病例介紹　患者，男，68 歲。因“發作性頭痛、雙上肢抖動 4 個月，情緒異常 2 個月”于 2016 年 7 月 19 日來我院就診。4 個月以來患者反復出現突發頭痛（雙手抱頭）、雙上肢抖動，持續數秒至數十秒后自動緩解，有時伴意識喪失，口角抽動，不伴發熱、口吐白沫、雙眼凝視、惡心、嘔吐、大小便失禁等癥狀。于當地醫院就診，查腦脊液常規：無色清亮未凝固腦脊液，潘氏試驗：微量，紅細胞 35×10⁶/L，白細胞 3×10⁶/L、單核細胞比例 0.76、多核細胞比例 0.24。生物化學檢查示：腦脊液蛋白 675.0 mg/L。腦脊液抗 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體陰性。頭部 MRI：雙側側腦室前后角脫髓鞘改變。考慮“顱內感染，繼發性癲癇”給予抗感染及對癥治療（具體不詳），上述癥狀加重，發作頻繁，每日數十次，有時甚則整夜不停。逐漸開始出現情緒異常，伴意識不清，表現為不識親人、辱罵親人、有傷人舉動、煩躁、多動，不伴發熱、惡心、嘔吐、吞咽嗆咳、聲音嘶啞、大小便失禁等癥狀。予以治療后（具體不詳）癥狀穩定，偶有意識清醒，能準確對答，不超過 1 h。半個月前請我院遠程會診，考慮自身免疫性腦炎可能性大，給予人血免疫球蛋白 20 mg 靜脈滴注 5 d，癥狀未見明顯改善，遂入我院就診。自患病以來患者食欲、精神、睡眠較差，小便量少，大便無明顯異常，體質量無明顯改變。既往高血壓 10 余年，血壓最高約“170/？mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）”，平素未規律服藥，血壓波動于 150～160/70～80 mm Hg。入院體格檢查（查體）：神志模糊，反應淡漠，查體欠合作，時間、地點、人物定向力、記憶力下降，余高級神經皮質功能查體不能合作。雙側瞳孔等大等圓約 3 mm，對光反射靈敏，眼球運動查體不能合作，余顱神經查體不合作。四肢肌力查體不合作，可見其自主活動，肌力 4⁺ 級左右，肌張力增高，對痛刺激有反應，雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射減弱。步態緩慢，頸阻可疑陽性，克氏征、布氏征陰性，共濟不能配合，病理征陰性。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能、抗中性粒細胞胞漿抗體及小便常規無明顯異常。腫瘤標志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）199、CA125、神經元特異性烯醇化酶正常。TORCH 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G：巨細胞病毒抗體 IgG 124.00 U/mL，風疹病毒抗體 IgG 37.40 U/mL，單皰病毒抗體 Ⅰ/Ⅱ 型 IgG>30.00 Index，余項正常。免疫全套：IgG 16.30 g/L，IgM 434.0 0mg/L，抗核抗體陽性（1∶320）顆粒型均質型。腦脊液常規：有核細胞 1×10⁶/L，紅細胞 2×10⁶/L，非皺縮紅細胞 2/2%。IgG 合成率：IgG 18.40g/L，血白蛋白 24.30 g/L，腦脊液 IgG 0.0951 g/L。腦脊液結核抗體陰性，結核桿菌 DNA 實時熒光檢測陰性。腦脊液生化、墨汁染色、涂片未見明顯異常。同步血電解質：鉀 3.06 mmol/L。腦脊液富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（leucine-rich glioma-inactivated1，LGI1）抗體陽性 1∶10。血液 LGI1 抗體陽性 1∶32。

頸動脈彩色多普勒超聲：右側頸總動脈內中膜增厚。雙側頸動脈、右側鎖骨下動脈粥樣硬化斑。右側椎動脈閉塞。胸部及腹部 CT：雙肺散在小肺大皰，右肺中葉及雙肺下葉間質性炎癥，雙下胸膜增厚，主動脈壁鈣化。肝內數個稍低密度結節，小囊腫可能，左腎實質直徑約 2.3 cm 稍低密度結節，突出腎臟輪廓，多系囊腫，前列腺鈣化。 MRI 頭部彌散增強：腦萎縮，腦白質脫髓鞘改變。顱內多發缺血腔梗灶。雙下鼻甲肥大。右側乳突炎。腦電圖：輕-中度異常。診斷：① LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎；② 繼發性癲癇；③ 右側椎動脈狹窄伴閉塞？雙側頸動脈、右側鎖骨下動脈粥樣硬化；④ 高血壓 3 級很高危。

入院后給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強龍）1 000 mg 靜脈滴注 5 d 沖擊治療，乙酰谷酰胺、維生素 B₁ 及甲鈷胺營養神經，左乙拉西坦、丙戊酸鈉緩釋片及拉莫三嗪抗癲癇，厄貝沙坦降壓，普瑞巴林止痛，富馬酸喹硫平改善情緒，多奈派齊改善認知功能，阿普唑侖改善睡眠，阿司匹林抗血小板，瑞舒伐他汀鈣降脂等對癥支持治療。患者精神、食欲、睡眠尚可，問答部分準確，偶有煩躁不適，較入院時頭痛及雙上肢抖動明顯好轉，查體：神志欠清，言語有時混亂，部分能準確對答，查體能合作，四肢肌力、肌張力正常，于 2016 年 8 月 1 日安排出院。

討論　邊緣性腦炎是一種罕見的神經系統疾病，特點是亞急性起病，臨床表現記憶障礙、癲癇、行為異常、精神癥狀，LCI1 自身抗體陽性邊緣性腦炎主要累及顳葉內側，特異性臨床表現有記憶障礙及面-臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS），部分患者有低鈉血癥，但低鈉血癥并非特異性臨床表現^[1]。 頭痛是臨床最常見主訴之一，多達 90% 的良性頭痛可被歸入以下幾種類別：偏頭痛、緊張型頭痛和叢集性頭痛，其他很多疾病也可能導致頭痛^[2]。在巴西初級保健研究中，因頭痛而就診的患者中 39% 是全身性疾病（最常見的是急性高血壓和鼻竇炎）所致，5% 是神經疾病所致（最常見的是創傷后頭痛、繼發于頸椎疾病的頭痛和顱內占位性病變）^[3]。雖然 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎的臨床表現多種多樣，而以頭痛為主要癥狀的 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎較罕見，故本文報道了此病例，以期提高臨床醫生對本病的認識，降低誤診、漏診率，及早進行干預治療，改善病情預后。

目前研究 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎相關發病機制發現，LGI1 是突觸前膜分泌的糖蛋白，通過控制突觸前的 KV.1 通道及突觸后的 α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體而影響突觸傳遞，導致記憶障礙和癲癇發作^[4]。Bastiaansen 等^[5]的研究發現，在已報道的 300 例病例中，60%～70% 是男性，平均發病年齡是 60 歲，50% 有面臂肌張力障礙，65% 有癲癇發作，95% 有認知功能下降，50% 有睡眠障礙，65% 有低鈉血癥，75% 腦脊液正常，頭部 MRI 見顳葉有 T2 加權像高信號，在病程后期會有海馬萎縮，有面臂肌張力障礙的患者基底節區 T1、T2 加權像均有改變，但 30% 的患者頭部 MRI 正常，10%LGI1 邊緣性腦炎患者合并腫瘤。

本例患者是老年男性，起病亞急，病程長。主要臨床表現是反復發作性頭痛、雙上肢抖動，病情逐漸進展，后出現意識不清、情緒異常為表現的精神癥狀，病程中伴隨睡眠障礙。與既往已報道病例^[5]相比，該患者有記憶障礙、癲癇、睡眠障礙、精神異常表現，但以頭痛作為首發癥狀，且頭痛程度劇烈的病例未見報道，給予普瑞巴林治療后疼痛緩解。以頭痛為主訴就診的患者在臨床上是比較常見的，若無其他合并癥狀，偏頭痛、緊張型頭痛和叢集性頭痛等良性頭痛可能性大，若合并記憶障礙、癲癇、睡眠障礙、精神異常表現等，則需要尋找頭痛的繼發原因，考慮顱內感染、血管病變、自身免疫性腦炎或副腫瘤綜合佂的可能。中國自身免疫性腦炎診治共識中將自身免疫性腦炎分為抗 NMDAR 腦炎、邊緣性腦炎及其他自身免疫性腦炎綜合征 3 種類型。邊緣性腦炎以精神行為異常、癲癇發作（起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與神經影像學符合邊緣系統受累，腦脊液檢查提示炎性改變，當考慮邊緣性腦炎時可進一步檢查抗神經元表面蛋白抗體明確診斷。目前 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎沒有相關臨床指南，中國自身免疫性腦炎診治共識中抗 LGI1 抗體相關腦炎診斷要點：① 急性或者亞急性起病，進行性加重；② 臨床符合邊緣性腦炎，或者表現為 FBDS；③ 腦脊液白細胞數正常或者呈輕度淋巴細胞性炎癥；④ 頭顱 MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號，或者無明顯異常；⑤ 腦電圖異常；⑥ 血清和（或）腦脊液抗 LGI1 抗體陽性^[6]。該患者符合此診斷要點。

在診斷 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎時應與以下疾病相鑒別。結核性腦膜腦炎患者一般為亞急性起病，臨床表現為頭痛、低熱、人格改變、記憶障礙及癲癇等癥狀，臨床癥狀與 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎相似，但其腦脊液葡萄糖濃度較低、蛋白質升高、淋巴細胞增多、結核抗體陽性及結核桿菌 DNA 實時熒光檢測陽性。副腫瘤綜合征患者有典型的綜合征，即經常伴隨癌癥的神經系統綜合征，患者血清中副腫瘤抗體陽性。克雅病患者臨床表現為精神狀態改變、記憶力減退、睡眠障礙、運動功能減退和小腦癥狀，病情進行性加重，腦電圖有周期性同步放電的特征性改變，頭部 MRI 有“花邊”征。

Nosadini 等^[7]關于自身免疫性腦炎免疫治療的系統評價指出 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎一線治療方案是類固醇激素、丙種球蛋白、血漿置換，其中類固醇激素聯合丙種球蛋白治療效果優于單獨使用皮質類固醇激素治療效果；二線治療方案可選利妥昔單抗、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、他克莫司治療。該患者使用丙種球蛋白聯合激素治療后癥狀明顯好轉。雖然目前 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎無統一的診斷標準，但根據患者的臨床表現、頭部 MRI 及 LGI1 抗體檢測等可明確診斷。LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎免疫治療預后良好。

病例介紹　患者，男，68 歲。因“發作性頭痛、雙上肢抖動 4 個月，情緒異常 2 個月”于 2016 年 7 月 19 日來我院就診。4 個月以來患者反復出現突發頭痛（雙手抱頭）、雙上肢抖動，持續數秒至數十秒后自動緩解，有時伴意識喪失，口角抽動，不伴發熱、口吐白沫、雙眼凝視、惡心、嘔吐、大小便失禁等癥狀。于當地醫院就診，查腦脊液常規：無色清亮未凝固腦脊液，潘氏試驗：微量，紅細胞 35×10⁶/L，白細胞 3×10⁶/L、單核細胞比例 0.76、多核細胞比例 0.24。生物化學檢查示：腦脊液蛋白 675.0 mg/L。腦脊液抗 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體陰性。頭部 MRI：雙側側腦室前后角脫髓鞘改變。考慮“顱內感染，繼發性癲癇”給予抗感染及對癥治療（具體不詳），上述癥狀加重，發作頻繁，每日數十次，有時甚則整夜不停。逐漸開始出現情緒異常，伴意識不清，表現為不識親人、辱罵親人、有傷人舉動、煩躁、多動，不伴發熱、惡心、嘔吐、吞咽嗆咳、聲音嘶啞、大小便失禁等癥狀。予以治療后（具體不詳）癥狀穩定，偶有意識清醒，能準確對答，不超過 1 h。半個月前請我院遠程會診，考慮自身免疫性腦炎可能性大，給予人血免疫球蛋白 20 mg 靜脈滴注 5 d，癥狀未見明顯改善，遂入我院就診。自患病以來患者食欲、精神、睡眠較差，小便量少，大便無明顯異常，體質量無明顯改變。既往高血壓 10 余年，血壓最高約“170/？mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）”，平素未規律服藥，血壓波動于 150～160/70～80 mm Hg。入院體格檢查（查體）：神志模糊，反應淡漠，查體欠合作，時間、地點、人物定向力、記憶力下降，余高級神經皮質功能查體不能合作。雙側瞳孔等大等圓約 3 mm，對光反射靈敏，眼球運動查體不能合作，余顱神經查體不合作。四肢肌力查體不合作，可見其自主活動，肌力 4⁺ 級左右，肌張力增高，對痛刺激有反應，雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射減弱。步態緩慢，頸阻可疑陽性，克氏征、布氏征陰性，共濟不能配合，病理征陰性。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能、抗中性粒細胞胞漿抗體及小便常規無明顯異常。腫瘤標志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）199、CA125、神經元特異性烯醇化酶正常。TORCH 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G：巨細胞病毒抗體 IgG 124.00 U/mL，風疹病毒抗體 IgG 37.40 U/mL，單皰病毒抗體 Ⅰ/Ⅱ 型 IgG>30.00 Index，余項正常。免疫全套：IgG 16.30 g/L，IgM 434.0 0mg/L，抗核抗體陽性（1∶320）顆粒型均質型。腦脊液常規：有核細胞 1×10⁶/L，紅細胞 2×10⁶/L，非皺縮紅細胞 2/2%。IgG 合成率：IgG 18.40g/L，血白蛋白 24.30 g/L，腦脊液 IgG 0.0951 g/L。腦脊液結核抗體陰性，結核桿菌 DNA 實時熒光檢測陰性。腦脊液生化、墨汁染色、涂片未見明顯異常。同步血電解質：鉀 3.06 mmol/L。腦脊液富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（leucine-rich glioma-inactivated1，LGI1）抗體陽性 1∶10。血液 LGI1 抗體陽性 1∶32。

頸動脈彩色多普勒超聲：右側頸總動脈內中膜增厚。雙側頸動脈、右側鎖骨下動脈粥樣硬化斑。右側椎動脈閉塞。胸部及腹部 CT：雙肺散在小肺大皰，右肺中葉及雙肺下葉間質性炎癥，雙下胸膜增厚，主動脈壁鈣化。肝內數個稍低密度結節，小囊腫可能，左腎實質直徑約 2.3 cm 稍低密度結節，突出腎臟輪廓，多系囊腫，前列腺鈣化。 MRI 頭部彌散增強：腦萎縮，腦白質脫髓鞘改變。顱內多發缺血腔梗灶。雙下鼻甲肥大。右側乳突炎。腦電圖：輕-中度異常。診斷：① LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎；② 繼發性癲癇；③ 右側椎動脈狹窄伴閉塞？雙側頸動脈、右側鎖骨下動脈粥樣硬化；④ 高血壓 3 級很高危。

入院后給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強龍）1 000 mg 靜脈滴注 5 d 沖擊治療，乙酰谷酰胺、維生素 B₁ 及甲鈷胺營養神經，左乙拉西坦、丙戊酸鈉緩釋片及拉莫三嗪抗癲癇，厄貝沙坦降壓，普瑞巴林止痛，富馬酸喹硫平改善情緒，多奈派齊改善認知功能，阿普唑侖改善睡眠，阿司匹林抗血小板，瑞舒伐他汀鈣降脂等對癥支持治療。患者精神、食欲、睡眠尚可，問答部分準確，偶有煩躁不適，較入院時頭痛及雙上肢抖動明顯好轉，查體：神志欠清，言語有時混亂，部分能準確對答，查體能合作，四肢肌力、肌張力正常，于 2016 年 8 月 1 日安排出院。

討論　邊緣性腦炎是一種罕見的神經系統疾病，特點是亞急性起病，臨床表現記憶障礙、癲癇、行為異常、精神癥狀，LCI1 自身抗體陽性邊緣性腦炎主要累及顳葉內側，特異性臨床表現有記憶障礙及面-臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS），部分患者有低鈉血癥，但低鈉血癥并非特異性臨床表現^[1]。 頭痛是臨床最常見主訴之一，多達 90% 的良性頭痛可被歸入以下幾種類別：偏頭痛、緊張型頭痛和叢集性頭痛，其他很多疾病也可能導致頭痛^[2]。在巴西初級保健研究中，因頭痛而就診的患者中 39% 是全身性疾病（最常見的是急性高血壓和鼻竇炎）所致，5% 是神經疾病所致（最常見的是創傷后頭痛、繼發于頸椎疾病的頭痛和顱內占位性病變）^[3]。雖然 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎的臨床表現多種多樣，而以頭痛為主要癥狀的 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎較罕見，故本文報道了此病例，以期提高臨床醫生對本病的認識，降低誤診、漏診率，及早進行干預治療，改善病情預后。

目前研究 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎相關發病機制發現，LGI1 是突觸前膜分泌的糖蛋白，通過控制突觸前的 KV.1 通道及突觸后的 α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體而影響突觸傳遞，導致記憶障礙和癲癇發作^[4]。Bastiaansen 等^[5]的研究發現，在已報道的 300 例病例中，60%～70% 是男性，平均發病年齡是 60 歲，50% 有面臂肌張力障礙，65% 有癲癇發作，95% 有認知功能下降，50% 有睡眠障礙，65% 有低鈉血癥，75% 腦脊液正常，頭部 MRI 見顳葉有 T2 加權像高信號，在病程后期會有海馬萎縮，有面臂肌張力障礙的患者基底節區 T1、T2 加權像均有改變，但 30% 的患者頭部 MRI 正常，10%LGI1 邊緣性腦炎患者合并腫瘤。

本例患者是老年男性，起病亞急，病程長。主要臨床表現是反復發作性頭痛、雙上肢抖動，病情逐漸進展，后出現意識不清、情緒異常為表現的精神癥狀，病程中伴隨睡眠障礙。與既往已報道病例^[5]相比，該患者有記憶障礙、癲癇、睡眠障礙、精神異常表現，但以頭痛作為首發癥狀，且頭痛程度劇烈的病例未見報道，給予普瑞巴林治療后疼痛緩解。以頭痛為主訴就診的患者在臨床上是比較常見的，若無其他合并癥狀，偏頭痛、緊張型頭痛和叢集性頭痛等良性頭痛可能性大，若合并記憶障礙、癲癇、睡眠障礙、精神異常表現等，則需要尋找頭痛的繼發原因，考慮顱內感染、血管病變、自身免疫性腦炎或副腫瘤綜合佂的可能。中國自身免疫性腦炎診治共識中將自身免疫性腦炎分為抗 NMDAR 腦炎、邊緣性腦炎及其他自身免疫性腦炎綜合征 3 種類型。邊緣性腦炎以精神行為異常、癲癇發作（起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與神經影像學符合邊緣系統受累，腦脊液檢查提示炎性改變，當考慮邊緣性腦炎時可進一步檢查抗神經元表面蛋白抗體明確診斷。目前 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎沒有相關臨床指南，中國自身免疫性腦炎診治共識中抗 LGI1 抗體相關腦炎診斷要點：① 急性或者亞急性起病，進行性加重；② 臨床符合邊緣性腦炎，或者表現為 FBDS；③ 腦脊液白細胞數正常或者呈輕度淋巴細胞性炎癥；④ 頭顱 MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號，或者無明顯異常；⑤ 腦電圖異常；⑥ 血清和（或）腦脊液抗 LGI1 抗體陽性^[6]。該患者符合此診斷要點。

在診斷 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎時應與以下疾病相鑒別。結核性腦膜腦炎患者一般為亞急性起病，臨床表現為頭痛、低熱、人格改變、記憶障礙及癲癇等癥狀，臨床癥狀與 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎相似，但其腦脊液葡萄糖濃度較低、蛋白質升高、淋巴細胞增多、結核抗體陽性及結核桿菌 DNA 實時熒光檢測陽性。副腫瘤綜合征患者有典型的綜合征，即經常伴隨癌癥的神經系統綜合征，患者血清中副腫瘤抗體陽性。克雅病患者臨床表現為精神狀態改變、記憶力減退、睡眠障礙、運動功能減退和小腦癥狀，病情進行性加重，腦電圖有周期性同步放電的特征性改變，頭部 MRI 有“花邊”征。

Nosadini 等^[7]關于自身免疫性腦炎免疫治療的系統評價指出 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎一線治療方案是類固醇激素、丙種球蛋白、血漿置換，其中類固醇激素聯合丙種球蛋白治療效果優于單獨使用皮質類固醇激素治療效果；二線治療方案可選利妥昔單抗、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、他克莫司治療。該患者使用丙種球蛋白聯合激素治療后癥狀明顯好轉。雖然目前 LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎無統一的診斷標準，但根據患者的臨床表現、頭部 MRI 及 LGI1 抗體檢測等可明確診斷。LGI1 抗體陽性邊緣性腦炎免疫治療預后良好。