葉的刺激，可能通過同時影響疼痛及情緒的大腦活動，其效果更為顯著[33]。對于臨床康復獲益而言，我們更關注長期效應是否存在。Yilmaz 等[32]基于對治療后 6 周、6 個月的隨訪認為，rTMS 的長期效應可能將在大樣本研究中得以發現；而 Nardone 等[33]治療完成后 2 周觀察到了治療組的積極療效。因此，我們認為對于配備臨床 rTMS 的康復單位而言，脊髓損傷后神經性病理性疼痛可作為 rTMS 治療的適應證，手區或下肢區都可以是刺激區域，但就定位難易程度而言，選擇頭部頂點（下肢區）可能是較為準確的方法，而近期出現就脊髓損傷患者運動前區/背外側額前葉的 rTMS 干預可能是日后研究和臨床干預的新方向。
3.2 rTMS 對脊髓損傷后運動及感覺功能的影響
對脊髓損傷后運動功能的研究，目前的臨床隨機對照研究主要采取在常規康復訓練的基礎上加入 rTMS 治療的模式，刺激參數為：高頻（5～20 Hz），強度為 90% 運動閾值，刺激頭頂（下肢區），干預次數從 10～30 組不等，而對象則均為不完全性脊髓損傷患者，按照美國脊髓損傷協會損傷分級（American spinal Injury Association Impairment Scale，ASIA）標準，具體分級為 C、D 級[34-37]。研究結果均顯示，rTMS 在某些運動結局上有額外效果，且潘鈺等[36]和 Benito 等[37]的研究顯示治療收益在隨訪 2 周時能夠維持。Benito 等[37]亦對受試者進行了步態分析，發現 rTMS 組相比對照組在步速和步頻上有顯著改善。對于感覺功能而言，研究表明 rTMS 治療效果并不顯著[34-35]，可能因為感覺神經相比于運動神經纖維更為復雜，當前劑量 rTMS 誘發的改變尚不足以引發顯著變化[38]，同時，腦刺激區的選擇也可能是主要的影響因素。另外，2 篇交叉設計試驗研究也探究了 rTMS 對于某些運動功能的效果[39-40]：Gomes-Osman 等[39]探究了 rTMS 對手功能的影響，研究認為，持續 3 d、頻率為 10 Hz 并且作用于較弱手對側手區的 rTMS 聯合重復任務訓練比單純重復任務訓練能夠更好地改善受訓手和未受訓手在 Jebsen-Taylor 手功能測試中的表現，以及受訓手的握力。然而，盡管改變量接近 2 倍，但差異仍不具備統計學意義，故作者提出了更大劑量的 rTMS 可能會產生更好結果的假設。Kuppuswamy 等[40]則探究了持續 5 d，頻率為 5 Hz，作用于頭頂（下肢區）的 rTMS 對脊髓損傷的影響，研究結果表明，各個評定時間點上，rTMS 相比于對照組的 ASIA 評分差異無統計學意義；rTMS 治療后 1 h 患者的上肢運動研究量表得分提高，但在之后的時間點該作用消失。在 Peg-board 測試方面，兩組得分均提高，但組間差異無統計學意義。
運動功能恢復是脊髓損傷患者最為關注的康復結局之一，而目前研究顯示，rTMS 可能對不完全感覺損傷（AIS C-D 級）的脊髓損傷患者有效，而并未納入完全性損傷（AIS-A 級）或不完全運動損傷（AIS-B 級）患者，這與 rTMS 對脊髓損傷疼痛研究可能有所差異。研究認為，即使是完全性損傷（AIS-A 級）都可能保留一定的皮質脊髓束傳導[21, 35]，可能被 rTMS 影響，但目前缺少實驗研究加以驗證。故對于脊髓損傷后運動功能的 rTMS 治療應以不完全感覺損傷（AIS C-D 級）為主要對象，但在考慮經濟成本和科研價值時，仍可進一步探究 rTMS 對完全性損傷（AIS-A 級）或不完全運動損傷（AIS-B 級）脊髓損傷患者的影響。且對于運動功能的 rTMS 治療，宜聯合常規的運動康復訓練強化療效。
3.3 rTMS 對脊髓損傷后痙攣的影響
脊髓損傷后痙攣屬于上位神經元對下位神經元脫抑制，導致下位神經元過度興奮的癥狀。部分研究雖然關注了 rTMS 對于脊髓損傷后痙攣的問題，但均采用改良 Ashworth 量表[36-37]，該量表被認為在脊髓損傷患者痙攣評定中存在一定局限性，故結果可能存在誤差[41]。Kumru 等[42]特別關注了 rTMS 對于脊髓損傷后痙攣的影響，研究采用了改良 Penn 痙攣頻率量表，以及脊髓損傷特異性痙攣評定工具作為療效評價指標，認為 5 次、20 Hz、90% 靜息運動閾值作用于下肢運動區的 rTMS 能夠改善脊髓損傷患者的痙攣程度，但是并不能影響脊髓損傷患者的神經生理學指標，如 H 反射最大波幅和 M 波最大波幅之比、屈縮反射等，即肌張力主觀評定和客觀電生理學指標改變不同步。研究認為，rTMS 具有類似巴氯芬的作用，即改善 γ-氨基丁酸能神經元的活性，提高抑制性輸入，進而改善受損平面以下過度的興奮性輸出[43]。Nardone 等[44]運用 20 Hz 的高頻 rTMS 對 9 例不完全脊髓損傷患者的研究表明，rTMS 有助于修復交互性抑制通路，從而改善痙攣狀態。由于針對痙攣的研究較少，痙攣的治療效果有待于進一步分析，并且對脊髓損傷痙攣的評定不能獨立依賴臨床主觀性量表或客觀的電生理指標[45]。目前常規痙攣評定功能在脊髓損傷患者應用中可能存在測量主觀性的問題，而客觀的電生理指標僅能反映神經傳導和交互抑制情況，不能直接推斷痙攣程度，故應以患者的功能改善為首要考慮因素，而非單純追求量表得分的改進或是客觀指標的變化。實際臨床操作時，由于刺激區域、參數與運動功能治療方案相似，故可以一并進行干預。
4 rTMS 治療脊髓損傷的安全性
盡管目前證據顯示提高 rTMS 刺激的劑量可能與療效的更大程度改善相關[11]，但不可忽視安全性問題。研究認為，rTMS 最嚴重不良反應是癲癇發作，且與頻率、強度高度依賴[46]。雖然現有研究中報告的不良反應主要為面部肌肉抽動、一過性頭痛等相對較為輕微的癥狀，但我們仍提倡康復機構的 TMS 治療應有配備搶救設施的專門治療室，以及有經驗的從業者進行治療和過程觀察。
5 結語
脊髓損傷后不可忽略中樞神經系統的繼發改變，正確引導下的神經重塑可能直接與功能康復相關，而無序的神經系統重組將加劇脊髓損傷患者的功能障礙，延緩康復進程。rTMS 作為一種無創、簡易的腦調控設備，值得應用于脊髓損傷的康復管理之中。rTMS 治療脊髓損傷的機制尚未明了，不僅是目前臨床常用的高頻刺激，亦或基礎研究使用的低頻刺激，刺激部位從皮質的研究也可能考慮向皮質下進行探討。未來需要更多的研究進一步闡明機制及臨床效果，以期得出最優的 rTMS 對脊髓損傷的干預方法。
經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）為一種新型的電生理學科研及臨床治療工具，常與正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、腦磁圖相結合，實現大腦神經功能的探究及調控。TMS 通過產生磁場，穿透顱骨、腦膜，在腦組織中產生電流，非侵入性地刺激大腦皮質，從而影響神經系統的活性和功能表現[1-2]。重復性 TMS（repetitive TMS，rTMS）采用連續且重復的磁場刺激形式，是 TMS 最常見的臨床干預形式。目前，rTMS 已被用于多種臨床問題之中，包括腦卒中后運動、言語、吞咽困難的干預，帕金森病運動功能的康復，精神分裂癥、抑郁癥等精神疾患的輔助治療，三叉神經痛、截肢后幻肢痛的疼痛管理等[3-10]。脊髓損傷所致的各項功能喪失是目前迫切需要解決的康復難題。由于脊髓組織的結構性損害，受損平面以下運動、感覺、自主神經功能均受限，且脊髓損傷后上位神經元將會繼發重塑，亦會加劇功能受限程度[11]。近幾年，rTMS 在脊髓損傷康復的基礎及臨床試驗中的應用日益增多，本文以 rTMS 在脊髓損傷康復的可能治療機制、臨床應用和研究展望為主要內容進行綜述，旨在為該技術在脊髓損傷康復中的應用提供一定理論參考。
1 脊髓損傷后中樞神經系統的重塑
脊髓損傷后，因受損平面以下感覺與運動神經傳導束的不同程度中斷，中樞神經系統將出現一系列功能和結構的改變，其總體變化是皮質和上位神經通路的抑制。TMS 研究顯示，脊髓損傷受試患者的運動誘發電位傳導減慢，運動閾值提高，提示皮質抑制的存在[12]。同時，興奮性和抑制性的皮質間環路會出現失衡，導致未受損的突觸出現去抑制現象[13]，受損區域的鄰近區域興奮性增高，而較遠區域被抑制[14]。這種興奮性的改變最終將導致皮質地圖的改寫，即皮質軀體運動代表區的區域重塑[15]。Bruehlmeier 等[16]運用 PET 發現脊髓損傷患者的手部代表區侵入了傳入信息阻滯的下肢代表區，并且雙側小腦和丘腦活性增強，提示脊髓小腦束和脊髓丘腦束的活性改變。Turner 等[15]則運用 fMRI 進行研究，認為脊髓損傷患者在控制受損肢體時，其神經活動程度降低，并且運動更為依賴輔助運動區、小腦等結構。總結上述觀點可以認為脊髓損傷患者上位神經通路處于斷聯抑制狀態，皮質出現抑制。而且運動更加依賴于小腦、丘腦等結構的輸入信號，輔助運動區的輸出信號。脊髓損傷后很快將出現神經系統的重塑，有研究顯示，脊髓損傷后 1 個月就可以出現顯著的皮質脊髓束萎縮和功能水平下調，并且上述這些重塑改變的發展程度與脊髓損傷后患者功能的恢復水平直接相關[17]。
2 rTMS 用于脊髓損傷康復的機制研究
rTMS 具備直接影響中樞神經系統活性的功能。一般認為，高頻（≥5 Hz）的 rTMS 能夠易化神經細胞活性，而低頻（<1 Hz）的 rTMS 可降低神經細胞活性[11]。高頻的 rTMS 能夠提高皮質興奮性，改善皮質抑制狀態。臨床研究表明，脊髓損傷患者的運動功能恢復過程中，主要的電生理學標志之一是皮質的抑制作用下調[18]。針對健康人的研究顯示，包括不同形式的 TMS 在內的無創神經刺激能調節皮質的活性，引起類似長時程增強效應或長時程抑制效應的結果，最終導致突觸的長期可塑性改變[19]。而 Belci 等[20]對脊髓損傷患者 TMS 干預的電生理研究表明，rTMS 能下調脊髓損傷患者手部肌肉運動誘發電位的閾值，即提示高頻 rTMS 能夠下調皮質抑制性。
傳統觀點認為中樞神經損傷不可逆，而中樞神經系統可塑性理論認為，脊髓損傷后可能通過損傷軸突殘端出芽，或殘留軸突側支出芽的形式再生，并延伸至相應的靶細胞，形成新的突觸聯系，一定程度地恢復對靶細胞的神經支配。同時，也可通過上調神經遞質分泌，調整軸突周圍的生長環境等重塑代償機制發揮作用[21-22]。脊髓損傷損傷區的神經再生方面，動物實驗研究表明，脊髓損傷大鼠在頭部頂點接受 rTMS 后，損傷區的生長相關蛋白-43 呈高表達水平，該蛋白是一種特異性的與神經細胞發育及再生相關的磷酸膜磷脂蛋白，表明損傷軸突末端膜結構處于代謝旺盛狀態[23]。同時，刺激后的脊髓損傷大鼠可出現損傷脊髓尾端 5-羥色胺能神經纖維明顯增多[23]，而大鼠 5-羥色胺纖維主要由延髓水平中縫核群發出，與運動功能的恢復相關[24]。亦有動物實驗研究顯示，作用于皮質的 rTMS 提高脊髓損傷區神經絲蛋白-200 表達，提示軸突再生[25]。上述研究均提示，rTMS 對于皮質的刺激，能夠引發下位神經元的一系列改變，對脊髓損傷區的再生可能存在一定積極作用。針對神經遞質的改變，有研究表明 rTMS 能改善 γ-氨基丁酸能受體的表達下調狀態，而該指標與脊髓損傷后運動功能以及痙攣狀態存在相關性[26]。
3 rTMS 用于脊髓損傷康復的臨床研究
3.1 rTMS 對脊髓損傷后神經病理性疼痛的影響
有研究報道，神經病理性疼痛直接影響約 80% 的脊髓損傷患者，其機制復雜未明，主要包括大腦層面的重塑以及脊髓層面的重塑[27]。與截肢相似，由于損傷平面以下區域的傳入信號阻滯，該區域在皮質的相應代表區域會被鄰近區域所侵占，且鄰近區域的活性由于皮質間抑制性環路的破壞出現繼發改變。因此，患者可能出現對于非傷害性刺激的過度反應[28]。同時，脊髓層面也會出現不正常病灶的過度興奮。目前，已有較多關于 rTMS 干預脊髓損傷后神經病理性疼痛的隨機對照試驗和交叉實驗設計研究的報道[29-33]。研究選用了頻率為 5～10 Hz、強度為 80%～110% 運動閾值的刺激參數，主要選區在第一運動區的手或下肢代表區，僅 1 個研究選擇刺激區域為運動前區/背外側額前葉，療程為 1～2 周[33]。納入者主要為罹患神經病理性疼痛 3～15 個月，完全性損傷和不完全損傷的頸、胸、腰段脊髓損傷患者。Defrin 等[29]和 Yilmaz 等[32]的 2 個試驗均顯示 rTMS 與假 TMS 相比在治療后雖有改善，但組間結果并無統計學差異，提示假 TMS 對脊髓損傷后疼痛可能存在較強的安慰劑效應。Kang 等[30]的研究則顯示 TMS 和假 TMS 刺激后，兩組患者對于平均疼痛值的體驗無差異，但 TMS 組患者最嚴重疼痛體驗有所改善。Jetté 等[31]比較了至少 2 周的手區、下肢區以及假刺激，認為手區刺激在刺激后 96 h 仍有積極效果，并且就手區刺激而言，不完全截癱者效果比截癱者疼痛改善更好，也只有手區刺激提高了運動誘發電位的最大振幅。而 Nardone 等[33]對于運動前區/背外側額前葉的高頻 rTMS 研究認為，rTMS 相比于假 rTMS 對疼痛更有效。由于脊髓損傷后神經病理性疼痛本身存在一定心理效應，安慰劑效應在患者中較為顯著，故 rTMS 與假 rTMS 刺激之間的差異可能不夠顯著。而對于背外側額前葉的刺激，可能通過同時影響疼痛及情緒的大腦活動，其效果更為顯著[33]。對于臨床康復獲益而言，我們更關注長期效應是否存在。Yilmaz 等[32]基于對治療后 6 周、6 個月的隨訪認為，rTMS 的長期效應可能將在大樣本研究中得以發現；而 Nardone 等[33]治療完成后 2 周觀察到了治療組的積極療效。因此，我們認為對于配備臨床 rTMS 的康復單位而言，脊髓損傷后神經性病理性疼痛可作為 rTMS 治療的適應證，手區或下肢區都可以是刺激區域，但就定位難易程度而言，選擇頭部頂點（下肢區）可能是較為準確的方法，而近期出現就脊髓損傷患者運動前區/背外側額前葉的 rTMS 干預可能是日后研究和臨床干預的新方向。
3.2 rTMS 對脊髓損傷后運動及感覺功能的影響
對脊髓損傷后運動功能的研究，目前的臨床隨機對照研究主要采取在常規康復訓練的基礎上加入 rTMS 治療的模式，刺激參數為：高頻（5～20 Hz），強度為 90% 運動閾值，刺激頭頂（下肢區），干預次數從 10～30 組不等，而對象則均為不完全性脊髓損傷患者，按照美國脊髓損傷協會損傷分級（American spinal Injury Association Impairment Scale，ASIA）標準，具體分級為 C、D 級[34-37]。研究結果均顯示，rTMS 在某些運動結局上有額外效果，且潘鈺等[36]和 Benito 等[37]的研究顯示治療收益在隨訪 2 周時能夠維持。Benito 等[37]亦對受試者進行了步態分析，發現 rTMS 組相比對照組在步速和步頻上有顯著改善。對于感覺功能而言，研究表明 rTMS 治療效果并不顯著[34-35]，可能因為感覺神經相比于運動神經纖維更為復雜，當前劑量 rTMS 誘發的改變尚不足以引發顯著變化[38]，同時，腦刺激區的選擇也可能是主要的影響因素。另外，2 篇交叉設計試驗研究也探究了 rTMS 對于某些運動功能的效果[39-40]：Gomes-Osman 等[39]探究了 rTMS 對手功能的影響，研究認為，持續 3 d、頻率為 10 Hz 并且作用于較弱手對側手區的 rTMS 聯合重復任務訓練比單純重復任務訓練能夠更好地改善受訓手和未受訓手在 Jebsen-Taylor 手功能測試中的表現，以及受訓手的握力。然而，盡管改變量接近 2 倍，但差異仍不具備統計學意義，故作者提出了更大劑量的 rTMS 可能會產生更好結果的假設。Kuppuswamy 等[40]則探究了持續 5 d，頻率為 5 Hz，作用于頭頂（下肢區）的 rTMS 對脊髓損傷的影響，研究結果表明，各個評定時間點上，rTMS 相比于對照組的 ASIA 評分差異無統計學意義；rTMS 治療后 1 h 患者的上肢運動研究量表得分提高，但在之后的時間點該作用消失。在 Peg-board 測試方面，兩組得分均提高，但組間差異無統計學意義。
運動功能恢復是脊髓損傷患者最為關注的康復結局之一，而目前研究顯示，rTMS 可能對不完全感覺損傷（AIS C-D 級）的脊髓損傷患者有效，而并未納入完全性損傷（AIS-A 級）或不完全運動損傷（AIS-B 級）患者，這與 rTMS 對脊髓損傷疼痛研究可能有所差異。研究認為，即使是完全性損傷（AIS-A 級）都可能保留一定的皮質脊髓束傳導[21, 35]，可能被 rTMS 影響，但目前缺少實驗研究加以驗證。故對于脊髓損傷后運動功能的 rTMS 治療應以不完全感覺損傷（AIS C-D 級）為主要對象，但在考慮經濟成本和科研價值時，仍可進一步探究 rTMS 對完全性損傷（AIS-A 級）或不完全運動損傷（AIS-B 級）脊髓損傷患者的影響。且對于運動功能的 rTMS 治療，宜聯合常規的運動康復訓練強化療效。
3.3 rTMS 對脊髓損傷后痙攣的影響
脊髓損傷后痙攣屬于上位神經元對下位神經元脫抑制，導致下位神經元過度興奮的癥狀。部分研究雖然關注了 rTMS 對于脊髓損傷后痙攣的問題，但均采用改良 Ashworth 量表[36-37]，該量表被認為在脊髓損傷患者痙攣評定中存在一定局限性，故結果可能存在誤差[41]。Kumru 等[42]特別關注了 rTMS 對于脊髓損傷后痙攣的影響，研究采用了改良 Penn 痙攣頻率量表，以及脊髓損傷特異性痙攣評定工具作為療效評價指標，認為 5 次、20 Hz、90% 靜息運動閾值作用于下肢運動區的 rTMS 能夠改善脊髓損傷患者的痙攣程度，但是并不能影響脊髓損傷患者的神經生理學指標，如 H 反射最大波幅和 M 波最大波幅之比、屈縮反射等，即肌張力主觀評定和客觀電生理學指標改變不同步。研究認為，rTMS 具有類似巴氯芬的作用，即改善 γ-氨基丁酸能神經元的活性，提高抑制性輸入，進而改善受損平面以下過度的興奮性輸出[43]。Nardone 等[44]運用 20 Hz 的高頻 rTMS 對 9 例不完全脊髓損傷患者的研究表明，rTMS 有助于修復交互性抑制通路，從而改善痙攣狀態。由于針對痙攣的研究較少，痙攣的治療效果有待于進一步分析，并且對脊髓損傷痙攣的評定不能獨立依賴臨床主觀性量表或客觀的電生理指標[45]。目前常規痙攣評定功能在脊髓損傷患者應用中可能存在測量主觀性的問題，而客觀的電生理指標僅能反映神經傳導和交互抑制情況，不能直接推斷痙攣程度，故應以患者的功能改善為首要考慮因素，而非單純追求量表得分的改進或是客觀指標的變化。實際臨床操作時，由于刺激區域、參數與運動功能治療方案相似，故可以一并進行干預。
4 rTMS 治療脊髓損傷的安全性
盡管目前證據顯示提高 rTMS 刺激的劑量可能與療效的更大程度改善相關[11]，但不可忽視安全性問題。研究認為，rTMS 最嚴重不良反應是癲癇發作，且與頻率、強度高度依賴[46]。雖然現有研究中報告的不良反應主要為面部肌肉抽動、一過性頭痛等相對較為輕微的癥狀，但我們仍提倡康復機構的 TMS 治療應有配備搶救設施的專門治療室，以及有經驗的從業者進行治療和過程觀察。
5 結語
脊髓損傷后不可忽略中樞神經系統的繼發改變，正確引導下的神經重塑可能直接與功能康復相關，而無序的神經系統重組將加劇脊髓損傷患者的功能障礙，延緩康復進程。rTMS 作為一種無創、簡易的腦調控設備，值得應用于脊髓損傷的康復管理之中。rTMS 治療脊髓損傷的機制尚未明了，不僅是目前臨床常用的高頻刺激，亦或基礎研究使用的低頻刺激，刺激部位從皮質的研究也可能考慮向皮質下進行探討。未來需要更多的研究進一步闡明機制及臨床效果，以期得出最優的 rTMS 對脊髓損傷的干預方法。