冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）發病率高，預后差。纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）既是凝血因子又是炎癥因子，對冠心病發生、發展的各階段均具有重要的影響。既往研究報道了 Fib 與高血壓、糖尿病等冠心病傳統危險因素存在普遍相關性，與左心室肥厚等亞臨床病變具有正相關性。隨著 Fib 水平的升高，人群冠心病發病率逐漸升高，冠心病患者較健康人群具有更高的 Fib 水平，高 Fib 水平的冠心病患者冠狀動脈狹窄程度更重，病變范圍更廣。但 Fib 對冠心病二級預防的影響還存在普遍爭議。基于最近對 Fib 在冠心病中的新認識，該文就 Fib 對冠心病影響的研究進展進行了綜述。
引用本文： 劉瑞雙, 陳茂. 纖維蛋白原對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病影響的研究進展. 華西醫學, 2018, 33(3): 342-347. doi: 10.7507/1002-0179.201706239 復制
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是目前全球的常見病、多發病，為主要由于冠狀動脈內皮功能紊亂，脂質沉積，導致血管壁增厚和血栓形成，進一步致使管腔狹窄及血流受阻的心血管疾病[1]。纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）既是炎癥因子又是凝血因子，其在冠心病發生、發展過程中的作用日益受到重視[2]。早在 1954 年 Losner 等[3]就在急性心肌梗死患者中觀察到 Fib 濃度升高，提示 Fib 水平和急性心肌梗死之間可能存在相關性。Heinrich 等[4]研究顯示，在正常的動脈內膜上幾乎檢測不到 Fib，其主要存在于進展的斑塊、血栓中。至今為止，多數研究發現 Fib 在冠心病發生、發展的各階段均發揮著重要作用。Fib 水平升高是健康人群冠心病發病的重要危險因子，增加了冠心病患者死亡以及再發心肌梗死的風險，同時具有預測冠狀動脈粥樣硬化進展的價值[5]。降低 Fib 水平有望成為冠心病一級預防及二級預防的靶點。但是有少數研究結果否認 Fib 水平和冠心病之間存在獨立相關性，目前對 Fib 水平能否作為冠心病發生、發展及預后的預測指標仍存在爭議。本文就 Fib 在冠心病一級及二級預防中的作用以及研究現狀作一綜述。
1 Fib 的致病機制
Fib 是由肝臟合成的一種可溶性糖蛋白，是通過二硫鍵連接 Aα、Bβ 和 γ 多肽鏈而形成的六聚體，3 條肽鏈分別由位于 4 號常染色體 q28-q31 區域上的 FIBA、FIBB、FIBG 3 個獨立的基因編碼[6]，其中 FIBB 的轉錄方向和 FIBA、FIBG 是相反的，并且是 Fib 合成的限速步驟[7]。Fib 的相對分子質量為 340×103，在血漿中含量最多，濃度為 2～5 g/L，半衰期為 100 h[2]。Fib 作為急性期反應蛋白，既參與前期的炎癥反應，又參與后期的血栓形成，促進動脈粥樣硬化的進展。其具體致病機制如下：首先，Fib 是使血液黏滯度升高的一個重要因素[8]。一方面，Fib 自身分子大，不對稱，濃度高，具有聚合作用，另一方面 Fib 可誘導紅細胞聚集，使其變形性降低[2]。其次，Fib 能特異性地結合位于血小板膜表面的糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受體，促進血小板凝聚，并活化交聯[9-10]，纖維蛋白及二者降解產物均可激活和促進 1 型纖溶酶原激活物抑制物的釋放，從而使凝血-纖溶功能失衡，促進動脈粥樣硬化的發生、發展[11]。再次，Fib 能夠促進易損斑塊形成及動脈粥樣硬化進展，而后啟動血栓形成[12-13]。此外，Fib 參與體內的炎癥反應，一方面刺激白細胞及平滑肌細胞的增殖和遷移，加速膠原組織的合成，另一方面特異性地結合到內皮細胞上，引起黏附分子的表達上調，最終導致內皮細胞功能失調，血管的屏障作用消失，并成為細胞移行支架[14-15]。而發炎的血管壁產生大量的細胞因子，細胞因子進一步促進肝細胞產生 Fib[16]。因此，血管內皮表面催化炎癥反應及凝血過程，促進血管動脈粥樣硬化改變，導致斑塊不穩定及破裂，最終導致心血管不良事件發生。
Fib 在體內的水平受年齡、性別、遺傳、血脂、吸煙、應激狀態等多種因素影響。隨著年齡的增長，Fib 具有上升趨勢，合并吸煙、糖尿病、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、口服避孕藥、絕經、情緒低落等人群通常具有更高的 Fib 水平[17-19]，而規律運動、適當飲酒有助于降低 Fib 水平[19-20]。
2 Fib 與冠心病的一級預防
2.1 Fib 與冠心病的發病
高 Fib 血癥在人群心血管事件的發生中具有推動作用，預示急性冠狀動脈事件發生的高風險[21]。有研究數據顯示，當 Fib 水平升高時，缺血性心臟病的發病風險也隨之升高[22]；當血漿 Fib≥3.5 g/L，冠心病發病風險顯著升高[23]；當 Fib 每升高 1 g/L，冠心病或卒中發病風險升高 80%[24]。與正常人群相比，冠心病患者具有更高的 Fib 水平[25]，急性冠狀動脈綜合征患者較穩定性心絞痛患者具有更高的 Fib 水平，且 Fib 水平與冠狀動脈病變評分（r=0.215，P=0.001）及冠狀動脈病變支數（r=0.211，P=0.001）有相關性[26]。據相關研究報道，Fib 水平升高和高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等冠心病的傳統危險因素間存在普遍相關性[8, 18]，Fib 與這些傳統危險因素對冠心病的影響上具有協同作用。高水平 Fib 和亞臨床心血管器官損害之間也存在正相關性，如左心室肥厚、左心室收縮異常、主動脈硬化等[27-28]，一定程度上間接提示高水平 Fib 可能具有影響冠心病發病的作用。上述研究結果表明血漿 Fib 水平升高在冠心病發病中有重要作用[24]。因此，在冠心病一級預防中，Fib 水平應不容忽視。
但分子生物學研究發現 Fib 是血管性疾病的標志物，但并不是導致血管性疾病發病的原因。在 Fib 高表達的基因型與人群心肌梗死之間并不具有相關性。減弱 Fib 基因表達的小鼠模型中，并未發現動脈粥樣硬化的逆轉，在加強 Fib 基因表達的小鼠模型也中并未發現動脈粥樣硬化程度加重，因此 Fib 是動脈粥樣硬化疾病的標志物而不是促進疾病進展的因素，就其本身而言，降低 Fib 水平并不具有預防或者治療冠心病的價值[29]。基因學研究也有類似發現，Fib 濃度與基因多態性相關，但 Fib 基因的多態性與人群心肌梗死事件間并無相關性，這一研究結果在病理學上否定了 Fib 是心肌梗死的危險因素[30-31]，使 Fib 與冠心病的相關性變得更加復雜[32]。基于目前的研究成果，美國生物化學實驗室的臨床指南中，指出 C 反應蛋白有助于預測人群中的冠狀動脈事件，但 Fib 及其他炎癥標志物尚存在爭議[33]。
2.2 Fib 與年齡、性別的相關性
隨著年齡的增長，Fib 水平呈現增高的趨勢[34]，可能是由于 Fib 在不同年齡階段人群具有不同的合成代謝速度。基于目前研究結果，大多數研究支持高水平 Fib 與青、中、老年人群冠心病的發病以及心血管事件的發生之間均具有密切的關系，Fib 水平升高與男性冠心病發病關系較女性人群更緊密。
2.2.1 Fib 與早發冠心病
Fib 水平升高可能是早發冠心病發病的重要危險因素之一。Green 等[35]對 Fib 及其他凝血因子與冠狀動脈鈣化及頸動脈斑塊之間的相關性進行了研究，對 1 396 名青年（25～37 歲）隨訪了 13 年，Fib 水平與冠狀動脈鈣化及頸動脈斑塊間具有正相關性，表明 Fib 可能是青年人群亞臨床心血管病變的獨立危險因素。在伊朗展開的早發冠心病（<55 歲）的病例對照研究中發現，高 Fib 血癥（>3.4 g/L）在病例組和觀察組的檢出率中分別為 81.8% 和 57.5%，兩組患者的檢出率比較差異有統計學意義［比值比（odds ratio，OR）=3.3，P=0.036］，說明高水平 Fib 很可能是影響早發冠心病發病率的一個獨立危險因素[36]。
2.2.2 Fib 與中年人群的冠心病發病
有報道顯示 Fib 水平升高是健康中年男性冠心病發病的獨立危險因素[37]。有研究數據顯示，Fib 水平每上升 0.6 g/L，中年人群未來 5 年心血管疾病發病風險上升 84%[38]。強心研究（The Stronge Heart Study，SHS 研究）中納入了 2 671 例研究對象，隨訪了 50 個月后發現，Fib 水平升高（>3.83 g/L）與左心室肥厚、主動脈硬化、收縮功能障礙等亞臨床器官損害存在相關性，亞臨床器官損害在一定程度可促進冠心病的發病，提示 Fib 可能具有間接促進中年人群冠心病發生的作用[39]。Palmieri 等[40]進一步研究發現，當 Fib 水平>400 mg/dL（4 g/L）時，研究對象的亞臨床心臟器質性結構改變的檢出率以及心血管事件的發生率明顯升高；校正心臟器質性改變的影響后，研究對象的心血管事件和死亡風險仍然上升1 倍； 表明在中年人群中，高水平的 Fib 具有獨立預測冠狀動脈事件發生的價值。蘇格蘭心臟健康研究（The Scottish Heart Health Study，SHHS 研究）也顯示高 Fib 可能是人群中心因性死亡的獨立危險因 素[41]。Lind 等[42]也報道了高水平 Fib 是預測人群心血管事件發生的危險因素。上述多項研究均支持高水平 Fib 與中年人群冠心病的發病率上升、心因性死亡及心肌梗死等心血管不良事件的發生具有密切關系，可能是冠心病的獨立危險分層指標。
但 Wilhelmsen 等[43]對納入的 792 例 54 歲健康男性進行了 13.5 年的隨訪，結果發生心肌梗死事件 92 例、卒中事件 37 例、死亡事件 60 例，Fib 水平是卒中的獨立危險因素，但 Fib 水平與心肌梗死的相關性不具有獨立性，提示在中年人群心血管事件的發生上，Fib 水平的預測價值存在局限性。大型前瞻性心肌梗死研究（The Prospective Cohort Study on Myocardial Infarction，PRIME 研究）發現 Fib 水平在中年人群中并不具有獨立預測心肌梗死和心因性死亡的價值[44]。社區動脈粥樣硬化風險研究（The Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC 研究）也認為 Fib 水平對冠狀動脈事件的預測意義較小[45]。上述研究均否認了 Fib 水平升高對中年人群冠心病發病及心血管不良事件等的預測價值。
2.2.3 Fib 與老年冠心病的發病
Sharp 等[46]對 3 571 例老年人群（71～93 歲）進行的橫斷面研究發現，隨著 Fib 水平的升高，冠心病發病率也隨之表現出增高趨勢，進一步校正相關影響因素后，Fib 和冠心病檢出率之間的相關性雖然降低，但是仍有統計學意義（P<0.05），說明 Fib 可能具有預測老年人群冠心病發病的價值。但是 Bartlett 等[47]對合并外周血管病變 785 例研究對象研究發現，雖然校正其他影響因素后，Fib 水平與死亡事件之間具有統計學意義［OR=1.44，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.02，1.94），P<0.05］，但基于傳統危險因素，Fib 水平并未提供額外的預測信息，研究結果否認了 Fib 在老年人群中對冠心病事件的預測價值。
2.2.4 Fib 與不同性別冠心病患者
有研究觀察到，在合并外周血管病變的患者中，Fib 水平升高對男性外周血管病變的影響更加顯著[48]。在心血管健康研究中發現 Fib 水平僅能預測男性群體的死亡等冠狀動脈事件[49]。在此之前，前瞻性的 Framingham 研究也發現 Fib 水平升高僅與男性群體冠心病發病顯著相關，而在女性群體中二者相關性微弱[3]。而近期的一項涉及 52 項研究的 Meta 分析中，在進行性別亞組分析時發現，高水平的 Fib 對冠心病事件的預測作用僅在男性中成立[50]。其具體機制目前尚不清楚，需要后續更深入的研究，以探究 Fib 水平對不同性別人群心血管事件的預測意義。
3 Fib 和冠心病的二級預防
大量研究發現，血漿 Fib 參與冠狀動脈粥樣硬化的發生及發展過程，除了使冠心病的發病升高之外，還可導致冠狀動脈病變程度和范圍加重，甚至出現心血管不良事件，最終導致冠心病患者的臨床預后不良。因此，評估 Fib 水平對冠心病不良預后的預測價值，從而更有效地預防二級事件的發生尤為重要，成為臨床關注的焦點。
3.1 Fib 和冠狀動脈病變
研究發現在新發冠狀動脈粥樣硬化的人群中，當 Fib>3.21 g/L 時，其對冠狀動脈狹窄程度有預測價值[51]。當 Fib>4.67 g/L 時，冠狀動脈病變最為嚴重[52]。有橫斷面研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化的患者有更高的 Fib 水平（P<0.000 1），高水平的 Fib 與患者冠狀動脈狹窄程度間具有正相關性（r=0.50，P<0.000 1）[53]。Bolibar 等[54]和 Devendra 等[55]研究表明 Fib 可能是加重冠狀動脈病變的危險因素。隨著 Fib 水平的升高，患者動脈粥樣硬化程度逐漸加重（P<0.000 1），病死率也隨之升高（P<0.000 1），且在發生冠狀動脈事件的患者中，有高 Fib 水平的患者比例更高（22.7%、15.9%，P=0.02）[56]。此外，國內[57]、西方人群中[58]展開的類似研究也支持上述結論。
但有研究顯示，冠狀動脈鈣化進展的人群具有較高的三酰甘油水平和膽固醇水平，而 Fib 水平并無明顯升高，暗示 Fib 可能不是促進冠狀動脈鈣化進展的危險因素[59]。Hartmann 等[60]研究也發現，Fib 與動脈粥樣斑塊進展間不具有獨立相關性。
3.2 Fib 和心血管事件
隨著醫療水平的提高和臨床指南的增多，患者治療進入干預治療及循證藥物治療的階段。隨著時間發展，影響冠心病患者預后的心血管危險因素也發生改變。因此，Fib 水平對冠心病患者再發心肌梗死、卒中、死亡等不良事件的影響值得關注。
3.2.1 Fib 對心血管事件具有預測價值
Fib 水平升高與冠心病患者心血管事件的發生率上升密切相關，冠心病的二級預防中，應重視 Fib 水平。苯扎貝特預防心肌梗死實驗（The Bezafibrate Infarction Prevention，BIP 研究）發現，Fib 是影響患者心因性死亡的獨立危險因素，Fib 水平升高在冠心病患者中進一步促進疾病進展，甚至導致死亡[61]。一項 Meta 分析也發現 Fib 水平和心血管不良事件間存在正相關性[62]，與上述研究結果一致。在 PCI 或冠狀動脈搭橋術后的患者中，也發現上述相關性[63-64]。
臨床上對 Fib 水平在不同類型冠心病患者中對心血管事件的預測價值也展開了相應研究。國內學者黃瑋等[65]對 185 例穩定性冠心病患者進行了 3 年隨訪研究，隨訪期間共發生心血管事件 31 例，其中心因性死亡 10 例，非致死性心肌梗死、心力衰竭、卒中等 21 例，經統計分析發現，當 Fib>4.0 g/L，心血管事件發生風險上升 1 倍（P<0.05），提示高水平 Fib 可能是穩定性冠心病患者再發心血管事件的獨立預測指標。與此類似，對急性冠狀動脈綜合征患者展開的研究也發現 Fib 水平升高對不良心血管事件具有預測價值[66]。基于上述研究結果，類似于其他傳統危險因素，Fib 水平在今后冠心病二級預防策略中，有望具有重要指導意義。
3.2.2 Fib 對心血管事件的預測價值有限
但是有研究數據發現 Fib 對預后的預測價值相對傳統危險因素有一定局限性。Ndrepepa 等[67]認為，Fib 雖然與患者不良心血管事件之間具有獨立相關性，但是在傳統危險因素的基礎上，Fib 并不能為臨床診斷、治療提供額外預測信息，所以 Fib 水平能否納入冠心病二級預防的監測指標，仍不清楚。前瞻性 AtheroGene 研究[68]結果也支持上述結論。甚至部分研究數據發現 Fib 和不良心血管事件不具有獨立性相關性，否認了 Fib 獨立預測冠心病心血管事件的意義[69]。Sjoland 等[70]納入 729 例冠狀動脈搭橋術后的患者，校正混雜因素后，Fib 水平與患者長期病死率之間的獨立相關性消失［相對危險度=1.30，95%CI（0.81，2.09），P>0.05］，否認了 Fib 是預測冠狀動脈搭橋術后患者的長期病死率的獨立危險因素，但是該研究中心功能的研究數據部分缺失，可能使統計結果有一定程度的偏差，二者的相關性還需要后續研究繼續探究。合并 2 型糖尿病患者的研究（the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes，BARI 2D 研究）[71]及 ARIC 研究[72]否認了 Fib 水平對患者不良預后的獨立預測價值。因此，Fib 是否能作為獨立預測冠心病患者不良心血管事件的危險因素以及其預測價值仍然需要后續研究進一步明確。
4 結語
雖部分研究發現 Fib 并不能作為冠心病一級預防及二級預防的危險分層指標，但上述多數研究均發現 Fib 升高和人群冠心病發病相關，且具有預測動脈粥樣硬化進展的價值，是冠心病患者發生心血管不良事件的獨立危險因素，因此，認為 Fib 可作為評估動脈粥樣硬化的標志物之一，在臨床上應逐漸重視 Fib 對冠心病防治的價值。但后續仍需大規模、深入的研究，明確闡明 Fib 水平和不良事件的因果關系，并制定公認的與冠心病直接相關的濃度參考值，探究一種安全有效的手段來降低 Fib 水平，降低動脈粥樣硬化的發生率及延緩其發展速度，進而有效地控制冠心病的發病率，預防心血管不良事件的發生，改善患者的臨床預后，達到提高患者生活質量的目的，最終減輕社會疾病負擔。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是目前全球的常見病、多發病，為主要由于冠狀動脈內皮功能紊亂，脂質沉積，導致血管壁增厚和血栓形成，進一步致使管腔狹窄及血流受阻的心血管疾病[1]。纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）既是炎癥因子又是凝血因子，其在冠心病發生、發展過程中的作用日益受到重視[2]。早在 1954 年 Losner 等[3]就在急性心肌梗死患者中觀察到 Fib 濃度升高，提示 Fib 水平和急性心肌梗死之間可能存在相關性。Heinrich 等[4]研究顯示，在正常的動脈內膜上幾乎檢測不到 Fib，其主要存在于進展的斑塊、血栓中。至今為止，多數研究發現 Fib 在冠心病發生、發展的各階段均發揮著重要作用。Fib 水平升高是健康人群冠心病發病的重要危險因子，增加了冠心病患者死亡以及再發心肌梗死的風險，同時具有預測冠狀動脈粥樣硬化進展的價值[5]。降低 Fib 水平有望成為冠心病一級預防及二級預防的靶點。但是有少數研究結果否認 Fib 水平和冠心病之間存在獨立相關性，目前對 Fib 水平能否作為冠心病發生、發展及預后的預測指標仍存在爭議。本文就 Fib 在冠心病一級及二級預防中的作用以及研究現狀作一綜述。
1 Fib 的致病機制
Fib 是由肝臟合成的一種可溶性糖蛋白，是通過二硫鍵連接 Aα、Bβ 和 γ 多肽鏈而形成的六聚體，3 條肽鏈分別由位于 4 號常染色體 q28-q31 區域上的 FIBA、FIBB、FIBG 3 個獨立的基因編碼[6]，其中 FIBB 的轉錄方向和 FIBA、FIBG 是相反的，并且是 Fib 合成的限速步驟[7]。Fib 的相對分子質量為 340×103，在血漿中含量最多，濃度為 2～5 g/L，半衰期為 100 h[2]。Fib 作為急性期反應蛋白，既參與前期的炎癥反應，又參與后期的血栓形成，促進動脈粥樣硬化的進展。其具體致病機制如下：首先，Fib 是使血液黏滯度升高的一個重要因素[8]。一方面，Fib 自身分子大，不對稱，濃度高，具有聚合作用，另一方面 Fib 可誘導紅細胞聚集，使其變形性降低[2]。其次，Fib 能特異性地結合位于血小板膜表面的糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受體，促進血小板凝聚，并活化交聯[9-10]，纖維蛋白及二者降解產物均可激活和促進 1 型纖溶酶原激活物抑制物的釋放，從而使凝血-纖溶功能失衡，促進動脈粥樣硬化的發生、發展[11]。再次，Fib 能夠促進易損斑塊形成及動脈粥樣硬化進展，而后啟動血栓形成[12-13]。此外，Fib 參與體內的炎癥反應，一方面刺激白細胞及平滑肌細胞的增殖和遷移，加速膠原組織的合成，另一方面特異性地結合到內皮細胞上，引起黏附分子的表達上調，最終導致內皮細胞功能失調，血管的屏障作用消失，并成為細胞移行支架[14-15]。而發炎的血管壁產生大量的細胞因子，細胞因子進一步促進肝細胞產生 Fib[16]。因此，血管內皮表面催化炎癥反應及凝血過程，促進血管動脈粥樣硬化改變，導致斑塊不穩定及破裂，最終導致心血管不良事件發生。
Fib 在體內的水平受年齡、性別、遺傳、血脂、吸煙、應激狀態等多種因素影響。隨著年齡的增長，Fib 具有上升趨勢，合并吸煙、糖尿病、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、口服避孕藥、絕經、情緒低落等人群通常具有更高的 Fib 水平[17-19]，而規律運動、適當飲酒有助于降低 Fib 水平[19-20]。
2 Fib 與冠心病的一級預防
2.1 Fib 與冠心病的發病
高 Fib 血癥在人群心血管事件的發生中具有推動作用，預示急性冠狀動脈事件發生的高風險[21]。有研究數據顯示，當 Fib 水平升高時，缺血性心臟病的發病風險也隨之升高[22]；當血漿 Fib≥3.5 g/L，冠心病發病風險顯著升高[23]；當 Fib 每升高 1 g/L，冠心病或卒中發病風險升高 80%[24]。與正常人群相比，冠心病患者具有更高的 Fib 水平[25]，急性冠狀動脈綜合征患者較穩定性心絞痛患者具有更高的 Fib 水平，且 Fib 水平與冠狀動脈病變評分（r=0.215，P=0.001）及冠狀動脈病變支數（r=0.211，P=0.001）有相關性[26]。據相關研究報道，Fib 水平升高和高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等冠心病的傳統危險因素間存在普遍相關性[8, 18]，Fib 與這些傳統危險因素對冠心病的影響上具有協同作用。高水平 Fib 和亞臨床心血管器官損害之間也存在正相關性，如左心室肥厚、左心室收縮異常、主動脈硬化等[27-28]，一定程度上間接提示高水平 Fib 可能具有影響冠心病發病的作用。上述研究結果表明血漿 Fib 水平升高在冠心病發病中有重要作用[24]。因此，在冠心病一級預防中，Fib 水平應不容忽視。
但分子生物學研究發現 Fib 是血管性疾病的標志物，但并不是導致血管性疾病發病的原因。在 Fib 高表達的基因型與人群心肌梗死之間并不具有相關性。減弱 Fib 基因表達的小鼠模型中，并未發現動脈粥樣硬化的逆轉，在加強 Fib 基因表達的小鼠模型也中并未發現動脈粥樣硬化程度加重，因此 Fib 是動脈粥樣硬化疾病的標志物而不是促進疾病進展的因素，就其本身而言，降低 Fib 水平并不具有預防或者治療冠心病的價值[29]。基因學研究也有類似發現，Fib 濃度與基因多態性相關，但 Fib 基因的多態性與人群心肌梗死事件間并無相關性，這一研究結果在病理學上否定了 Fib 是心肌梗死的危險因素[30-31]，使 Fib 與冠心病的相關性變得更加復雜[32]。基于目前的研究成果，美國生物化學實驗室的臨床指南中，指出 C 反應蛋白有助于預測人群中的冠狀動脈事件，但 Fib 及其他炎癥標志物尚存在爭議[33]。
2.2 Fib 與年齡、性別的相關性
隨著年齡的增長，Fib 水平呈現增高的趨勢[34]，可能是由于 Fib 在不同年齡階段人群具有不同的合成代謝速度。基于目前研究結果，大多數研究支持高水平 Fib 與青、中、老年人群冠心病的發病以及心血管事件的發生之間均具有密切的關系，Fib 水平升高與男性冠心病發病關系較女性人群更緊密。
2.2.1 Fib 與早發冠心病
Fib 水平升高可能是早發冠心病發病的重要危險因素之一。Green 等[35]對 Fib 及其他凝血因子與冠狀動脈鈣化及頸動脈斑塊之間的相關性進行了研究，對 1 396 名青年（25～37 歲）隨訪了 13 年，Fib 水平與冠狀動脈鈣化及頸動脈斑塊間具有正相關性，表明 Fib 可能是青年人群亞臨床心血管病變的獨立危險因素。在伊朗展開的早發冠心病（<55 歲）的病例對照研究中發現，高 Fib 血癥（>3.4 g/L）在病例組和觀察組的檢出率中分別為 81.8% 和 57.5%，兩組患者的檢出率比較差異有統計學意義［比值比（odds ratio，OR）=3.3，P=0.036］，說明高水平 Fib 很可能是影響早發冠心病發病率的一個獨立危險因素[36]。
2.2.2 Fib 與中年人群的冠心病發病
有報道顯示 Fib 水平升高是健康中年男性冠心病發病的獨立危險因素[37]。有研究數據顯示，Fib 水平每上升 0.6 g/L，中年人群未來 5 年心血管疾病發病風險上升 84%[38]。強心研究（The Stronge Heart Study，SHS 研究）中納入了 2 671 例研究對象，隨訪了 50 個月后發現，Fib 水平升高（>3.83 g/L）與左心室肥厚、主動脈硬化、收縮功能障礙等亞臨床器官損害存在相關性，亞臨床器官損害在一定程度可促進冠心病的發病，提示 Fib 可能具有間接促進中年人群冠心病發生的作用[39]。Palmieri 等[40]進一步研究發現，當 Fib 水平>400 mg/dL（4 g/L）時，研究對象的亞臨床心臟器質性結構改變的檢出率以及心血管事件的發生率明顯升高；校正心臟器質性改變的影響后，研究對象的心血管事件和死亡風險仍然上升1 倍； 表明在中年人群中，高水平的 Fib 具有獨立預測冠狀動脈事件發生的價值。蘇格蘭心臟健康研究（The Scottish Heart Health Study，SHHS 研究）也顯示高 Fib 可能是人群中心因性死亡的獨立危險因 素[41]。Lind 等[42]也報道了高水平 Fib 是預測人群心血管事件發生的危險因素。上述多項研究均支持高水平 Fib 與中年人群冠心病的發病率上升、心因性死亡及心肌梗死等心血管不良事件的發生具有密切關系，可能是冠心病的獨立危險分層指標。
但 Wilhelmsen 等[43]對納入的 792 例 54 歲健康男性進行了 13.5 年的隨訪，結果發生心肌梗死事件 92 例、卒中事件 37 例、死亡事件 60 例，Fib 水平是卒中的獨立危險因素，但 Fib 水平與心肌梗死的相關性不具有獨立性，提示在中年人群心血管事件的發生上，Fib 水平的預測價值存在局限性。大型前瞻性心肌梗死研究（The Prospective Cohort Study on Myocardial Infarction，PRIME 研究）發現 Fib 水平在中年人群中并不具有獨立預測心肌梗死和心因性死亡的價值[44]。社區動脈粥樣硬化風險研究（The Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC 研究）也認為 Fib 水平對冠狀動脈事件的預測意義較小[45]。上述研究均否認了 Fib 水平升高對中年人群冠心病發病及心血管不良事件等的預測價值。
2.2.3 Fib 與老年冠心病的發病
Sharp 等[46]對 3 571 例老年人群（71～93 歲）進行的橫斷面研究發現，隨著 Fib 水平的升高，冠心病發病率也隨之表現出增高趨勢，進一步校正相關影響因素后，Fib 和冠心病檢出率之間的相關性雖然降低，但是仍有統計學意義（P<0.05），說明 Fib 可能具有預測老年人群冠心病發病的價值。但是 Bartlett 等[47]對合并外周血管病變 785 例研究對象研究發現，雖然校正其他影響因素后，Fib 水平與死亡事件之間具有統計學意義［OR=1.44，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.02，1.94），P<0.05］，但基于傳統危險因素，Fib 水平并未提供額外的預測信息，研究結果否認了 Fib 在老年人群中對冠心病事件的預測價值。
2.2.4 Fib 與不同性別冠心病患者
有研究觀察到，在合并外周血管病變的患者中，Fib 水平升高對男性外周血管病變的影響更加顯著[48]。在心血管健康研究中發現 Fib 水平僅能預測男性群體的死亡等冠狀動脈事件[49]。在此之前，前瞻性的 Framingham 研究也發現 Fib 水平升高僅與男性群體冠心病發病顯著相關，而在女性群體中二者相關性微弱[3]。而近期的一項涉及 52 項研究的 Meta 分析中，在進行性別亞組分析時發現，高水平的 Fib 對冠心病事件的預測作用僅在男性中成立[50]。其具體機制目前尚不清楚，需要后續更深入的研究，以探究 Fib 水平對不同性別人群心血管事件的預測意義。
3 Fib 和冠心病的二級預防
大量研究發現，血漿 Fib 參與冠狀動脈粥樣硬化的發生及發展過程，除了使冠心病的發病升高之外，還可導致冠狀動脈病變程度和范圍加重，甚至出現心血管不良事件，最終導致冠心病患者的臨床預后不良。因此，評估 Fib 水平對冠心病不良預后的預測價值，從而更有效地預防二級事件的發生尤為重要，成為臨床關注的焦點。
3.1 Fib 和冠狀動脈病變
研究發現在新發冠狀動脈粥樣硬化的人群中，當 Fib>3.21 g/L 時，其對冠狀動脈狹窄程度有預測價值[51]。當 Fib>4.67 g/L 時，冠狀動脈病變最為嚴重[52]。有橫斷面研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化的患者有更高的 Fib 水平（P<0.000 1），高水平的 Fib 與患者冠狀動脈狹窄程度間具有正相關性（r=0.50，P<0.000 1）[53]。Bolibar 等[54]和 Devendra 等[55]研究表明 Fib 可能是加重冠狀動脈病變的危險因素。隨著 Fib 水平的升高，患者動脈粥樣硬化程度逐漸加重（P<0.000 1），病死率也隨之升高（P<0.000 1），且在發生冠狀動脈事件的患者中，有高 Fib 水平的患者比例更高（22.7%、15.9%，P=0.02）[56]。此外，國內[57]、西方人群中[58]展開的類似研究也支持上述結論。
但有研究顯示，冠狀動脈鈣化進展的人群具有較高的三酰甘油水平和膽固醇水平，而 Fib 水平并無明顯升高，暗示 Fib 可能不是促進冠狀動脈鈣化進展的危險因素[59]。Hartmann 等[60]研究也發現，Fib 與動脈粥樣斑塊進展間不具有獨立相關性。
3.2 Fib 和心血管事件
隨著醫療水平的提高和臨床指南的增多，患者治療進入干預治療及循證藥物治療的階段。隨著時間發展，影響冠心病患者預后的心血管危險因素也發生改變。因此，Fib 水平對冠心病患者再發心肌梗死、卒中、死亡等不良事件的影響值得關注。
3.2.1 Fib 對心血管事件具有預測價值
Fib 水平升高與冠心病患者心血管事件的發生率上升密切相關，冠心病的二級預防中，應重視 Fib 水平。苯扎貝特預防心肌梗死實驗（The Bezafibrate Infarction Prevention，BIP 研究）發現，Fib 是影響患者心因性死亡的獨立危險因素，Fib 水平升高在冠心病患者中進一步促進疾病進展，甚至導致死亡[61]。一項 Meta 分析也發現 Fib 水平和心血管不良事件間存在正相關性[62]，與上述研究結果一致。在 PCI 或冠狀動脈搭橋術后的患者中，也發現上述相關性[63-64]。
臨床上對 Fib 水平在不同類型冠心病患者中對心血管事件的預測價值也展開了相應研究。國內學者黃瑋等[65]對 185 例穩定性冠心病患者進行了 3 年隨訪研究，隨訪期間共發生心血管事件 31 例，其中心因性死亡 10 例，非致死性心肌梗死、心力衰竭、卒中等 21 例，經統計分析發現，當 Fib>4.0 g/L，心血管事件發生風險上升 1 倍（P<0.05），提示高水平 Fib 可能是穩定性冠心病患者再發心血管事件的獨立預測指標。與此類似，對急性冠狀動脈綜合征患者展開的研究也發現 Fib 水平升高對不良心血管事件具有預測價值[66]。基于上述研究結果，類似于其他傳統危險因素，Fib 水平在今后冠心病二級預防策略中，有望具有重要指導意義。
3.2.2 Fib 對心血管事件的預測價值有限
但是有研究數據發現 Fib 對預后的預測價值相對傳統危險因素有一定局限性。Ndrepepa 等[67]認為，Fib 雖然與患者不良心血管事件之間具有獨立相關性，但是在傳統危險因素的基礎上，Fib 并不能為臨床診斷、治療提供額外預測信息，所以 Fib 水平能否納入冠心病二級預防的監測指標，仍不清楚。前瞻性 AtheroGene 研究[68]結果也支持上述結論。甚至部分研究數據發現 Fib 和不良心血管事件不具有獨立性相關性，否認了 Fib 獨立預測冠心病心血管事件的意義[69]。Sjoland 等[70]納入 729 例冠狀動脈搭橋術后的患者，校正混雜因素后，Fib 水平與患者長期病死率之間的獨立相關性消失［相對危險度=1.30，95%CI（0.81，2.09），P>0.05］，否認了 Fib 是預測冠狀動脈搭橋術后患者的長期病死率的獨立危險因素，但是該研究中心功能的研究數據部分缺失，可能使統計結果有一定程度的偏差，二者的相關性還需要后續研究繼續探究。合并 2 型糖尿病患者的研究（the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes，BARI 2D 研究）[71]及 ARIC 研究[72]否認了 Fib 水平對患者不良預后的獨立預測價值。因此，Fib 是否能作為獨立預測冠心病患者不良心血管事件的危險因素以及其預測價值仍然需要后續研究進一步明確。
4 結語
雖部分研究發現 Fib 并不能作為冠心病一級預防及二級預防的危險分層指標，但上述多數研究均發現 Fib 升高和人群冠心病發病相關，且具有預測動脈粥樣硬化進展的價值，是冠心病患者發生心血管不良事件的獨立危險因素，因此，認為 Fib 可作為評估動脈粥樣硬化的標志物之一，在臨床上應逐漸重視 Fib 對冠心病防治的價值。但后續仍需大規模、深入的研究，明確闡明 Fib 水平和不良事件的因果關系，并制定公認的與冠心病直接相關的濃度參考值，探究一種安全有效的手段來降低 Fib 水平，降低動脈粥樣硬化的發生率及延緩其發展速度，進而有效地控制冠心病的發病率，預防心血管不良事件的發生，改善患者的臨床預后，達到提高患者生活質量的目的，最終減輕社會疾病負擔。