自局部麻醉藥應用于臨床以來，臨床上出現了許多局部麻醉藥心臟毒性不良反應的案例，但目前對這方面的認識仍然存在爭議。該文對局部麻醉藥心臟毒性不良反應的構效關系、量效關系、診斷、預防及治療方面的研究進展進行了綜述。
引用本文： 王琦, 張文勝. 局部麻醉藥心臟毒性不良反應的研究進展. 華西醫學, 2017, 32(10): 1597-1601. doi: 10.7507/1002-0179.201603310 復制
多年來，局部麻醉（局麻）藥被廣泛應用于臨床工作中。但從 1979 年 Albright[1]首次報道使用布比卡因進行局麻引發了心搏驟停的不良反應后，醫務工作者在臨床上使用局麻藥時多次觀察到其引起的嚴重不良反應。在動物實驗中，研究者發現局麻藥可產生不同程度的心血管系統的抑制作用，包括心肌抑制、竇性心動過緩、室性心動過速、心室顫動、心搏停止及電機械分離等[2]，且對于嚴重心臟毒性的復蘇非常困難。目前，許多學者已對局麻藥心臟毒性不良反應進行了廣泛的研究，本文主要對其研究進展作一簡要綜述。
1 局麻藥心臟毒性的構效關系
不同化學結構局麻藥的脂溶性存在差異，增加脂溶性在提高局麻藥麻醉效能的同時也增加了心臟毒性發生的概率。研究表明，產生心臟毒性不良反應的局麻藥可與細胞膜中的各種磷脂成分相互作用，導致膜的流動性增加，其中與雙磷脂酰甘油的作用最強，而雙磷脂酰甘油在心肌細胞中含量最高[3]，這在一定程度上解釋了脂溶性強的局麻藥同時心臟毒性大的原因。在與生物膜的相互作用方面，不同局麻藥致膜流動性增加的強弱依次為布比卡因>>羅哌卡因>利多卡因>普魯卡因，心臟毒性不良反應由大到小依次為布比卡因>>羅哌卡因>利多卡因>普魯卡因。此種效應在布比卡因的對映異構體中表現為R（+）-布比卡因>布比卡因>S（-）-布比卡因[4]。可見藥物對映異構體的藥理學特性存在一定程度的差別。左旋布比卡因對心肌收縮力的抑制程度與布比卡因相似，而右旋布比卡因對心臟節律的影響較小[5]。二者心臟毒性差異的原因主要在于異構體的立體選擇性，其主要表現在對心肌電活動的影響上，而不是對心肌收縮力的作用[6]，R（+）-布比卡因對心臟傳導的阻滯效應比 S（-）-布比卡因大 5 倍[7]。該異構體對心臟電活動的影響有立體選擇性而對心肌收縮力的影響無立體選擇性，原因在于對映異構體對 Na+ 及 K+ 通道的阻滯作用有選擇性[8-9]，而對蘭尼堿受體無立體選擇性。
2 局麻藥心臟毒性不良反應的量效關系
在心電活動方面，布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因的目標濃度達到 8 μg/mL 及利多卡因的目標濃度達到 32 μg/mL 時，犬的心臟有效不應期才出現明顯的延長[10]。經犬的冠狀動脈前降支給予局麻藥時，布比卡因血漿濃度上升至 2.5 μg/mL 及 5 μg/mL 時，QRS 波出現顯著的增寬[11]。而在藥物連續輸注的情況下，大鼠首次出現室性節律時，左旋布比卡因、羅哌卡因、布比卡因的血漿濃度分別為（21.2±1.8）、（26.8±3.7）、（12.6±4.4）μg/mL[12]。
在心肌收縮力方面，Mio 等[13]研究發現，在 pCa[pCa=-log（Ca2+ ）]為 4.8、布比卡因給藥劑量分別為 10、100 μmol/L 時心肌的最大張力可顯著降低。Fujita [11]則發現布比卡因及利多卡因在其血漿濃度分別達 2.5 μg/mL 及 10 μg/mL 時，即可對心肌產生直接的抑制作用。在不同條件下，各局麻藥的致死劑量存在顯著差異[2, 12, 14-16]，見表 1。
表1
不同條件下各局麻藥的致死劑量
3 局麻藥心臟毒性不良反應的預防
目前，雖然無任何一種方法可完全避免局麻藥中毒，但我們可以采用有效的策略來降低局麻藥中毒的風險：① 在局麻藥選擇上，醫務工作者應盡量選擇毒性較低的藥物，并使用每種藥物的最低有效劑量和濃度對患者進行給藥。② 對于患者，應采取個體化給藥的策略。如與年長者相比，年幼動物對局麻藥毒性的敏感性較低[17]，但年幼者的分布容積較大、肝臟清除率較低、血漿中白蛋白及 α-酸性糖蛋白濃度相對較低等藥物代謝動力學的差異會增加局麻藥中毒的發生風險，因此對于年幼者給藥劑量及濃度的選擇與年長者差異較大[18]。③ 在局麻實施方面，目前臨床上常用的先進技術有神經刺激儀和超聲引導。通過神經刺激儀定位神經可減少局麻導致的神經損傷、出血和局麻藥中毒等不良反應發生的可能性；超聲引導可幫助麻醉醫生精確地定位神經并觀察局麻藥的擴散情況，提高神經阻滯的成功率，并可減少局麻藥的用量，因此降低局麻藥中毒的風險[19]。可視化技術的應用對于一些患者來說顯得尤為重要，如年齡< 4 個月或>70 歲者、患有心臟傳導及收縮功能疾病者、既往有心肌缺血病史者等。此類患者往往不能耐受局麻藥中毒，采用這些技術提高局麻的準確性及安全性意義重大。其他詳細的預防措施可參考美國區域麻醉和疼痛醫學學會局麻藥全身毒性管理清單[20]。
4 局麻藥心臟毒性不良反應的診斷
局麻藥中毒常常表現為中樞神經系統、呼吸系統、循環系統的先興奮后抑制。但由于局麻藥的濃度及劑量的不同、進入血液的方式不同（誤入動脈、靜脈，經外周吸收）等因素導致血藥濃度上升的速度不同，且不同個體對局麻藥的敏感性存在差異，這些均可導致癥狀無規律的發生[21]。但若出現下列情況仍需考慮局麻藥心臟毒性不良反應發生的可能：高血壓、竇性心動過速、進行性的低血壓、傳導阻滯、竇性心動過緩、室性心動過速、心室顫動及心搏停止。
5 局麻藥心臟毒性不良反應的治療
5.1 脂肪乳
目前，脂肪乳被認為是治療局麻藥心臟毒性不良反應的特效藥，但是脂肪乳的治療機制仍不明確，目前研究者們提出的治療機制觀點主要有：①“脂質沉”[22]通過增加血漿的脂質相吸附脂溶性的局麻藥，從而隔離局麻藥與心肌細胞的接觸[10]；② 心臟的直接效應增加三磷酸腺苷的供應，減少心肌梗死面積及對心肌缺血-再灌注損傷的保護作用等[23]；③ 促進 Ca2+ 進入心肌細胞產生正性變力作用。上述觀點 ① 得到大家普遍的認同，但現有研究者認為這種作用可以解釋為脂肪乳作為“運輸工具”運輸藥物，通過促進局麻藥的分布而發揮作用[24]。近期研究還發現，在使用脂肪乳對布比卡因心臟毒性進行復蘇時外周 δ 及 κ 阿片受體發揮著重要作用[25]。在濃度方面，脂肪乳濃度越高（0.25%～ 16%），心肌中布比卡因濃度越低，復蘇效果呈濃度依賴關系[26]。與 20% 的脂肪乳相比，30% 的脂肪乳效果更佳[27]，而高濃度脂肪乳的利弊還需進一步評估。目前，指南推薦的脂肪乳濃度為 20%[28]。在脂肪乳類別方面，長鏈脂肪酸在結合容量上更占有優勢，長鏈脂肪酸類脂肪乳結合局麻藥的效果優于中長鏈類脂肪乳[29]。
5.2 心臟活性藥物
在心肺復蘇中，腎上腺素作為一線用藥起著舉足輕重的作用。腎上腺素在改善局麻藥心臟毒性不良反應[30]的同時可增加布比卡因致心律失常的發生，甚至出現難治性心室顫動[31]。Groban 等[14]認為腎上腺素通過增加 Ca2+ 通道的開放頻率及時間，增加布比卡因所致的細胞膜電位的振蕩，從而激發額外收縮。因此，美國區域麻醉和疼痛醫學學會指南推薦使用小劑量的腎上腺素（1 μg/kg）。
目前，腎上腺素增加局麻藥致心律失常的機制仍不清楚，其最優劑量與使用時機還需進一步評估。在對布比卡因引起心臟不良反應的治療中，腎上腺素及異丙腎上腺素導致心律失常的發生率高于氨力農、多巴胺及去甲腎上腺素[32]。米力農在治療羅哌卡因導致的心血管毒性較腎上腺素更有效[33]。因此，不排除其他正性肌力藥取代腎上腺素的可能。
5.3 左西孟坦
近年來，左西孟坦作為一種新的治療局麻藥心臟毒性不良反應的藥物被研究。局麻藥可降低心肌細胞對 Ca2+ 的敏感性，而左西孟坦與心肌肌鈣蛋白 C 的結合可增加肌鈣蛋白 C 對 Ca2+ 的敏感性，從而增強心肌收縮力。Stehr 等[34]發現在豬的離體乳頭狀肌，10 μmol/L 的左西孟坦幾乎完全逆轉了 10 μmol/L 羅哌卡因所致的負性變力作用。左西孟坦正性肌力作用的敏感性并未因羅哌卡因的存在而降低，且其對羅哌卡因所致的傳導及去極化的干擾無影響。研究表明左西孟坦不僅能迅速地恢復布比卡因對心功能的影響，且未新增心律失常的發生[35]。左西孟坦與脂肪乳合用治療效果好，且不會損害脂肪乳對局麻藥心臟毒性的復蘇效果[36]。
目前，左西孟坦在發揮正性肌力作用的同時不易導致心臟出現異常節律[37]。這可能是與腎上腺素相比，左西孟坦為 Ca2+ 的增敏劑，并未導致 Ca2+ 通道開放。所以，不排除左西孟坦取代腎上腺素在局麻藥中毒中應用的可能。但目前還無左西孟坦與腎上腺素在局麻藥心臟毒性中復蘇效果的比較。
5.4 胰島素-葡萄糖-鉀極化液
胰島素是治療局麻藥心臟毒性的一種新方法。胰島素可以激活瞬時外向鉀電流、增加 Ca2+ 向肌漿網的轉移、增加細胞內葡萄糖含量及丙酮酸的可用性。這些可改善中毒心肌的電生理活動及增加心肌的能量供應，從而促進心肌正常功能的恢復[38]。應用布比卡因使得兔的心率降至 65 次/min 時，應用胰島素（2 U/kg）或生理鹽水，對比發現惡性心律失常的發生率分別為 0/8、4/8，存活率分別為 8/8、4/8[39]。Kim 等[40]研究表明胰島素/葡萄糖及生理鹽水對犬的復蘇成功率分別為 6/6、0/6。此外，胰島素-葡萄糖-鉀極化液預處理可以延緩布比卡因心臟毒性的發生[41]。但是，胰島素用于治療局麻藥心臟毒性不良反應仍需進一步的研究，原因主要有：① 胰島素對于中毒心肌的傳導功能及收縮功能的影響。② 由于胰島素的血漿半衰期較短（約 15～20 min），峰值時間為 2～4 h，而布比卡因的血漿半衰期約 3.5 h，其在心肌細胞與 Na+ 、K+ 、Ca2+ 通道的結合呈“快進慢出”的特點[42]。由于二者藥物代謝動力學存在明顯的差異，胰島素的用量、具體用藥時機及用藥持續時間等如何選擇才能使其療效最優化。③ 胰島素與其他治療方法（特別是脂肪乳）合用療效評價。
6 結語
目前，越來越多麻醉醫生開始重新認識局麻藥在臨床中的應用。隨著局麻藥在小兒、高齡、危重患者等高危人群中的應用變得越來越多，及超聲引導的神經阻滯技術的興起，對于局麻藥心臟毒性不良反應的重新認識是非常必要的。后續我們將在以下 5 個方面進行進一步的深入研究：① 起效快，作用時間長、無明顯毒性的局麻藥的研發；② 可視化技術下局麻技術的研發及推廣；③ 依據年齡、阻滯部位、患者生理病理狀態等制定局麻藥的用量；④ 不同配方脂肪乳的復蘇效果比較；⑤ 其他治療局麻藥心臟毒性不良反應的藥物或方法的療效評估。
多年來，局部麻醉（局麻）藥被廣泛應用于臨床工作中。但從 1979 年 Albright[1]首次報道使用布比卡因進行局麻引發了心搏驟停的不良反應后，醫務工作者在臨床上使用局麻藥時多次觀察到其引起的嚴重不良反應。在動物實驗中，研究者發現局麻藥可產生不同程度的心血管系統的抑制作用，包括心肌抑制、竇性心動過緩、室性心動過速、心室顫動、心搏停止及電機械分離等[2]，且對于嚴重心臟毒性的復蘇非常困難。目前，許多學者已對局麻藥心臟毒性不良反應進行了廣泛的研究，本文主要對其研究進展作一簡要綜述。
1 局麻藥心臟毒性的構效關系
不同化學結構局麻藥的脂溶性存在差異，增加脂溶性在提高局麻藥麻醉效能的同時也增加了心臟毒性發生的概率。研究表明，產生心臟毒性不良反應的局麻藥可與細胞膜中的各種磷脂成分相互作用，導致膜的流動性增加，其中與雙磷脂酰甘油的作用最強，而雙磷脂酰甘油在心肌細胞中含量最高[3]，這在一定程度上解釋了脂溶性強的局麻藥同時心臟毒性大的原因。在與生物膜的相互作用方面，不同局麻藥致膜流動性增加的強弱依次為布比卡因>>羅哌卡因>利多卡因>普魯卡因，心臟毒性不良反應由大到小依次為布比卡因>>羅哌卡因>利多卡因>普魯卡因。此種效應在布比卡因的對映異構體中表現為R（+）-布比卡因>布比卡因>S（-）-布比卡因[4]。可見藥物對映異構體的藥理學特性存在一定程度的差別。左旋布比卡因對心肌收縮力的抑制程度與布比卡因相似，而右旋布比卡因對心臟節律的影響較小[5]。二者心臟毒性差異的原因主要在于異構體的立體選擇性，其主要表現在對心肌電活動的影響上，而不是對心肌收縮力的作用[6]，R（+）-布比卡因對心臟傳導的阻滯效應比 S（-）-布比卡因大 5 倍[7]。該異構體對心臟電活動的影響有立體選擇性而對心肌收縮力的影響無立體選擇性，原因在于對映異構體對 Na+ 及 K+ 通道的阻滯作用有選擇性[8-9]，而對蘭尼堿受體無立體選擇性。
2 局麻藥心臟毒性不良反應的量效關系
在心電活動方面，布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因的目標濃度達到 8 μg/mL 及利多卡因的目標濃度達到 32 μg/mL 時，犬的心臟有效不應期才出現明顯的延長[10]。經犬的冠狀動脈前降支給予局麻藥時，布比卡因血漿濃度上升至 2.5 μg/mL 及 5 μg/mL 時，QRS 波出現顯著的增寬[11]。而在藥物連續輸注的情況下，大鼠首次出現室性節律時，左旋布比卡因、羅哌卡因、布比卡因的血漿濃度分別為（21.2±1.8）、（26.8±3.7）、（12.6±4.4）μg/mL[12]。
在心肌收縮力方面，Mio 等[13]研究發現，在 pCa[pCa=-log（Ca2+ ）]為 4.8、布比卡因給藥劑量分別為 10、100 μmol/L 時心肌的最大張力可顯著降低。Fujita [11]則發現布比卡因及利多卡因在其血漿濃度分別達 2.5 μg/mL 及 10 μg/mL 時，即可對心肌產生直接的抑制作用。在不同條件下，各局麻藥的致死劑量存在顯著差異[2, 12, 14-16]，見表 1。
表1
不同條件下各局麻藥的致死劑量
3 局麻藥心臟毒性不良反應的預防
目前，雖然無任何一種方法可完全避免局麻藥中毒，但我們可以采用有效的策略來降低局麻藥中毒的風險：① 在局麻藥選擇上，醫務工作者應盡量選擇毒性較低的藥物，并使用每種藥物的最低有效劑量和濃度對患者進行給藥。② 對于患者，應采取個體化給藥的策略。如與年長者相比，年幼動物對局麻藥毒性的敏感性較低[17]，但年幼者的分布容積較大、肝臟清除率較低、血漿中白蛋白及 α-酸性糖蛋白濃度相對較低等藥物代謝動力學的差異會增加局麻藥中毒的發生風險，因此對于年幼者給藥劑量及濃度的選擇與年長者差異較大[18]。③ 在局麻實施方面，目前臨床上常用的先進技術有神經刺激儀和超聲引導。通過神經刺激儀定位神經可減少局麻導致的神經損傷、出血和局麻藥中毒等不良反應發生的可能性；超聲引導可幫助麻醉醫生精確地定位神經并觀察局麻藥的擴散情況，提高神經阻滯的成功率，并可減少局麻藥的用量，因此降低局麻藥中毒的風險[19]。可視化技術的應用對于一些患者來說顯得尤為重要，如年齡< 4 個月或>70 歲者、患有心臟傳導及收縮功能疾病者、既往有心肌缺血病史者等。此類患者往往不能耐受局麻藥中毒，采用這些技術提高局麻的準確性及安全性意義重大。其他詳細的預防措施可參考美國區域麻醉和疼痛醫學學會局麻藥全身毒性管理清單[20]。
4 局麻藥心臟毒性不良反應的診斷
局麻藥中毒常常表現為中樞神經系統、呼吸系統、循環系統的先興奮后抑制。但由于局麻藥的濃度及劑量的不同、進入血液的方式不同（誤入動脈、靜脈，經外周吸收）等因素導致血藥濃度上升的速度不同，且不同個體對局麻藥的敏感性存在差異，這些均可導致癥狀無規律的發生[21]。但若出現下列情況仍需考慮局麻藥心臟毒性不良反應發生的可能：高血壓、竇性心動過速、進行性的低血壓、傳導阻滯、竇性心動過緩、室性心動過速、心室顫動及心搏停止。
5 局麻藥心臟毒性不良反應的治療
5.1 脂肪乳
目前，脂肪乳被認為是治療局麻藥心臟毒性不良反應的特效藥，但是脂肪乳的治療機制仍不明確，目前研究者們提出的治療機制觀點主要有：①“脂質沉”[22]通過增加血漿的脂質相吸附脂溶性的局麻藥，從而隔離局麻藥與心肌細胞的接觸[10]；② 心臟的直接效應增加三磷酸腺苷的供應，減少心肌梗死面積及對心肌缺血-再灌注損傷的保護作用等[23]；③ 促進 Ca2+ 進入心肌細胞產生正性變力作用。上述觀點 ① 得到大家普遍的認同，但現有研究者認為這種作用可以解釋為脂肪乳作為“運輸工具”運輸藥物，通過促進局麻藥的分布而發揮作用[24]。近期研究還發現，在使用脂肪乳對布比卡因心臟毒性進行復蘇時外周 δ 及 κ 阿片受體發揮著重要作用[25]。在濃度方面，脂肪乳濃度越高（0.25%～ 16%），心肌中布比卡因濃度越低，復蘇效果呈濃度依賴關系[26]。與 20% 的脂肪乳相比，30% 的脂肪乳效果更佳[27]，而高濃度脂肪乳的利弊還需進一步評估。目前，指南推薦的脂肪乳濃度為 20%[28]。在脂肪乳類別方面，長鏈脂肪酸在結合容量上更占有優勢，長鏈脂肪酸類脂肪乳結合局麻藥的效果優于中長鏈類脂肪乳[29]。
5.2 心臟活性藥物
在心肺復蘇中，腎上腺素作為一線用藥起著舉足輕重的作用。腎上腺素在改善局麻藥心臟毒性不良反應[30]的同時可增加布比卡因致心律失常的發生，甚至出現難治性心室顫動[31]。Groban 等[14]認為腎上腺素通過增加 Ca2+ 通道的開放頻率及時間，增加布比卡因所致的細胞膜電位的振蕩，從而激發額外收縮。因此，美國區域麻醉和疼痛醫學學會指南推薦使用小劑量的腎上腺素（1 μg/kg）。
目前，腎上腺素增加局麻藥致心律失常的機制仍不清楚，其最優劑量與使用時機還需進一步評估。在對布比卡因引起心臟不良反應的治療中，腎上腺素及異丙腎上腺素導致心律失常的發生率高于氨力農、多巴胺及去甲腎上腺素[32]。米力農在治療羅哌卡因導致的心血管毒性較腎上腺素更有效[33]。因此，不排除其他正性肌力藥取代腎上腺素的可能。
5.3 左西孟坦
近年來，左西孟坦作為一種新的治療局麻藥心臟毒性不良反應的藥物被研究。局麻藥可降低心肌細胞對 Ca2+ 的敏感性，而左西孟坦與心肌肌鈣蛋白 C 的結合可增加肌鈣蛋白 C 對 Ca2+ 的敏感性，從而增強心肌收縮力。Stehr 等[34]發現在豬的離體乳頭狀肌，10 μmol/L 的左西孟坦幾乎完全逆轉了 10 μmol/L 羅哌卡因所致的負性變力作用。左西孟坦正性肌力作用的敏感性并未因羅哌卡因的存在而降低，且其對羅哌卡因所致的傳導及去極化的干擾無影響。研究表明左西孟坦不僅能迅速地恢復布比卡因對心功能的影響，且未新增心律失常的發生[35]。左西孟坦與脂肪乳合用治療效果好，且不會損害脂肪乳對局麻藥心臟毒性的復蘇效果[36]。
目前，左西孟坦在發揮正性肌力作用的同時不易導致心臟出現異常節律[37]。這可能是與腎上腺素相比，左西孟坦為 Ca2+ 的增敏劑，并未導致 Ca2+ 通道開放。所以，不排除左西孟坦取代腎上腺素在局麻藥中毒中應用的可能。但目前還無左西孟坦與腎上腺素在局麻藥心臟毒性中復蘇效果的比較。
5.4 胰島素-葡萄糖-鉀極化液
胰島素是治療局麻藥心臟毒性的一種新方法。胰島素可以激活瞬時外向鉀電流、增加 Ca2+ 向肌漿網的轉移、增加細胞內葡萄糖含量及丙酮酸的可用性。這些可改善中毒心肌的電生理活動及增加心肌的能量供應，從而促進心肌正常功能的恢復[38]。應用布比卡因使得兔的心率降至 65 次/min 時，應用胰島素（2 U/kg）或生理鹽水，對比發現惡性心律失常的發生率分別為 0/8、4/8，存活率分別為 8/8、4/8[39]。Kim 等[40]研究表明胰島素/葡萄糖及生理鹽水對犬的復蘇成功率分別為 6/6、0/6。此外，胰島素-葡萄糖-鉀極化液預處理可以延緩布比卡因心臟毒性的發生[41]。但是，胰島素用于治療局麻藥心臟毒性不良反應仍需進一步的研究，原因主要有：① 胰島素對于中毒心肌的傳導功能及收縮功能的影響。② 由于胰島素的血漿半衰期較短（約 15～20 min），峰值時間為 2～4 h，而布比卡因的血漿半衰期約 3.5 h，其在心肌細胞與 Na+ 、K+ 、Ca2+ 通道的結合呈“快進慢出”的特點[42]。由于二者藥物代謝動力學存在明顯的差異，胰島素的用量、具體用藥時機及用藥持續時間等如何選擇才能使其療效最優化。③ 胰島素與其他治療方法（特別是脂肪乳）合用療效評價。
6 結語
目前，越來越多麻醉醫生開始重新認識局麻藥在臨床中的應用。隨著局麻藥在小兒、高齡、危重患者等高危人群中的應用變得越來越多，及超聲引導的神經阻滯技術的興起，對于局麻藥心臟毒性不良反應的重新認識是非常必要的。后續我們將在以下 5 個方面進行進一步的深入研究：① 起效快，作用時間長、無明顯毒性的局麻藥的研發；② 可視化技術下局麻技術的研發及推廣；③ 依據年齡、阻滯部位、患者生理病理狀態等制定局麻藥的用量；④ 不同配方脂肪乳的復蘇效果比較；⑤ 其他治療局麻藥心臟毒性不良反應的藥物或方法的療效評估。
