年齡是導致中樞神經退行性變的主要原因，并且隨著病情的遷移相關神經元的丟失也越重。目前的治療也主要是用于緩解癥狀，而中樞神經系統功能是非常難以恢復的。內源性干細胞的出現為中樞神經系統疾病的治療帶來了新的希望。然而這種神經再生只是在一些特定的區域，并且神經功能的恢復依然是個未知數。越來越多的神經科學領域專家學者開展了各種體內外實驗，以期通過研究其作用機制來增加神經再生和神經功能的恢復，以最終應用于中樞神經系統疾病的治療。該文主要就目前神經科學領域有關調控內源性神經干細胞在中樞神經系統退行性疾病中的研究進展進行了綜述。
引用本文： 艾瀟琳, 方芳. 內源性干細胞在中樞神經系統退行性疾病中的研究進展. 華西醫學, 2018, 33(3): 348-353. doi: 10.7507/1002-0179.201603196 復制
早在 19 世紀，人們廣泛地認為成年哺乳動物的中樞神經系統幾乎無再生能力[1]。然而在 40 多年前，一些零星的研究表明在整個成年期間神經細胞會持續地產生[2]。至此大量的研究聚焦于神經系統的再生，并證實了成年哺乳動物的神經系統在腦部的特定區域里確實存在新的神經細胞生成（包括神經元和神經膠質細胞）[3-5]。隨著人類壽命的延長，中樞神經系統退行性疾病的發病率顯著升高，與此同時也就帶來了巨大的經濟和社會負擔。雖然當前的治療手段可減輕一些臨床癥狀，但對于大多數的神經系統退行性疾病來說，這些治療手段是無法阻止疾病進展的。這主要是因為我們缺乏對疾病病理過程的理解，不能將中樞神經系統功能的變化與遺傳和環境的變化相結合，以及組織樣本和動物模型實驗的局限性。內源性干細胞的研究結果為一些目前無法治愈的中樞神經系統疾病提供了新的治療思路[6]。本文將探討內源性神經干細胞在生理和病理狀態下的再生機制，并總結近年來內源性干細胞用于治療神經退行性疾病的研究進展。
1 內源性神經干細胞
1.1 來源和分布
在整個生命過程中，哺乳動物在前額和海馬部位會生成新的神經細胞[7-8]。許多研究表明，這些新生成的神經細胞源于神經干細胞，而這些神經干細胞主要分布于 2 個區域，分別是前額的腦室下區和海馬齒狀回的顆粒下區[9]。在前額的腦室下區，這些神經干細胞群是星型膠質細胞的一個亞群[10-11]。這些產生神經細胞的星型膠質細胞也叫做 B 細胞[10]，聚集于側腦室的外側壁，可通過膠質原纖維酸性蛋白的免疫熒光染色看見[12-13]。這些腦室下區的神經干細胞增殖形成快速分裂的神經祖細胞（C 細胞），然后再增殖分化成神經母細胞（A 細胞）。這些細胞通過嘴側遷移流到達嗅球，并分化形成新的中間神經元[14]。雖然成人大腦中神經細胞遷移流似乎比幼兒和嚙齒類動物的活性弱[15-16]，但我們仍能在年長人類的大腦中觀察到神經干細胞的生成[17]。近年來，在嬰兒的大腦中還發現了第 2 條神經母細胞遷移流[18]。在海馬齒狀回的顆粒下區，神經干細胞臨近于齒狀回。這些 B 細胞先暫時形成前體細胞，再形成齒狀回顆粒神經元[19]。中樞神經系統的其他部位也存在祖細胞的潛在來源，它們是一種具有反應性的星型膠質細胞[20-21]，廣泛分布于新皮質、小腦、紋狀體、杏仁核、黑質、下丘腦甚至脊髓。在中樞神經系統損傷后，這些星型膠質細胞展現出干細胞的特征[22]。然而最近的研究顯示，在阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）大鼠模型中，這些反應性的星型膠質細胞不顯示出干細胞特性[23]。這表明并不是所有的反應性星型膠質細胞都有神經干細胞的特性。更有趣的是，一個研究團隊已從帕金森病患者死后的腦皮質和黑質成功分離了祖細胞[24]。
神經干細胞是可以自我更新的多能細胞，它可以通過對稱和非對稱的細胞分裂分化出各種類型神經細胞，并且遷移到需要修復的部位。神經干細胞先生成中間狀態的祖細胞，然后再在許多精細的信號通路調控下，分化出神經組織，包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞等[25]。為了分化出確切數目的類型的神經組織，在中樞神經系統的胚胎時期，神經干細胞的增殖和分化平衡需要精準的調控。這些細胞調控需要多種信號通路，包括刺激信號和抑制信號[26]。而這些信號通路是通過各種細胞因子驅使。
1.2 病理情況下
內源性神經干細胞在病理情況下可以參與到組織修復中[27]。神經退行性疾病的主要特征是在中樞或外周神經系統中丟失神經細胞。年齡是慢性神經退行性疾病的主要原因，包括丟失一些特殊的神經元亞型。因此，內源性干細胞可以通過遷移、分化和增殖來修復受損的神經組織。這些神經干細胞來源于前額的腦室下區和海馬齒狀回的顆粒下區，受到一些刺激和抑制因子的調控，遷移到受損部位，并在此分化或增殖。許多調控機制參與其中，包括神經保護、神經營養和刺激血管生成[28-31]。
研究表明成人大腦里有一個特定的神經微環境，即神經源性利基[32]，它能持續促進多能神經干細胞自我更新、遷移，分化出神經元和膠質細胞[33-34]。神經源性利基由星型膠質細胞、室管膜細胞、血管內皮細胞、分化的神經干細胞和成熟的神經元組成[35]。充足的體內及體外試驗表明，這些細胞基本上參與了所有成人神經再生的調控過程，并起到關鍵作用[36-38]。成人神經干細胞主要的分子利基信號[39]包括 Sonic Hedgehog 分子[40]、轉化生長因子[41]、細胞因子[42]、骨形態發生蛋白拮抗劑[43]、白細胞抑制因子[44]，催產素[45-46]。這些信號因子在前額的腦室下區和海馬齒狀回的顆粒下區內通過神經源性利基對神經干細胞進行調控[47-48]。這些結果為通過內源性神經干細胞治療神經退行性疾病提供了新思路。
2 中樞神經系統疾病
2.1 AD
世界衛生組織預計到 2020 年全世界將會有 2 900 萬人患癡呆[49]，其中 AD 是世界范圍內造成癡呆的最重要原因。AD 是一種與年齡相關的神經退行性疾病[50]，疾病早期的主要特征是進行性的記憶功能和定向力的喪失和，而后由于海馬區的損傷，認知功能進行性損傷和功能減退。其病理特征主要表現為淀粉樣 β 蛋白片段的形成和過度磷酸化的 tau 蛋白纖維纏結[51]。這些淀粉樣 β 蛋白和 tau 蛋白的聚集具有神經毒性，會對認知造成損傷。AD 的病理過程包括早期的神經元被金屬離子修飾[52]、氧化應激[53]和最終神經小節的死亡[54]。
目前，臨床上有 4 種藥物用于治療 AD，包括 5 種乙酰膽堿酶抑制劑，即多奈哌齊、利凡斯的明和蘭加他敏用于治療輕到中度的 AD，和 N 甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（美金剛）用于治療重度 AD[55]。這些治療可以緩解疾病 12 個月的癥狀，但同樣無法阻止神經退行性疾病的進展。這些治療藥物著眼于對抗淀粉樣 β 蛋白。在成人大腦中通過直接與淀粉樣 β 蛋白的小分子片段作用，以達到減少淀粉樣 β 蛋白的聚積和沉積。如此以來，AD 的患者通過使用分泌酶抑制劑，降低淀粉樣 β 蛋白介導的突觸功能障礙和神經細胞死亡，來提高臨床患者的認知功能和臨床期別。減少淀粉樣 β 蛋白的生成是另一種減少其在大腦內的水平[56]。如 γ 分泌酶是一種膜轉移酶，在許多組織中參與生成淀粉樣 β 蛋白。另一種可選擇的治療方式還有調節異常神經纖維 tau 蛋白聚集[57]。
然而這些藥物的治療并不能阻止腦部損傷的進展，而只能充當支持治療。因此神經干細胞的出現為 AD 帶來的新的治療途徑。由于 AD 的患者腦部多個區域的神經系統受損，用神經干細胞治療該疾病依然是一個挑戰。研究表明，AD 癡呆癥狀的進展與神經突觸喪失相關[58]。還有一些實驗表明，神經干細胞通過旁分泌釋放神經營養因子有助于保留神經突觸的連接和限制 AD 的進展。研究表明，一些干細胞刺激因子，如四氫孕酮、姜黃素、粒細胞集落刺激因子和氟西汀可以用于內源性神經干細胞激活和神經保護。Irwin 等[59]發現四氫孕酮是一種神經甾體類物質，可以促進大腦內神經細胞再生，它可以誘發神經再生、白質的生成和膽固醇的平衡，與此同時減少淀粉樣 β 蛋白和神經炎的負擔。許多研究者對其他刺激因子也進行了相關研究。粒細胞集落刺激因子和氟西汀通過內源性神經干細胞分化和神經保護作用，來減少淀粉樣 β 蛋白介導的細胞死亡[60]。Chen 等[61]刺激表達 tau 蛋白的轉基因大鼠體內內源性干細胞的生成，發現內源性干細胞的增殖可以通過增加體內腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的水平從而改善大鼠學習和記憶的缺損，并且通過短發夾 RNA 介導的 BDNF 沉默會廢除這種保護機制。同樣，Hampton 等[62]構建了一個神經原纖維纏結形成的一個模型，讓該模型表達人類突變 tau 蛋白從而導致與年齡相關的皮質神經元喪失。通過刺激皮質內源性神經元的表達，可增加膠質源性神經營養因子的水平和保護皮質神經元。除這些神經營養因子的神經保護作用，內源性干細胞分化成各種神經細胞后具有抗炎作用，同樣可調節小膠質細胞的固有免疫過程來影響 AD 的病理過程。
2.2 帕金森病
帕金森病是一個逐漸進展運動紊亂的神經退行性疾病，以運動異常為特征，如震顫、肌肉強直、行動遲緩和自主運動的問題。其主要是由于黑質致密部中的多巴胺神經元的進行性丟失，而導致隨后紋狀體內多巴胺神經遞質的降低[63]。大多數帕金森病患者在亞臨床期出現的嗅覺障礙，有研究表明帕金森病患者嗅覺功能減退與黑質和紋狀體多巴胺功能降低相關[64]。隨著年齡的增長，大腦的內源性神經細胞再生減少和海馬的神經細胞損傷都與認知功能降低相關。
目前對帕金森病患者的治療方式主要在于減輕運動癥狀[65]。早期多巴胺替代治療可以有效緩解癥狀，但是隨著治療療程的延長，會導致很嚴重的副反應。腦深部刺激治療可以成功的抑制運動障礙，但是這種治療方法同樣不能阻止疾病的進展[66]。基因治療的途徑可以阻止疾病的進展，但此療法仍然在試驗中[67]。干細胞或多巴胺細胞移植對于帕金森病患者似乎是一種有效的治療方式，但是這種治療方式仍然不是十分有效，同時還有技術上和倫理學上的障礙[68]。鑒于異源性干細胞的移植還存在著諸多限制，刺激內源性干細胞的產生也許是一個很有效的治療方法[69]。
神經干細胞存在于腦室下區，與紋狀體的位置緊鄰。而帕金森病又與紋狀體中神經元產生的多巴胺減少相關。因此，提升帕金森病患者紋狀體內多巴胺水平，可通過刺激腦室下區的神經干細胞遷移到紋狀體，并分化成多巴胺神經元[70]。Hsieh 等[71]研究了人參皂苷 Rb1，發現它可顯著上調神經營養因子的表達和促進中腦多巴胺神經元的分化。Liu 等[72]發現白血病抑制因子可作為治療帕金森病的有效治療手段，該因子可通過上調和重新表達神經干細胞作為神經保護機制。Su 等[73]發現在帕金森病大鼠模型中，鳥苷可通過環腺苷酸應答元件結合途徑，促進腦室下區的神經干細胞的遷移和分化。近年研究發現，激活的星形膠質細胞有助于中腦成人神經干細胞分化成多巴胺神經細胞，這表明促進內源性神經細胞再生是一種潛在的有效方法[74-75]。
總的來說，雖然從人類的黑質中能分離和培養出祖細胞，但目前并沒有足夠令人信服的證據表明，在帕金森病患者或帕金森病模型的黑質區域有內源性多巴胺神經元生成。同樣在紋狀體內，多巴胺神經元的增長也可能是由于已存在神經細胞表型的轉變。近來的研究表明，許多生長因子和 Eph 受體激動劑可以刺激腦室下區的神經干細胞增殖和增加黑質區細胞的增殖[76]。雖然還沒有完全確信的證據表明異源性因子可以刺激多巴胺神經元增殖，但是一些研究已經證明，對于紋狀體一些腦室下區的神經干細胞可以分化成新的多巴胺神經元[77]，這將對帕金森患者治療很有益處。
3 展望
近 40 年的研究表明，中樞神經系統中存在內源性神經干細胞并且可以通過神經干細胞進行神經再生。許多研究表明，內源性神經干細胞可以遷移至受損區域，且增殖分化出各種類型的神經細胞，然而 1 個月后只能檢測到為數不多的新產生的神經細胞，表明新生成的神經細胞通常都難以存活及發揮其功能[78]。許多研究者用各種各樣的刺激因子來保持新產生神經細胞的活性，以此來促進神經細胞再生。然而這些細胞因子的功能十分有限，并且需要更加精細的調控。因此如何將這些刺激因子運載通過血腦屏障，是內源性干細胞再生的關鍵。干細胞目前已經廣泛的用于臨床治療中，然而它仍然有許多限制，包括如何讓細胞遷移到合適部位，并且正確分化成特定所需要的神經細胞的類型。更重要的是，如果沒有很好的控制，神經干細胞可能形成腫瘤細胞，這將對患者造成更嚴重的影響。新型材料的出現為干細胞的治療提供了更多新的可能。目前很多研究表明納米材料具有獨特的優勢。例如，通常納米材料的直徑在 1～100 nm，有助于搭載小分子藥物透過血腦屏障[79]。與此同時，納米材料還有靶向特定的細胞，開啟相關的信號通路，來促進內源性神經干細胞遷移、增殖和分化，或者作為基質來促進軸突的延長。目前，納米材料結合內源性干細胞的治療方式也為神經再生提供了一個新的研究方向。在未來，隨著研究的不斷進展，內源性神經干細胞為神經退行性疾病提供了一種新的臨床治療途徑。
早在 19 世紀，人們廣泛地認為成年哺乳動物的中樞神經系統幾乎無再生能力[1]。然而在 40 多年前，一些零星的研究表明在整個成年期間神經細胞會持續地產生[2]。至此大量的研究聚焦于神經系統的再生，并證實了成年哺乳動物的神經系統在腦部的特定區域里確實存在新的神經細胞生成（包括神經元和神經膠質細胞）[3-5]。隨著人類壽命的延長，中樞神經系統退行性疾病的發病率顯著升高，與此同時也就帶來了巨大的經濟和社會負擔。雖然當前的治療手段可減輕一些臨床癥狀，但對于大多數的神經系統退行性疾病來說，這些治療手段是無法阻止疾病進展的。這主要是因為我們缺乏對疾病病理過程的理解，不能將中樞神經系統功能的變化與遺傳和環境的變化相結合，以及組織樣本和動物模型實驗的局限性。內源性干細胞的研究結果為一些目前無法治愈的中樞神經系統疾病提供了新的治療思路[6]。本文將探討內源性神經干細胞在生理和病理狀態下的再生機制，并總結近年來內源性干細胞用于治療神經退行性疾病的研究進展。
1 內源性神經干細胞
1.1 來源和分布
在整個生命過程中，哺乳動物在前額和海馬部位會生成新的神經細胞[7-8]。許多研究表明，這些新生成的神經細胞源于神經干細胞，而這些神經干細胞主要分布于 2 個區域，分別是前額的腦室下區和海馬齒狀回的顆粒下區[9]。在前額的腦室下區，這些神經干細胞群是星型膠質細胞的一個亞群[10-11]。這些產生神經細胞的星型膠質細胞也叫做 B 細胞[10]，聚集于側腦室的外側壁，可通過膠質原纖維酸性蛋白的免疫熒光染色看見[12-13]。這些腦室下區的神經干細胞增殖形成快速分裂的神經祖細胞（C 細胞），然后再增殖分化成神經母細胞（A 細胞）。這些細胞通過嘴側遷移流到達嗅球，并分化形成新的中間神經元[14]。雖然成人大腦中神經細胞遷移流似乎比幼兒和嚙齒類動物的活性弱[15-16]，但我們仍能在年長人類的大腦中觀察到神經干細胞的生成[17]。近年來，在嬰兒的大腦中還發現了第 2 條神經母細胞遷移流[18]。在海馬齒狀回的顆粒下區，神經干細胞臨近于齒狀回。這些 B 細胞先暫時形成前體細胞，再形成齒狀回顆粒神經元[19]。中樞神經系統的其他部位也存在祖細胞的潛在來源，它們是一種具有反應性的星型膠質細胞[20-21]，廣泛分布于新皮質、小腦、紋狀體、杏仁核、黑質、下丘腦甚至脊髓。在中樞神經系統損傷后，這些星型膠質細胞展現出干細胞的特征[22]。然而最近的研究顯示，在阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）大鼠模型中，這些反應性的星型膠質細胞不顯示出干細胞特性[23]。這表明并不是所有的反應性星型膠質細胞都有神經干細胞的特性。更有趣的是，一個研究團隊已從帕金森病患者死后的腦皮質和黑質成功分離了祖細胞[24]。
神經干細胞是可以自我更新的多能細胞，它可以通過對稱和非對稱的細胞分裂分化出各種類型神經細胞，并且遷移到需要修復的部位。神經干細胞先生成中間狀態的祖細胞，然后再在許多精細的信號通路調控下，分化出神經組織，包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞等[25]。為了分化出確切數目的類型的神經組織，在中樞神經系統的胚胎時期，神經干細胞的增殖和分化平衡需要精準的調控。這些細胞調控需要多種信號通路，包括刺激信號和抑制信號[26]。而這些信號通路是通過各種細胞因子驅使。
1.2 病理情況下
內源性神經干細胞在病理情況下可以參與到組織修復中[27]。神經退行性疾病的主要特征是在中樞或外周神經系統中丟失神經細胞。年齡是慢性神經退行性疾病的主要原因，包括丟失一些特殊的神經元亞型。因此，內源性干細胞可以通過遷移、分化和增殖來修復受損的神經組織。這些神經干細胞來源于前額的腦室下區和海馬齒狀回的顆粒下區，受到一些刺激和抑制因子的調控，遷移到受損部位，并在此分化或增殖。許多調控機制參與其中，包括神經保護、神經營養和刺激血管生成[28-31]。
研究表明成人大腦里有一個特定的神經微環境，即神經源性利基[32]，它能持續促進多能神經干細胞自我更新、遷移，分化出神經元和膠質細胞[33-34]。神經源性利基由星型膠質細胞、室管膜細胞、血管內皮細胞、分化的神經干細胞和成熟的神經元組成[35]。充足的體內及體外試驗表明，這些細胞基本上參與了所有成人神經再生的調控過程，并起到關鍵作用[36-38]。成人神經干細胞主要的分子利基信號[39]包括 Sonic Hedgehog 分子[40]、轉化生長因子[41]、細胞因子[42]、骨形態發生蛋白拮抗劑[43]、白細胞抑制因子[44]，催產素[45-46]。這些信號因子在前額的腦室下區和海馬齒狀回的顆粒下區內通過神經源性利基對神經干細胞進行調控[47-48]。這些結果為通過內源性神經干細胞治療神經退行性疾病提供了新思路。
2 中樞神經系統疾病
2.1 AD
世界衛生組織預計到 2020 年全世界將會有 2 900 萬人患癡呆[49]，其中 AD 是世界范圍內造成癡呆的最重要原因。AD 是一種與年齡相關的神經退行性疾病[50]，疾病早期的主要特征是進行性的記憶功能和定向力的喪失和，而后由于海馬區的損傷，認知功能進行性損傷和功能減退。其病理特征主要表現為淀粉樣 β 蛋白片段的形成和過度磷酸化的 tau 蛋白纖維纏結[51]。這些淀粉樣 β 蛋白和 tau 蛋白的聚集具有神經毒性，會對認知造成損傷。AD 的病理過程包括早期的神經元被金屬離子修飾[52]、氧化應激[53]和最終神經小節的死亡[54]。
目前，臨床上有 4 種藥物用于治療 AD，包括 5 種乙酰膽堿酶抑制劑，即多奈哌齊、利凡斯的明和蘭加他敏用于治療輕到中度的 AD，和 N 甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（美金剛）用于治療重度 AD[55]。這些治療可以緩解疾病 12 個月的癥狀，但同樣無法阻止神經退行性疾病的進展。這些治療藥物著眼于對抗淀粉樣 β 蛋白。在成人大腦中通過直接與淀粉樣 β 蛋白的小分子片段作用，以達到減少淀粉樣 β 蛋白的聚積和沉積。如此以來，AD 的患者通過使用分泌酶抑制劑，降低淀粉樣 β 蛋白介導的突觸功能障礙和神經細胞死亡，來提高臨床患者的認知功能和臨床期別。減少淀粉樣 β 蛋白的生成是另一種減少其在大腦內的水平[56]。如 γ 分泌酶是一種膜轉移酶，在許多組織中參與生成淀粉樣 β 蛋白。另一種可選擇的治療方式還有調節異常神經纖維 tau 蛋白聚集[57]。
然而這些藥物的治療并不能阻止腦部損傷的進展，而只能充當支持治療。因此神經干細胞的出現為 AD 帶來的新的治療途徑。由于 AD 的患者腦部多個區域的神經系統受損，用神經干細胞治療該疾病依然是一個挑戰。研究表明，AD 癡呆癥狀的進展與神經突觸喪失相關[58]。還有一些實驗表明，神經干細胞通過旁分泌釋放神經營養因子有助于保留神經突觸的連接和限制 AD 的進展。研究表明，一些干細胞刺激因子，如四氫孕酮、姜黃素、粒細胞集落刺激因子和氟西汀可以用于內源性神經干細胞激活和神經保護。Irwin 等[59]發現四氫孕酮是一種神經甾體類物質，可以促進大腦內神經細胞再生，它可以誘發神經再生、白質的生成和膽固醇的平衡，與此同時減少淀粉樣 β 蛋白和神經炎的負擔。許多研究者對其他刺激因子也進行了相關研究。粒細胞集落刺激因子和氟西汀通過內源性神經干細胞分化和神經保護作用，來減少淀粉樣 β 蛋白介導的細胞死亡[60]。Chen 等[61]刺激表達 tau 蛋白的轉基因大鼠體內內源性干細胞的生成，發現內源性干細胞的增殖可以通過增加體內腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的水平從而改善大鼠學習和記憶的缺損，并且通過短發夾 RNA 介導的 BDNF 沉默會廢除這種保護機制。同樣，Hampton 等[62]構建了一個神經原纖維纏結形成的一個模型，讓該模型表達人類突變 tau 蛋白從而導致與年齡相關的皮質神經元喪失。通過刺激皮質內源性神經元的表達，可增加膠質源性神經營養因子的水平和保護皮質神經元。除這些神經營養因子的神經保護作用，內源性干細胞分化成各種神經細胞后具有抗炎作用，同樣可調節小膠質細胞的固有免疫過程來影響 AD 的病理過程。
2.2 帕金森病
帕金森病是一個逐漸進展運動紊亂的神經退行性疾病，以運動異常為特征，如震顫、肌肉強直、行動遲緩和自主運動的問題。其主要是由于黑質致密部中的多巴胺神經元的進行性丟失，而導致隨后紋狀體內多巴胺神經遞質的降低[63]。大多數帕金森病患者在亞臨床期出現的嗅覺障礙，有研究表明帕金森病患者嗅覺功能減退與黑質和紋狀體多巴胺功能降低相關[64]。隨著年齡的增長，大腦的內源性神經細胞再生減少和海馬的神經細胞損傷都與認知功能降低相關。
目前對帕金森病患者的治療方式主要在于減輕運動癥狀[65]。早期多巴胺替代治療可以有效緩解癥狀，但是隨著治療療程的延長，會導致很嚴重的副反應。腦深部刺激治療可以成功的抑制運動障礙，但是這種治療方法同樣不能阻止疾病的進展[66]。基因治療的途徑可以阻止疾病的進展，但此療法仍然在試驗中[67]。干細胞或多巴胺細胞移植對于帕金森病患者似乎是一種有效的治療方式，但是這種治療方式仍然不是十分有效，同時還有技術上和倫理學上的障礙[68]。鑒于異源性干細胞的移植還存在著諸多限制，刺激內源性干細胞的產生也許是一個很有效的治療方法[69]。
神經干細胞存在于腦室下區，與紋狀體的位置緊鄰。而帕金森病又與紋狀體中神經元產生的多巴胺減少相關。因此，提升帕金森病患者紋狀體內多巴胺水平，可通過刺激腦室下區的神經干細胞遷移到紋狀體，并分化成多巴胺神經元[70]。Hsieh 等[71]研究了人參皂苷 Rb1，發現它可顯著上調神經營養因子的表達和促進中腦多巴胺神經元的分化。Liu 等[72]發現白血病抑制因子可作為治療帕金森病的有效治療手段，該因子可通過上調和重新表達神經干細胞作為神經保護機制。Su 等[73]發現在帕金森病大鼠模型中，鳥苷可通過環腺苷酸應答元件結合途徑，促進腦室下區的神經干細胞的遷移和分化。近年研究發現，激活的星形膠質細胞有助于中腦成人神經干細胞分化成多巴胺神經細胞，這表明促進內源性神經細胞再生是一種潛在的有效方法[74-75]。
總的來說，雖然從人類的黑質中能分離和培養出祖細胞，但目前并沒有足夠令人信服的證據表明，在帕金森病患者或帕金森病模型的黑質區域有內源性多巴胺神經元生成。同樣在紋狀體內，多巴胺神經元的增長也可能是由于已存在神經細胞表型的轉變。近來的研究表明，許多生長因子和 Eph 受體激動劑可以刺激腦室下區的神經干細胞增殖和增加黑質區細胞的增殖[76]。雖然還沒有完全確信的證據表明異源性因子可以刺激多巴胺神經元增殖，但是一些研究已經證明，對于紋狀體一些腦室下區的神經干細胞可以分化成新的多巴胺神經元[77]，這將對帕金森患者治療很有益處。
3 展望
近 40 年的研究表明，中樞神經系統中存在內源性神經干細胞并且可以通過神經干細胞進行神經再生。許多研究表明，內源性神經干細胞可以遷移至受損區域，且增殖分化出各種類型的神經細胞，然而 1 個月后只能檢測到為數不多的新產生的神經細胞，表明新生成的神經細胞通常都難以存活及發揮其功能[78]。許多研究者用各種各樣的刺激因子來保持新產生神經細胞的活性，以此來促進神經細胞再生。然而這些細胞因子的功能十分有限，并且需要更加精細的調控。因此如何將這些刺激因子運載通過血腦屏障，是內源性干細胞再生的關鍵。干細胞目前已經廣泛的用于臨床治療中，然而它仍然有許多限制，包括如何讓細胞遷移到合適部位，并且正確分化成特定所需要的神經細胞的類型。更重要的是，如果沒有很好的控制，神經干細胞可能形成腫瘤細胞，這將對患者造成更嚴重的影響。新型材料的出現為干細胞的治療提供了更多新的可能。目前很多研究表明納米材料具有獨特的優勢。例如，通常納米材料的直徑在 1～100 nm，有助于搭載小分子藥物透過血腦屏障[79]。與此同時，納米材料還有靶向特定的細胞，開啟相關的信號通路，來促進內源性神經干細胞遷移、增殖和分化，或者作為基質來促進軸突的延長。目前，納米材料結合內源性干細胞的治療方式也為神經再生提供了一個新的研究方向。在未來，隨著研究的不斷進展，內源性神經干細胞為神經退行性疾病提供了一種新的臨床治療途徑。