引用本文： 馮丹, 項穎, 劉永宏, 吳建軍, 來海歐, 王英莉, 邵琳, 任盼, 殷成龍, 祁占寧, 夏輝, 王颯. 卵圓孔未閉與中青年缺血性卒中的相關性研究. 華西醫學, 2017, 32(5): 674-678. doi: 10.7507/1002-0179.201704060 復制
胎兒期，卵圓孔作為一個生理通道使胎兒的血液從右心房流入左心房，維持胎兒血液循環。出生后 1 年，卵圓孔開始閉合，若>3 歲的幼兒卵圓孔仍未關閉，則稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。正常成人中 PFO 的發生率約為 20%～30%[1-2]，而在中青年隱源性腦梗死（cryptogenic cerebral infarction，CCI）患者中 PFO 的檢出率高達 50%～60%[3-4]。2013 年的幾個多中心臨床隨機對照研究表明，PFO 致缺血性腦卒中的發生機制主要為反常栓塞，即靜脈系統的栓子經過未閉的卵圓孔進入動脈，從而引起缺血性腦卒中[5-7]。本研究通過對中青年缺血性卒中各危險因素的分析，進一步了解 PFO 與中青年缺血性卒中的相關性，為預防和治療中青年缺血性卒中提供理論依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
經延安大學咸陽醫院倫理委員會批準，選取 2016 年 1 月—2017 年 1 月在延安大學咸陽醫院神經內科初次就診的腦梗死患者 83 例。納入標準：① 年齡 15～55 歲；② 腦梗死的診斷符合 2014 年中華醫學會制定的診斷標準[8]，并經頭顱 CT 或 MRI 檢查證實。排除標準：① CT 或 MRI 顯示除責任病灶外還伴有其他與本次病變無關的病灶；② 合并其他心內（如房間隔缺損、室間隔缺損）或心外分流（肺動靜脈畸形）的情況；③ 顳骨窗穿透不良；④ 不能行 Valsalva 動作者；⑤ 伴心肺肝腎嚴重損害、血液系統疾病及惡性腫瘤。同時選取我院體檢科健康受試者 78 例設為對照組。
1.2 研究方法
1.2.1 一般資料調查 入院當天，對患者的一般資料進行統計，包括姓名、住院號、性別、年齡、吸煙史（吸煙時間>10 年，吸煙量>10 支/d）及飲酒史（飲酒時間>10 年，折合純酒精量>60 g/d）等；然后對患者腦血管病危險因素進行統計，包括高血壓[未用抗高血壓藥情況下，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg]、糖尿病（任意血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L）等病史。
1.2.2 實驗室檢查 對研究對象進行抽血檢查，包括血糖、血脂、同型半胱氨酸，明確患者有無高脂血癥（血漿總膽固醇濃度≥5.17 mmol/L 或血漿三酰甘油濃度≥2.3 mmol/L）、高同型半胱氨酸血癥（血漿同型半胱氨酸濃度≥10 μmol/L）。
1.2.3 頸動脈超聲檢查 采用 Philips IE-33 彩色多普勒血流影像超聲儀，2～5 MHz 探頭，觀察鎖骨下動脈、椎動脈、頸總動脈、頸內動脈及頸外動脈的內中膜有無增厚，動脈內有無斑塊，斑塊的部位、形態、大小以及回聲特點。
1.2.4 經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）發泡試驗檢查 應用德國 DWL Multi-DopX4型 TCD 檢測儀，患者仰臥位，將頻率為 2 MHz 的探頭置于一側大腦中動脈，調節深度為 40～60 cm。左手肘前靜脈建立留置靜脈通路，連接三通管，并將 2 個 10 mL 注射器接于三通管兩端。然后準備造影劑，為 8 mL 生理鹽水、1 mL 空氣和 1 mL 自體血液。將三通管兩端的注射器連續快速推動 20 次以上，使生理鹽水、空氣、自體血液三者充分混合呈細小微泡的混懸液。將配置好的造影劑經肘前靜脈以彈丸方式快速注入。分別觀察記錄靜息狀態和 Valsalva 動作后 10 s 內空氣微泡栓子數。根據空氣微泡栓子數進行半定量分級[9]，分為無分流（0 個空氣微泡栓子）、小分流（0～20 個空氣微泡栓子）、中分流（>20 個空氣微泡栓子，非雨簾狀）和大分流（雨簾狀）。空氣微泡栓子數應以靜息狀態和 Valsalva 動作后分別作評價，取分流量較大者。根據 TCD 發泡試驗結果，將 83 例腦梗死患者分為2 組，即 PFO 組（小分流、中分流或大分流）和無 PFO 組（無分流）。
1.3 觀察指標
觀察腦梗死組與對照組 PFO 的發生情況及分流量大小。調查患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史，以及患者腦血管病相關危險因素，包括高血壓、糖尿病、頸動脈硬化、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 19.0 軟件進行統計學處理。計量資料用均數±標準差表示，組間比較用獨立樣本t 檢驗；計數資料用例數（百分比）表示，組間比較用χ2 檢驗；右向左分流的等級資料組間比較用 Mann-Whitney 秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 PFO 組與無 PFO 組一般資料及危險因素比較
根據 TCD 發泡試驗結果，83 例腦梗死患者中 PFO 組 42 例，無 PFO 組 41 例。兩組患者性別、年齡、嗜酒者比例差異無統計學意義（P>0.05）；PFO 組合并吸煙、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、頸動脈硬化的比例均低于無 PFO 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；PFO 組未合并上述任一危險因素者的比例高于無 PFO 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
PFO 組與無 PFO 組一般資料及危險因素比較
2.2 腦梗死組與對照組右向左分流程度比較
腦梗死組與對照組的右向左分流程度比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
腦梗死組與對照組右向左分流程度比較
[例（%）
]
3 討論
缺血性腦卒中的危險因素主要包括高齡、高血壓、心臟病、糖尿病、吸煙和高脂血癥等，臨床醫生根據患者的癥狀、體征不難作出診斷。但也有 30%～40% 的患者找不到明確病因[10]。Timsit 等[11]認為，經現有檢查仍不能解釋患者發生腦梗死的原因時，稱之為 CCI。當腦梗死的病因趨向于 CCI 時，需進行常規以外的深入檢查，如經食道超聲心動圖、動態心電圖，甚至進行病理和基因學診斷，以尋找 PFO、陣發性心律失常、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、線粒體腦肌病等潛在或明確的病因[12-14]。眾多研究提示，PFO 的右向左分流是引起 CCI 的危險因素[15-17]。長期以來，由于 PFO 的分流量太小，其被認為不會造成嚴重的臨床后果。近年來，由于 CCI 的患病率逐年上升，PFO 的致病作用才越來越受到廣大專家和學者的關注。
PFO 的檢查方法主要包括經胸壁超聲心動圖、經食道超聲心動圖、TCD 發泡試驗和心腔內超聲心動圖等。常規 TCD 結合聲學造影即 TCD 發泡試驗，是根據注射造影劑后觀察腦底動脈環上是否有來自心臟水平的右向左分流，間接用于診斷 PFO，并且可根據監測到的空氣微泡栓子數對右向左分流的嚴重程度進行半定量分級，由于 TCD 發泡試驗檢查技術安全、簡單，患者易于接受，配合 Valsalva 動作后敏感性和特異性均較高，故本研究采用 TCD 發泡試驗檢測 PFO。
研究提示，心源性栓塞致腦梗死的發病率很高，尤其是風濕性心臟瓣膜病合并心房顫動時[18-19]，本研究在納入患者危險因素時，同樣考慮了心臟病這一危險因素，但收集到的數據顯示只有 1 例患者合并心房顫動，考慮可能與中青年腦梗死患者合并心臟病的發病率較低有關，也可能與我國醫療衛生水平的提高，心臟病如風濕性心臟瓣膜病發病率降低有關。其他少見因素如伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、煙霧病、動脈炎、動靜脈畸形等也可引起缺血性腦血管病，但由于本研究納入的樣本量偏小，PFO 組與無 PFO 組均未考慮上述少見危險因素，認為其他少見危險因素在兩組的發病率相當。
Lamy 等[20]的研究表明合并 PFO 的隱源性卒中患者高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、飲酒等危險因素比率低于無 PFO 的隱源性卒中患者。本研究結果與其相似，當腦梗死患者的病因趨向于隱源性時，PFO 可能是中青年缺血性卒中的危險因素之一，但飲酒這一危險因素在 PFO 組與無 PFO 組的差異尚無統計學意義，認為可能與樣本量偏小有關。Homma 等[21]研究發現，分流較大的 PFO 與 CCI 關系更為密切。本研究結果顯示，腦梗死患者 PFO 大、中分流率高達 37.4%，而健康對照組大、中分流率為 12.8%，將腦梗死患者與健康對照組右向左分流的等級資料進行秩和檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），認為 PFO 致缺血性卒中的發病機制可能與右向左分流的嚴重程度有關，與文獻報道一致。
目前 PFO 的治療主要為藥物治療和介入治療。藥物治療包括抗凝和抗血小板治療，一項臨床隨機對照試驗認為兩者在治療 PFO 患者缺血性卒中復發率時無明顯差異[22]。也有研究認為任何藥物治療對其防治均無效[23]。國內有學者對 26 例缺血性腦卒中患者進行介入封堵治療，24 例封堵成功，術后隨訪 6 個月～1 年，復查經胸壁超聲心動圖及 TCD 發泡試驗均無右向左分流，所有患者均未發生缺血性腦卒中[24]。陳林坤等[25]對國外 3 項隨機對照試驗的 2 303 例 CCI 患者進行方法學質量評價，結果表明，目前尚無足夠證據證明卵圓孔封堵術在預防 CCI 患者復發方面優于藥物治療，且兩種療法安全性相當。
綜上所述，本研究從中青年缺血性卒中的危險因素、發病機制、檢查方法及治療等方面進行了簡單的探討，認為 PFO 可能是中青年缺血性卒中的危險因素之一，PFO 致缺血性卒中的發病機制可能與右向左分流的嚴重程度有關，但其確切機制仍未完全明了，今后需要加大樣本量并進一步研究觀察，為預防和治療中青年缺血性卒中提供理論依據。
胎兒期，卵圓孔作為一個生理通道使胎兒的血液從右心房流入左心房，維持胎兒血液循環。出生后 1 年，卵圓孔開始閉合，若>3 歲的幼兒卵圓孔仍未關閉，則稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。正常成人中 PFO 的發生率約為 20%～30%[1-2]，而在中青年隱源性腦梗死（cryptogenic cerebral infarction，CCI）患者中 PFO 的檢出率高達 50%～60%[3-4]。2013 年的幾個多中心臨床隨機對照研究表明，PFO 致缺血性腦卒中的發生機制主要為反常栓塞，即靜脈系統的栓子經過未閉的卵圓孔進入動脈，從而引起缺血性腦卒中[5-7]。本研究通過對中青年缺血性卒中各危險因素的分析，進一步了解 PFO 與中青年缺血性卒中的相關性，為預防和治療中青年缺血性卒中提供理論依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
經延安大學咸陽醫院倫理委員會批準，選取 2016 年 1 月—2017 年 1 月在延安大學咸陽醫院神經內科初次就診的腦梗死患者 83 例。納入標準：① 年齡 15～55 歲；② 腦梗死的診斷符合 2014 年中華醫學會制定的診斷標準[8]，并經頭顱 CT 或 MRI 檢查證實。排除標準：① CT 或 MRI 顯示除責任病灶外還伴有其他與本次病變無關的病灶；② 合并其他心內（如房間隔缺損、室間隔缺損）或心外分流（肺動靜脈畸形）的情況；③ 顳骨窗穿透不良；④ 不能行 Valsalva 動作者；⑤ 伴心肺肝腎嚴重損害、血液系統疾病及惡性腫瘤。同時選取我院體檢科健康受試者 78 例設為對照組。
1.2 研究方法
1.2.1 一般資料調查 入院當天，對患者的一般資料進行統計，包括姓名、住院號、性別、年齡、吸煙史（吸煙時間>10 年，吸煙量>10 支/d）及飲酒史（飲酒時間>10 年，折合純酒精量>60 g/d）等；然后對患者腦血管病危險因素進行統計，包括高血壓[未用抗高血壓藥情況下，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg]、糖尿病（任意血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L）等病史。
1.2.2 實驗室檢查 對研究對象進行抽血檢查，包括血糖、血脂、同型半胱氨酸，明確患者有無高脂血癥（血漿總膽固醇濃度≥5.17 mmol/L 或血漿三酰甘油濃度≥2.3 mmol/L）、高同型半胱氨酸血癥（血漿同型半胱氨酸濃度≥10 μmol/L）。
1.2.3 頸動脈超聲檢查 采用 Philips IE-33 彩色多普勒血流影像超聲儀，2～5 MHz 探頭，觀察鎖骨下動脈、椎動脈、頸總動脈、頸內動脈及頸外動脈的內中膜有無增厚，動脈內有無斑塊，斑塊的部位、形態、大小以及回聲特點。
1.2.4 經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）發泡試驗檢查 應用德國 DWL Multi-DopX4型 TCD 檢測儀，患者仰臥位，將頻率為 2 MHz 的探頭置于一側大腦中動脈，調節深度為 40～60 cm。左手肘前靜脈建立留置靜脈通路，連接三通管，并將 2 個 10 mL 注射器接于三通管兩端。然后準備造影劑，為 8 mL 生理鹽水、1 mL 空氣和 1 mL 自體血液。將三通管兩端的注射器連續快速推動 20 次以上，使生理鹽水、空氣、自體血液三者充分混合呈細小微泡的混懸液。將配置好的造影劑經肘前靜脈以彈丸方式快速注入。分別觀察記錄靜息狀態和 Valsalva 動作后 10 s 內空氣微泡栓子數。根據空氣微泡栓子數進行半定量分級[9]，分為無分流（0 個空氣微泡栓子）、小分流（0～20 個空氣微泡栓子）、中分流（>20 個空氣微泡栓子，非雨簾狀）和大分流（雨簾狀）。空氣微泡栓子數應以靜息狀態和 Valsalva 動作后分別作評價，取分流量較大者。根據 TCD 發泡試驗結果，將 83 例腦梗死患者分為2 組，即 PFO 組（小分流、中分流或大分流）和無 PFO 組（無分流）。
1.3 觀察指標
觀察腦梗死組與對照組 PFO 的發生情況及分流量大小。調查患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史，以及患者腦血管病相關危險因素，包括高血壓、糖尿病、頸動脈硬化、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 19.0 軟件進行統計學處理。計量資料用均數±標準差表示，組間比較用獨立樣本t 檢驗；計數資料用例數（百分比）表示，組間比較用χ2 檢驗；右向左分流的等級資料組間比較用 Mann-Whitney 秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 PFO 組與無 PFO 組一般資料及危險因素比較
根據 TCD 發泡試驗結果，83 例腦梗死患者中 PFO 組 42 例，無 PFO 組 41 例。兩組患者性別、年齡、嗜酒者比例差異無統計學意義（P>0.05）；PFO 組合并吸煙、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、頸動脈硬化的比例均低于無 PFO 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；PFO 組未合并上述任一危險因素者的比例高于無 PFO 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
PFO 組與無 PFO 組一般資料及危險因素比較
2.2 腦梗死組與對照組右向左分流程度比較
腦梗死組與對照組的右向左分流程度比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
腦梗死組與對照組右向左分流程度比較
[例（%）
]
3 討論
缺血性腦卒中的危險因素主要包括高齡、高血壓、心臟病、糖尿病、吸煙和高脂血癥等，臨床醫生根據患者的癥狀、體征不難作出診斷。但也有 30%～40% 的患者找不到明確病因[10]。Timsit 等[11]認為，經現有檢查仍不能解釋患者發生腦梗死的原因時，稱之為 CCI。當腦梗死的病因趨向于 CCI 時，需進行常規以外的深入檢查，如經食道超聲心動圖、動態心電圖，甚至進行病理和基因學診斷，以尋找 PFO、陣發性心律失常、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、線粒體腦肌病等潛在或明確的病因[12-14]。眾多研究提示，PFO 的右向左分流是引起 CCI 的危險因素[15-17]。長期以來，由于 PFO 的分流量太小，其被認為不會造成嚴重的臨床后果。近年來，由于 CCI 的患病率逐年上升，PFO 的致病作用才越來越受到廣大專家和學者的關注。
PFO 的檢查方法主要包括經胸壁超聲心動圖、經食道超聲心動圖、TCD 發泡試驗和心腔內超聲心動圖等。常規 TCD 結合聲學造影即 TCD 發泡試驗，是根據注射造影劑后觀察腦底動脈環上是否有來自心臟水平的右向左分流，間接用于診斷 PFO，并且可根據監測到的空氣微泡栓子數對右向左分流的嚴重程度進行半定量分級，由于 TCD 發泡試驗檢查技術安全、簡單，患者易于接受，配合 Valsalva 動作后敏感性和特異性均較高，故本研究采用 TCD 發泡試驗檢測 PFO。
研究提示，心源性栓塞致腦梗死的發病率很高，尤其是風濕性心臟瓣膜病合并心房顫動時[18-19]，本研究在納入患者危險因素時，同樣考慮了心臟病這一危險因素，但收集到的數據顯示只有 1 例患者合并心房顫動，考慮可能與中青年腦梗死患者合并心臟病的發病率較低有關，也可能與我國醫療衛生水平的提高，心臟病如風濕性心臟瓣膜病發病率降低有關。其他少見因素如伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、煙霧病、動脈炎、動靜脈畸形等也可引起缺血性腦血管病，但由于本研究納入的樣本量偏小，PFO 組與無 PFO 組均未考慮上述少見危險因素，認為其他少見危險因素在兩組的發病率相當。
Lamy 等[20]的研究表明合并 PFO 的隱源性卒中患者高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、飲酒等危險因素比率低于無 PFO 的隱源性卒中患者。本研究結果與其相似，當腦梗死患者的病因趨向于隱源性時，PFO 可能是中青年缺血性卒中的危險因素之一，但飲酒這一危險因素在 PFO 組與無 PFO 組的差異尚無統計學意義，認為可能與樣本量偏小有關。Homma 等[21]研究發現，分流較大的 PFO 與 CCI 關系更為密切。本研究結果顯示，腦梗死患者 PFO 大、中分流率高達 37.4%，而健康對照組大、中分流率為 12.8%，將腦梗死患者與健康對照組右向左分流的等級資料進行秩和檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），認為 PFO 致缺血性卒中的發病機制可能與右向左分流的嚴重程度有關，與文獻報道一致。
目前 PFO 的治療主要為藥物治療和介入治療。藥物治療包括抗凝和抗血小板治療，一項臨床隨機對照試驗認為兩者在治療 PFO 患者缺血性卒中復發率時無明顯差異[22]。也有研究認為任何藥物治療對其防治均無效[23]。國內有學者對 26 例缺血性腦卒中患者進行介入封堵治療，24 例封堵成功，術后隨訪 6 個月～1 年，復查經胸壁超聲心動圖及 TCD 發泡試驗均無右向左分流，所有患者均未發生缺血性腦卒中[24]。陳林坤等[25]對國外 3 項隨機對照試驗的 2 303 例 CCI 患者進行方法學質量評價，結果表明，目前尚無足夠證據證明卵圓孔封堵術在預防 CCI 患者復發方面優于藥物治療，且兩種療法安全性相當。
綜上所述，本研究從中青年缺血性卒中的危險因素、發病機制、檢查方法及治療等方面進行了簡單的探討，認為 PFO 可能是中青年缺血性卒中的危險因素之一，PFO 致缺血性卒中的發病機制可能與右向左分流的嚴重程度有關，但其確切機制仍未完全明了，今后需要加大樣本量并進一步研究觀察，為預防和治療中青年缺血性卒中提供理論依據。
