替格瑞洛為一種新型的口服抗血小板 P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，該藥起效快速、藥效持續作用時間長。隨著臨床應用和研究的增加，其不良反應緩慢性心律失常或者心室停搏逐漸顯現出來。該文歸納整理有關替格瑞洛在急性冠狀動脈綜合征所致的心律失常或心室停搏文獻和臨床研究，對其引起的可能機制進行綜述。
引用本文： 岑開源, 于海波. 替格瑞洛致緩慢性心律失常或心室停搏的研究進展. 華西醫學, 2017, 32(10): 1602-1605. doi: 10.7507/1002-0179.201706060 復制
替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受體 P2Y12 拮抗劑，其本身為非前體藥，經腸道吸收后直接作用于 P2Y12 受體，使血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 與纖維蛋白原結合，從而發揮抗血小板聚集作用[1-2]。其優勢是無需肝臟代謝激活即可起效被胃腸道黏膜快速吸收，不受食物影響，主要的活性代謝產物（AR-C124910XX）主要分布在血液中，與血漿蛋白結合率約為 99.8%，且與人的性別及年齡無關[3-5]。AR-C124910XX 同樣可與 P2Y12 受體進行可逆性結合，有 P2Y12 抑制活性與抗血小板活性，使受體在替格瑞洛分子脫離后仍可與 ADP 或腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結合，代謝產物的抗血小板作用與原藥相當，在停藥 24 h 后即可檢測到恢復的血小板功能，不導致血小板水平呈破壞性下降[1, 6-7]。因此，替格瑞洛是目前國內外現行急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）指南和經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）指南推薦的一線或首選抗血小板藥物。現對替格瑞洛在 ACS 中的應用現狀、引起的緩慢性心律失常或心室停搏及可能機制作一綜述。
1 替格瑞洛在 ACS 的獲益應用
一項國際多中心隨機雙盲研究（PLATO 研究）提示，在 ACS 患者中，相對于氯吡格雷，替格瑞洛既能降低患者的復合終點事件（心肌梗死、卒中和心血管死亡事件）的發生率，又能使全因病死率降低（4.5% vs. 5.9%，P<0.001），且患者行 PCI 術后梗死相關動脈的心肌梗死溶栓試驗血流較氯吡格雷明顯改善，血管事件風險及支架內血栓風險顯著下降（1.3%vs. 1.9%，P<0.001），不增加嚴重出血的風險[8-9]。這可能與替格瑞洛被認為可降低 PCI 術后患者支架內再狹窄的發生率有關[10]。ONSET/ OFFSET 研究給予患者負荷劑量的替格瑞洛 180 mg、氯吡格雷 300 mg，給藥 2 h 后，替格瑞洛的血小板抑制率可達 88%，而氯吡格雷僅為 38%；在末次繼續給予替格瑞洛（90 mg，2 次/d）72 h 和 120 h 后發現氯吡格雷的血小板聚集抑制率顯著高于替格瑞洛[11]。在 ACS 中替格瑞洛血小板抑制較氯吡格雷更早、更強，停藥后消退更快，其血小板聚集抑制、起效和藥效維持時間均明顯優于氯吡格雷[12-14]。PLATO 研究中對腎功能不全亞組患者（肌酐清除率<60 mL/min）的分析顯示，替格瑞洛相比氯吡格雷組可降低主要終點發生率（17.3%vs. 22.0%，P=0.05）、總病死率（10.0% vs. 14.0%，P<0.05），表示替格瑞洛的獲益對腎功能越差的ACS患者表現越明顯；同樣，糖尿病亞組中，替格瑞洛相比氯吡格雷可明顯下調糖尿病 ACS 患者的主要終點、全因死亡及藥物洗脫支架內血栓形成概率[8]。因此替瑞洛較氯吡格雷在 ACS 中具有顯著優勢：① 不需要經代謝活化，直接快速、強效發揮作用，抑制程度與血漿濃度呈正相關；② 停藥后藥物作用失效快，血小板功能恢復對抗血小板作用易控制。當 ACS 患者存在氯吡格雷抵抗或無反應時，替格瑞洛能顯著降低該類患者的血小板高反應性[15]。眾多證據表明，無論 ACS 患者是否行介入治療，在心肌缺血和出血權衡治療策略中，替格瑞洛無疑是最優的抗血小板藥物。
2 替格瑞洛致緩慢性心律失常或心室停搏及可能機制
2.1 替格瑞洛致緩慢性心律失常或心室停搏
PLATO 研究 Holter 亞組約 3 000 例患者，在治療 ACS 第 1 周 Holter 檢測結果：替格瑞洛組患者與氯吡格雷組相比發生心室停搏超過 3 s 的頻率更頻繁（5.8% vs. 3.6%，HR=1.61，P=0.006），至少發生 1 次緩慢性心律失常（58.0% vs. 52.1%，P=0.04）；繼續治療 1 個月后心室停搏超過 3 s 的發生率差異無統計學意義（2.1% vs. 1.7%，P>0.05），心室停搏 66% 是無癥狀性竇性停搏，在夜間發作較多見，而均出現過至少 1 次緩慢心律失常（57.4%vs. 50.3%，P=0.002）[8, 16]。Nicol 等[17]報道 1 例患者口服阿司匹林、替格瑞洛和阿替洛爾后行冠狀動脈血管造影術和 PCI 治療，術前記錄到竇房結功能障礙和 8 s 的心室停搏，在停用 β 受體阻滯劑行 PCI 術后 1 h 又出現短暫的竇房結功能障礙。Goldberg 等[18]報道 1 例 52 歲男性患者典型的胸痛入院，既往冠狀動脈搭橋術和糖尿病史，冠狀動脈成形術成功后將氯吡格雷更換為負荷劑量的替格瑞洛 180 mg，4 h 后心電圖監測出現了緩慢性完全性房室傳導阻滯，隨后患者出現暈厥和心室停搏 11 s，給予靜脈注射阿托品和多巴胺各 1 mg，癥狀未改善，安裝臨時起搏器起搏右心室后血流動力學和癥狀得以改善。替格瑞洛既在體內發揮抑制血小板聚集的作用，又增加冠狀動脈血流與心肌保護生物學效應[19]，為何會出現緩慢心律失常或者心室停博？
2.2 替格瑞洛致心律失常或心室停博機制的探索
替格瑞洛致心律失常或心室停博的可能機制為：① 替格瑞洛可通過抑制其依賴的 1 型平衡型核苷轉運體，抑制內源性腺苷的細胞再攝取吸收，從而延長腺苷的半衰期，增加腺苷的暴露量與濃度干預腺苷代謝[20-22]。細胞內源性腺苷的去氨基作用快速將產物轉化成腺嘌呤核苷酸。由于其去氨基作用快速攝取和代謝轉化，導致心肌細胞外的腺苷半衰期縮短，甚至為數秒，但藥物替格瑞洛半衰期可通過抑制其依賴的1型平衡型核苷轉運體轉運入胞而延長。腺苷激活 A 受體發揮心臟電生理效應，腺苷的心臟作用與 A1、A2（A2a、A2b）和 A3 受體密切相關[23]。Wittfeldt 等[19]靜脈注射不同預劑量腺苷后繼續給予替格瑞洛 180 mg 或安慰劑，結果表明替格瑞洛組的冠狀動脈血流較安慰劑組升高 15%（P=0.008）。A3受體與心肌細胞凋亡相關，冠狀動脈血管替格瑞洛濃度明顯升高，超過超氧化物歧化酶和谷胱甘肽酶的活性濃度，一定程度上抑制了心肌細胞的抗氧化，使腺苷及其受體激動劑作用于ACS患者缺血性心肌損傷早期或者延遲期的心肌細胞保護作用降低，再者替格瑞洛的腺苷與血管內皮和平滑肌的 A2 受體結合，及時改善 ACS 患者冠狀動脈血管血流的灌注，但是也可能恰是心肌缺血再灌注損傷，引發緩慢性心律失常或者心室停博。
② 在 ACS 心肌組織內連接蛋白（connexins，Cx）43 蛋白表達下調，Cx43 蛋白出現缺乏的同時，特異性腺苷 A 受體作用細胞膜蛋白激酶，激活鉀離子通道心肌細胞膜超極化，可抑制竇房結自律性，心室傳導速度減慢動作電位持續時間延長，同時抑制房室結傳導，產生負性傳導作用，ACS患者由于左室壓力負荷增大導致心肌肥大，心梗后并發心臟失代償心衰較多見，替格瑞洛抗血小板使心肌組織內Cx43蛋白表達和ADP下降，使心室傳導系統通路速度減慢，從而促進緩慢心律失常或者心室停博的發生，嚴重缺乏Cx43蛋白的患者甚至會導致心源性猝死。
③ 竇房結起搏取決于細胞內的 Ca2+ 循環，激活鈉鈣交換爆發動作電位[24]。線粒體為心臟提供超 90% 的 ATP，心肌細胞內線粒體通過調節細胞膜和線粒體 ATP 敏感鉀通道（sarcKATP 和 mitoKATP）發揮作用，sarcKATP 通道的抑制劑可以減少室性心律失常的發病率，mitoKATP 通道阻滯劑阻斷通道的開放可以產生抗心律失常效應[25]。細胞內的多重信號和離子機制相互作用影響心肌細胞內 Ca2+ 循環活躍狀態，上調的 Ca2+ 促進活性氧生成，與此同時，過多的活性氧又通過觸發 Ca2+ 信號和調控鈣通道的調控蛋白進一步提高體內心肌細胞內 Ca2+ 和活性氧水平，最終形成一個 Ca2+ 和活性氧的正負反饋環系統，引起心肌細胞膜電位水平失衡或者持續性電生理紊亂。腺苷的另一作用機制是間接影響腺苷酸環化酶（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）系統（即擬迷走神經作用），A1 受體和 A3 受體耦合到抑制性 G 蛋白，抑制前列環素激活 cAMP，使 cAMP 減少，抑制 Ca2+ 內流，降低除極后電位，可引發竇性心律減慢或靜止，房室結傳導減慢或阻滯。替格瑞洛促進 ATP 釋放及抑制腺苷攝取的聯合作用，進而影響循環中竇房結和房室中的腺苷的濃度，因此引起心臟局部腺苷濃度增加，加重迷走神經介導的心動過緩或者出現心室停博，也可以解釋替格瑞洛引起的心室間歇[22, 26-28]。
④ 有學者認為 P2Y12 抑制劑直接影響心臟的自律性或傳導[16]。替格瑞洛治療的患者血清對腺苷受體 A1 或 A2 無直接作用，不影響腺苷脫氨酶活性增加腺苷血漿濃度是直接通過非 P2Y12 受體拮抗作用，體現其藥物的多效性；但在嚴重 P2Y12 受體缺陷的患者仍可觀察到替格瑞洛腺苷介導的生物效應，而 P2Y12 抑制劑普拉格雷卻無此作用，也許并非是 P2Y12 受體依賴的原因[26-27]。
此外，關于替格瑞洛致緩慢性心律失常或心室停搏事件的報道中并未出現需行永久性起搏器治療的患者（曾報道過安裝臨時起搏器的患者），其引起機制、安全性還需進一步研究探討[29-30]。
3 結語
ACS 患者或可從長期使用替格瑞洛中獲益，但其引起的緩慢性心律失常或心室停搏發生的安全性還未確立，目前關于其分析尚少，特別是欠缺對該發生機制的深入研究。因此，今后仍需更多的基礎及臨床研究，為替格瑞洛對心臟傳導系統的近期及遠期影響提供更多的臨床依據。
替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受體 P2Y12 拮抗劑，其本身為非前體藥，經腸道吸收后直接作用于 P2Y12 受體，使血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 與纖維蛋白原結合，從而發揮抗血小板聚集作用[1-2]。其優勢是無需肝臟代謝激活即可起效被胃腸道黏膜快速吸收，不受食物影響，主要的活性代謝產物（AR-C124910XX）主要分布在血液中，與血漿蛋白結合率約為 99.8%，且與人的性別及年齡無關[3-5]。AR-C124910XX 同樣可與 P2Y12 受體進行可逆性結合，有 P2Y12 抑制活性與抗血小板活性，使受體在替格瑞洛分子脫離后仍可與 ADP 或腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結合，代謝產物的抗血小板作用與原藥相當，在停藥 24 h 后即可檢測到恢復的血小板功能，不導致血小板水平呈破壞性下降[1, 6-7]。因此，替格瑞洛是目前國內外現行急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）指南和經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）指南推薦的一線或首選抗血小板藥物。現對替格瑞洛在 ACS 中的應用現狀、引起的緩慢性心律失常或心室停搏及可能機制作一綜述。
1 替格瑞洛在 ACS 的獲益應用
一項國際多中心隨機雙盲研究（PLATO 研究）提示，在 ACS 患者中，相對于氯吡格雷，替格瑞洛既能降低患者的復合終點事件（心肌梗死、卒中和心血管死亡事件）的發生率，又能使全因病死率降低（4.5% vs. 5.9%，P<0.001），且患者行 PCI 術后梗死相關動脈的心肌梗死溶栓試驗血流較氯吡格雷明顯改善，血管事件風險及支架內血栓風險顯著下降（1.3%vs. 1.9%，P<0.001），不增加嚴重出血的風險[8-9]。這可能與替格瑞洛被認為可降低 PCI 術后患者支架內再狹窄的發生率有關[10]。ONSET/ OFFSET 研究給予患者負荷劑量的替格瑞洛 180 mg、氯吡格雷 300 mg，給藥 2 h 后，替格瑞洛的血小板抑制率可達 88%，而氯吡格雷僅為 38%；在末次繼續給予替格瑞洛（90 mg，2 次/d）72 h 和 120 h 后發現氯吡格雷的血小板聚集抑制率顯著高于替格瑞洛[11]。在 ACS 中替格瑞洛血小板抑制較氯吡格雷更早、更強，停藥后消退更快，其血小板聚集抑制、起效和藥效維持時間均明顯優于氯吡格雷[12-14]。PLATO 研究中對腎功能不全亞組患者（肌酐清除率<60 mL/min）的分析顯示，替格瑞洛相比氯吡格雷組可降低主要終點發生率（17.3%vs. 22.0%，P=0.05）、總病死率（10.0% vs. 14.0%，P<0.05），表示替格瑞洛的獲益對腎功能越差的ACS患者表現越明顯；同樣，糖尿病亞組中，替格瑞洛相比氯吡格雷可明顯下調糖尿病 ACS 患者的主要終點、全因死亡及藥物洗脫支架內血栓形成概率[8]。因此替瑞洛較氯吡格雷在 ACS 中具有顯著優勢：① 不需要經代謝活化，直接快速、強效發揮作用，抑制程度與血漿濃度呈正相關；② 停藥后藥物作用失效快，血小板功能恢復對抗血小板作用易控制。當 ACS 患者存在氯吡格雷抵抗或無反應時，替格瑞洛能顯著降低該類患者的血小板高反應性[15]。眾多證據表明，無論 ACS 患者是否行介入治療，在心肌缺血和出血權衡治療策略中，替格瑞洛無疑是最優的抗血小板藥物。
2 替格瑞洛致緩慢性心律失常或心室停搏及可能機制
2.1 替格瑞洛致緩慢性心律失常或心室停搏
PLATO 研究 Holter 亞組約 3 000 例患者，在治療 ACS 第 1 周 Holter 檢測結果：替格瑞洛組患者與氯吡格雷組相比發生心室停搏超過 3 s 的頻率更頻繁（5.8% vs. 3.6%，HR=1.61，P=0.006），至少發生 1 次緩慢性心律失常（58.0% vs. 52.1%，P=0.04）；繼續治療 1 個月后心室停搏超過 3 s 的發生率差異無統計學意義（2.1% vs. 1.7%，P>0.05），心室停搏 66% 是無癥狀性竇性停搏，在夜間發作較多見，而均出現過至少 1 次緩慢心律失常（57.4%vs. 50.3%，P=0.002）[8, 16]。Nicol 等[17]報道 1 例患者口服阿司匹林、替格瑞洛和阿替洛爾后行冠狀動脈血管造影術和 PCI 治療，術前記錄到竇房結功能障礙和 8 s 的心室停搏，在停用 β 受體阻滯劑行 PCI 術后 1 h 又出現短暫的竇房結功能障礙。Goldberg 等[18]報道 1 例 52 歲男性患者典型的胸痛入院，既往冠狀動脈搭橋術和糖尿病史，冠狀動脈成形術成功后將氯吡格雷更換為負荷劑量的替格瑞洛 180 mg，4 h 后心電圖監測出現了緩慢性完全性房室傳導阻滯，隨后患者出現暈厥和心室停搏 11 s，給予靜脈注射阿托品和多巴胺各 1 mg，癥狀未改善，安裝臨時起搏器起搏右心室后血流動力學和癥狀得以改善。替格瑞洛既在體內發揮抑制血小板聚集的作用，又增加冠狀動脈血流與心肌保護生物學效應[19]，為何會出現緩慢心律失常或者心室停博？
2.2 替格瑞洛致心律失常或心室停博機制的探索
替格瑞洛致心律失常或心室停博的可能機制為：① 替格瑞洛可通過抑制其依賴的 1 型平衡型核苷轉運體，抑制內源性腺苷的細胞再攝取吸收，從而延長腺苷的半衰期，增加腺苷的暴露量與濃度干預腺苷代謝[20-22]。細胞內源性腺苷的去氨基作用快速將產物轉化成腺嘌呤核苷酸。由于其去氨基作用快速攝取和代謝轉化，導致心肌細胞外的腺苷半衰期縮短，甚至為數秒，但藥物替格瑞洛半衰期可通過抑制其依賴的1型平衡型核苷轉運體轉運入胞而延長。腺苷激活 A 受體發揮心臟電生理效應，腺苷的心臟作用與 A1、A2（A2a、A2b）和 A3 受體密切相關[23]。Wittfeldt 等[19]靜脈注射不同預劑量腺苷后繼續給予替格瑞洛 180 mg 或安慰劑，結果表明替格瑞洛組的冠狀動脈血流較安慰劑組升高 15%（P=0.008）。A3受體與心肌細胞凋亡相關，冠狀動脈血管替格瑞洛濃度明顯升高，超過超氧化物歧化酶和谷胱甘肽酶的活性濃度，一定程度上抑制了心肌細胞的抗氧化，使腺苷及其受體激動劑作用于ACS患者缺血性心肌損傷早期或者延遲期的心肌細胞保護作用降低，再者替格瑞洛的腺苷與血管內皮和平滑肌的 A2 受體結合，及時改善 ACS 患者冠狀動脈血管血流的灌注，但是也可能恰是心肌缺血再灌注損傷，引發緩慢性心律失常或者心室停博。
② 在 ACS 心肌組織內連接蛋白（connexins，Cx）43 蛋白表達下調，Cx43 蛋白出現缺乏的同時，特異性腺苷 A 受體作用細胞膜蛋白激酶，激活鉀離子通道心肌細胞膜超極化，可抑制竇房結自律性，心室傳導速度減慢動作電位持續時間延長，同時抑制房室結傳導，產生負性傳導作用，ACS患者由于左室壓力負荷增大導致心肌肥大，心梗后并發心臟失代償心衰較多見，替格瑞洛抗血小板使心肌組織內Cx43蛋白表達和ADP下降，使心室傳導系統通路速度減慢，從而促進緩慢心律失常或者心室停博的發生，嚴重缺乏Cx43蛋白的患者甚至會導致心源性猝死。
③ 竇房結起搏取決于細胞內的 Ca2+ 循環，激活鈉鈣交換爆發動作電位[24]。線粒體為心臟提供超 90% 的 ATP，心肌細胞內線粒體通過調節細胞膜和線粒體 ATP 敏感鉀通道（sarcKATP 和 mitoKATP）發揮作用，sarcKATP 通道的抑制劑可以減少室性心律失常的發病率，mitoKATP 通道阻滯劑阻斷通道的開放可以產生抗心律失常效應[25]。細胞內的多重信號和離子機制相互作用影響心肌細胞內 Ca2+ 循環活躍狀態，上調的 Ca2+ 促進活性氧生成，與此同時，過多的活性氧又通過觸發 Ca2+ 信號和調控鈣通道的調控蛋白進一步提高體內心肌細胞內 Ca2+ 和活性氧水平，最終形成一個 Ca2+ 和活性氧的正負反饋環系統，引起心肌細胞膜電位水平失衡或者持續性電生理紊亂。腺苷的另一作用機制是間接影響腺苷酸環化酶（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）系統（即擬迷走神經作用），A1 受體和 A3 受體耦合到抑制性 G 蛋白，抑制前列環素激活 cAMP，使 cAMP 減少，抑制 Ca2+ 內流，降低除極后電位，可引發竇性心律減慢或靜止，房室結傳導減慢或阻滯。替格瑞洛促進 ATP 釋放及抑制腺苷攝取的聯合作用，進而影響循環中竇房結和房室中的腺苷的濃度，因此引起心臟局部腺苷濃度增加，加重迷走神經介導的心動過緩或者出現心室停博，也可以解釋替格瑞洛引起的心室間歇[22, 26-28]。
④ 有學者認為 P2Y12 抑制劑直接影響心臟的自律性或傳導[16]。替格瑞洛治療的患者血清對腺苷受體 A1 或 A2 無直接作用，不影響腺苷脫氨酶活性增加腺苷血漿濃度是直接通過非 P2Y12 受體拮抗作用，體現其藥物的多效性；但在嚴重 P2Y12 受體缺陷的患者仍可觀察到替格瑞洛腺苷介導的生物效應，而 P2Y12 抑制劑普拉格雷卻無此作用，也許并非是 P2Y12 受體依賴的原因[26-27]。
此外，關于替格瑞洛致緩慢性心律失常或心室停搏事件的報道中并未出現需行永久性起搏器治療的患者（曾報道過安裝臨時起搏器的患者），其引起機制、安全性還需進一步研究探討[29-30]。
3 結語
ACS 患者或可從長期使用替格瑞洛中獲益，但其引起的緩慢性心律失常或心室停搏發生的安全性還未確立，目前關于其分析尚少，特別是欠缺對該發生機制的深入研究。因此，今后仍需更多的基礎及臨床研究，為替格瑞洛對心臟傳導系統的近期及遠期影響提供更多的臨床依據。