病例介紹　患者，男，32 歲。2014 年因“體檢發現肝臟包塊 1 個月”于我院肝臟外科就診。入院后查甲胎蛋白 1.46 ng/mL，MRI 及肝臟超聲造影均提示肝臟多發實性結節，提示原發性肝癌，結合患者既往有慢性乙型肝炎病史 10 年，未行正規抗乙型肝炎病毒治療，臨床診斷考慮為原發性肝癌。2014 年 8 月 6 日行活體肝移植術，術后肝臟切除標本病理檢查示：符合肝細胞肝癌。術后口服索拉非尼（商品名：多吉美，0.4 g/次，2 次/d）。2016 年 6 月患者復查上腹部 MRI 考慮肝癌局部復發，查甲胎蛋白 1.32 ng/mL，異常凝血酶原 26 722 mAU/mL，于 2016 年 6 月 18 日行第 1 次肝動脈經導管動脈化療栓塞術（transcatheter aterial chemoembolization，TACE），化學療法（化療）藥物：氟尿嘧啶+表柔比星。術后 2 個月患者出現明顯干咳、吸氣性呼吸困難，呼吸頻率 30 次/min，血氣分析示（未吸氧）：氧分壓 72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），血氧飽和度 85%。復查胸腹部增強 CT 示：肝臟右葉多發結節，考慮復發伴雙肺門及縱隔淋巴結轉移（圖 1）。經我院肝臟外科評估，認為無法行外科手術治療。我科擬行肝動脈 TACE+運用載藥微球行雙側支氣管動脈及內乳動脈栓塞化療術。術前行血細胞分析、肝腎功能、凝血功能、心電圖等檢查，患者家屬簽署術前知情同意書。于 2016 年 8 月 25 日行數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，發現肝臟多個團狀腫瘤染色（圖 2），運用 SP 微導管超選擇腫瘤供血靶區，漂注碘化油 12 mL+多柔比星 50 mg 乳化液，然后漂注海綿膠顆粒適量處理肝臟病灶。重點處理患者胸部病癥：置 5F cobra 導管于雙側支氣管動脈及雙側內乳動脈，肺門縱隔淋巴結出現腫瘤染色（圖 3）。使用 HepaSphere 載藥微粒球（直徑 50～100 μm）混入 10% 氯化鈉注射液 1 mL+碘海醇 4 mL+30 mg 順鉑注射液 5 mL，經 20 min 充分吸附，實現藥物包裹。分別對 4 支血管（左右支氣管動脈＋左右內乳動脈）進行了化療栓塞，緊接使用 EmboSphere 空白栓塞微粒球（3 支直徑 100～300 μm+4 支直徑 300～500 μm）先小后大序貫栓塞，直至血流緩慢趨于停滯栓塞，終止操作，患者術中無胸悶、胸痛，下肢不適等不良反應。術后 1 h 患者呼吸癥狀逐漸改善，24 h 干咳消失，呼吸頻率 18 次/min，復查血氣分析示（未吸氧）：氧分壓 98 mm Hg，氧飽和度 98%。術后 1 個月復查胸腹部增強 CT，胸部病灶雙側肺門縱隔淋巴結較前明顯縮小（圖 1），肝臟病灶減少（圖 2）。運用實體瘤的療效評價標準，對比基線病癥，療效評價為部分緩解，復查異常凝血酶原 2 521 mAu/mL。患者術后隨訪 3 個月，未出現嚴重骨髓抑制及肝腎功不全，也未出現脊髓缺血、肺動脈栓塞、胸壁及上腹壁皮膚損傷等嚴重并發癥。

圖1 手術前后患者胸腹部CT像

a、b. 術前胸部增強 CT 像，示肺門縱隔淋巴結增大，壓迫氣管（白箭）；c. 術前腹部增強 CT 像，示肝臟多發轉移灶；d、e. 治療后 1 個月復查胸部 CT，示肺門縱隔淋巴結明顯縮小（白箭）；f. 治療 1 個月后復查腹部增強 CT 像，示肝臟病灶減少

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圖2 術中及術后患者內乳動脈及肝動脈DSA像

a、b. 術前雙側內乳動脈造影，可見肺門縱隔淋巴結腫瘤染色；c. 患者術前行肝動脈造影，可見多個團狀腫瘤濃染區域（黑箭）；d、e. 術后 2 個月行雙側內乳動脈造影，可見腫瘤染色明顯減少，變淡；f. 術后 2 個月再行肝動脈造影，可見肝臟腫瘤濃染團塊明顯減少，部分消失（黑箭）

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圖3 術中及術后患者支氣管動脈DSA像

a. 右側支氣管動脈造影，示支氣管動脈與最上肋間動脈共干，肺門縱隔淋巴結區域見明顯腫瘤濃染（黑箭）；b. 注入 HepSphere 載藥微球后，血流緩慢至終末階段造影情況；c. 治療后 2 個月行 DSA，示肺門縱隔淋巴結染色減少，涂染變淡（黑箭）；d、e. 分別為左側支氣管造影情況，注入 HepaSphere 載藥微球后終末階段造影（黑箭）；f. 2 個月后再行支氣管動脈造影，示腫瘤染色區域減少（黑箭）

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討論　世界范圍內約有 20 億乙型肝炎病毒感染者，其中 3 億 6 000 萬為慢性病毒攜帶者^[1]，其中超過 75% 的攜帶者來源于亞洲國家^[2]。慢性病毒感染可造成慢性肝炎肝硬化，并最終發展為肝癌。肝移植的開展使得部分肝癌患者在疾病早期得到了有效治療，延長了生存期。移植術后，患者長期服用免疫抑制劑，免疫力減低，腫瘤復發率為 10%～20%^[3]。一旦發生復發，往往是多中心、多臟器復發轉移。復發轉移后中位生存期 9 個月左右^[4]，5 年生存率只有 10%^[5]，肺為常見轉移部位。若該患者肺部局灶淋巴結繼續增多增大，將威脅患者生命。

本例患者肝癌轉移至重要解剖位置，壓迫氣管，造成明顯呼吸困難、干咳。對于對化療敏感性較高的腫瘤，如小細胞肺癌、生殖細胞腫瘤等，及時有效的全身化療往往可達到較好效果。對于部分化療不敏感的惡性腫瘤，高強度的局部放療也是一種可以考慮的方法。該患者肝移植術后復發，經過了索拉非尼靶向治療及肝動脈 TACE 治療后，病情進展。我們首要任務便是改善患者呼吸情況，保證生命安全。

關于治療方式的選擇。順鉑是廣譜抗癌藥，能抑制蛋白 survivin 的表達，促進腫瘤凋亡^[6]。其抗癌活性和濃度呈正相關，常規靜脈給藥有 90% 以上成為蛋白結合型^[7]，最終達到腫瘤部位起效的游離型順鉑則甚微，加之其腎毒性，靜脈用藥受限。靶動脈灌注方式給藥很好地彌補了這一缺陷。但我們可選的治療方式十分有限：常規栓塞化療只在較粗等血管中進行，對于亞段及末梢的血管栓塞效果欠佳，而全身化療則起效周期長且肝細胞癌敏感性差，因此兩者均不是理想的選擇；而不可吸收的載藥微球、微球栓塞顆粒可達到末梢血管。綜合考慮，為了迅速改善患者癥狀，對于胸部病灶我們選擇了運用載藥微球的化療栓塞為主的治療方式。

關于介入材料選擇。對于胸部病灶，明膠海綿顆粒大小無法保證，不能達到有效栓塞；無水乙醇則存在反流的情況；超液化的碘化油雖然可以栓塞毛細血管，但可通過肺-體循環溝通進入體循環，造成肺栓塞的嚴重后果^[8]。基于對安全性的考慮，我們未使用上述 3 種材料。化療藥物滯留時間長、栓塞質量高，此兩點是保證腫瘤破壞、缺血壞死的關鍵。HepaSphere 載藥微球直徑小，分布均一，具有高度隨行性，可實現末梢栓塞，腫瘤血管內皮緊密接觸。藥物持續釋放在腫瘤內部是維持良好作用的關鍵因素，載藥微球可以負載化療藥物在腫瘤中維持高濃度，延長作用時間。微球被注入動脈后依賴離子交換釋放^[9]，釋放效果較傳統化療栓塞材料更好。而 EmboSphere 栓塞微粒球大小明確，可做到永久栓塞末梢小動脈，防止側支循環的形成，血阻斷更加完全。且微球不能通過末端毛細血管進入靜脈系統，這便有了安全性保障。

值得提醒的是操作時必須明確病灶供血情況，肺部病灶的供血動脈大多是來源于雙側支氣管動脈。對于本例患者，造影時我們發現存在異位供血分支，雙側內乳動脈對腫瘤存在供血。若遺漏異位血管，則達不到良好的治療效果。

綜上所述，對于肝癌肺轉移癥狀明顯的、既往接受常規放化療、靶向治療失敗的患者，通過合理的介入措施結合新材料的運用，可達到快速緩解癥狀及縮瘤的效果，使得部分患者獲益，當然這還需要更多樣本數據支持及臨床研究的開展。

病例介紹　患者，男，32 歲。2014 年因“體檢發現肝臟包塊 1 個月”于我院肝臟外科就診。入院后查甲胎蛋白 1.46 ng/mL，MRI 及肝臟超聲造影均提示肝臟多發實性結節，提示原發性肝癌，結合患者既往有慢性乙型肝炎病史 10 年，未行正規抗乙型肝炎病毒治療，臨床診斷考慮為原發性肝癌。2014 年 8 月 6 日行活體肝移植術，術后肝臟切除標本病理檢查示：符合肝細胞肝癌。術后口服索拉非尼（商品名：多吉美，0.4 g/次，2 次/d）。2016 年 6 月患者復查上腹部 MRI 考慮肝癌局部復發，查甲胎蛋白 1.32 ng/mL，異常凝血酶原 26 722 mAU/mL，于 2016 年 6 月 18 日行第 1 次肝動脈經導管動脈化療栓塞術（transcatheter aterial chemoembolization，TACE），化學療法（化療）藥物：氟尿嘧啶+表柔比星。術后 2 個月患者出現明顯干咳、吸氣性呼吸困難，呼吸頻率 30 次/min，血氣分析示（未吸氧）：氧分壓 72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），血氧飽和度 85%。復查胸腹部增強 CT 示：肝臟右葉多發結節，考慮復發伴雙肺門及縱隔淋巴結轉移（圖 1）。經我院肝臟外科評估，認為無法行外科手術治療。我科擬行肝動脈 TACE+運用載藥微球行雙側支氣管動脈及內乳動脈栓塞化療術。術前行血細胞分析、肝腎功能、凝血功能、心電圖等檢查，患者家屬簽署術前知情同意書。于 2016 年 8 月 25 日行數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，發現肝臟多個團狀腫瘤染色（圖 2），運用 SP 微導管超選擇腫瘤供血靶區，漂注碘化油 12 mL+多柔比星 50 mg 乳化液，然后漂注海綿膠顆粒適量處理肝臟病灶。重點處理患者胸部病癥：置 5F cobra 導管于雙側支氣管動脈及雙側內乳動脈，肺門縱隔淋巴結出現腫瘤染色（圖 3）。使用 HepaSphere 載藥微粒球（直徑 50～100 μm）混入 10% 氯化鈉注射液 1 mL+碘海醇 4 mL+30 mg 順鉑注射液 5 mL，經 20 min 充分吸附，實現藥物包裹。分別對 4 支血管（左右支氣管動脈＋左右內乳動脈）進行了化療栓塞，緊接使用 EmboSphere 空白栓塞微粒球（3 支直徑 100～300 μm+4 支直徑 300～500 μm）先小后大序貫栓塞，直至血流緩慢趨于停滯栓塞，終止操作，患者術中無胸悶、胸痛，下肢不適等不良反應。術后 1 h 患者呼吸癥狀逐漸改善，24 h 干咳消失，呼吸頻率 18 次/min，復查血氣分析示（未吸氧）：氧分壓 98 mm Hg，氧飽和度 98%。術后 1 個月復查胸腹部增強 CT，胸部病灶雙側肺門縱隔淋巴結較前明顯縮小（圖 1），肝臟病灶減少（圖 2）。運用實體瘤的療效評價標準，對比基線病癥，療效評價為部分緩解，復查異常凝血酶原 2 521 mAu/mL。患者術后隨訪 3 個月，未出現嚴重骨髓抑制及肝腎功不全，也未出現脊髓缺血、肺動脈栓塞、胸壁及上腹壁皮膚損傷等嚴重并發癥。

圖1 手術前后患者胸腹部CT像

a、b. 術前胸部增強 CT 像，示肺門縱隔淋巴結增大，壓迫氣管（白箭）；c. 術前腹部增強 CT 像，示肝臟多發轉移灶；d、e. 治療后 1 個月復查胸部 CT，示肺門縱隔淋巴結明顯縮小（白箭）；f. 治療 1 個月后復查腹部增強 CT 像，示肝臟病灶減少

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圖2 術中及術后患者內乳動脈及肝動脈DSA像

a、b. 術前雙側內乳動脈造影，可見肺門縱隔淋巴結腫瘤染色；c. 患者術前行肝動脈造影，可見多個團狀腫瘤濃染區域（黑箭）；d、e. 術后 2 個月行雙側內乳動脈造影，可見腫瘤染色明顯減少，變淡；f. 術后 2 個月再行肝動脈造影，可見肝臟腫瘤濃染團塊明顯減少，部分消失（黑箭）

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圖3 術中及術后患者支氣管動脈DSA像

a. 右側支氣管動脈造影，示支氣管動脈與最上肋間動脈共干，肺門縱隔淋巴結區域見明顯腫瘤濃染（黑箭）；b. 注入 HepSphere 載藥微球后，血流緩慢至終末階段造影情況；c. 治療后 2 個月行 DSA，示肺門縱隔淋巴結染色減少，涂染變淡（黑箭）；d、e. 分別為左側支氣管造影情況，注入 HepaSphere 載藥微球后終末階段造影（黑箭）；f. 2 個月后再行支氣管動脈造影，示腫瘤染色區域減少（黑箭）

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討論　世界范圍內約有 20 億乙型肝炎病毒感染者，其中 3 億 6 000 萬為慢性病毒攜帶者^[1]，其中超過 75% 的攜帶者來源于亞洲國家^[2]。慢性病毒感染可造成慢性肝炎肝硬化，并最終發展為肝癌。肝移植的開展使得部分肝癌患者在疾病早期得到了有效治療，延長了生存期。移植術后，患者長期服用免疫抑制劑，免疫力減低，腫瘤復發率為 10%～20%^[3]。一旦發生復發，往往是多中心、多臟器復發轉移。復發轉移后中位生存期 9 個月左右^[4]，5 年生存率只有 10%^[5]，肺為常見轉移部位。若該患者肺部局灶淋巴結繼續增多增大，將威脅患者生命。

本例患者肝癌轉移至重要解剖位置，壓迫氣管，造成明顯呼吸困難、干咳。對于對化療敏感性較高的腫瘤，如小細胞肺癌、生殖細胞腫瘤等，及時有效的全身化療往往可達到較好效果。對于部分化療不敏感的惡性腫瘤，高強度的局部放療也是一種可以考慮的方法。該患者肝移植術后復發，經過了索拉非尼靶向治療及肝動脈 TACE 治療后，病情進展。我們首要任務便是改善患者呼吸情況，保證生命安全。

關于治療方式的選擇。順鉑是廣譜抗癌藥，能抑制蛋白 survivin 的表達，促進腫瘤凋亡^[6]。其抗癌活性和濃度呈正相關，常規靜脈給藥有 90% 以上成為蛋白結合型^[7]，最終達到腫瘤部位起效的游離型順鉑則甚微，加之其腎毒性，靜脈用藥受限。靶動脈灌注方式給藥很好地彌補了這一缺陷。但我們可選的治療方式十分有限：常規栓塞化療只在較粗等血管中進行，對于亞段及末梢的血管栓塞效果欠佳，而全身化療則起效周期長且肝細胞癌敏感性差，因此兩者均不是理想的選擇；而不可吸收的載藥微球、微球栓塞顆粒可達到末梢血管。綜合考慮，為了迅速改善患者癥狀，對于胸部病灶我們選擇了運用載藥微球的化療栓塞為主的治療方式。

關于介入材料選擇。對于胸部病灶，明膠海綿顆粒大小無法保證，不能達到有效栓塞；無水乙醇則存在反流的情況；超液化的碘化油雖然可以栓塞毛細血管，但可通過肺-體循環溝通進入體循環，造成肺栓塞的嚴重后果^[8]。基于對安全性的考慮，我們未使用上述 3 種材料。化療藥物滯留時間長、栓塞質量高，此兩點是保證腫瘤破壞、缺血壞死的關鍵。HepaSphere 載藥微球直徑小，分布均一，具有高度隨行性，可實現末梢栓塞，腫瘤血管內皮緊密接觸。藥物持續釋放在腫瘤內部是維持良好作用的關鍵因素，載藥微球可以負載化療藥物在腫瘤中維持高濃度，延長作用時間。微球被注入動脈后依賴離子交換釋放^[9]，釋放效果較傳統化療栓塞材料更好。而 EmboSphere 栓塞微粒球大小明確，可做到永久栓塞末梢小動脈，防止側支循環的形成，血阻斷更加完全。且微球不能通過末端毛細血管進入靜脈系統，這便有了安全性保障。

值得提醒的是操作時必須明確病灶供血情況，肺部病灶的供血動脈大多是來源于雙側支氣管動脈。對于本例患者，造影時我們發現存在異位供血分支，雙側內乳動脈對腫瘤存在供血。若遺漏異位血管，則達不到良好的治療效果。

綜上所述，對于肝癌肺轉移癥狀明顯的、既往接受常規放化療、靶向治療失敗的患者，通過合理的介入措施結合新材料的運用，可達到快速緩解癥狀及縮瘤的效果，使得部分患者獲益，當然這還需要更多樣本數據支持及臨床研究的開展。