輔助生殖技術是目前治療不孕癥的主要手段之一。由于輔助生殖技術涉及對卵泡發育、精卵結合、胚胎形成、轉運、種植過程的人為干預，自 1978 年首例試管嬰兒誕生以來，其安全性，尤其是對子代健康的影響一直受到人們的關注。神經系統疾病是常見的出生缺陷之一。由于神經系統疾病通常影響兒童的精神、情緒、智力、運動、語言等關鍵能力，且神經系統的損傷往往不可修復，因此嬰幼兒一旦罹患神經系統疾病對家庭和社會來說無疑是巨大的打擊與負擔。該文就輔助生殖技術與幾種常見的子代神經系統疾病如智力低下、腦癱、癲癇的關系進行了綜述，并對輔助生殖技術對子代神經系統的安全性進行評價，從而進一步指導臨床不孕癥的治療及圍產期的母兒監護。
引用本文： 程萌, 陳晗笑, 許佳文, 秦朗. 輔助生殖技術與子代神經系統疾病的相關性研究回顧. 華西醫學, 2017, 32(5): 679-683. doi: 10.7507/1002-0179.201703192 復制
自 1978 年世界首例試管嬰兒在英國誕生以來，輔助生殖技術已為數百萬不孕癥婦女解決了生育問題。隨著科技的發展與進步，輔助生殖技術也主要經歷體外受精（in vitro fertilization，IVF）-胚胎移植、卵胞漿內單精子顯微注射（introcytoplasmic sperm injection，ICSI）技術、種植前遺傳學診斷（pre-implantation genetics diagnose，PGD）3 代的發展，并衍生出卵子體外成熟，卵子、精子和組織凍融技術，胚胎凍融移植（freezing embryo transfer，FET）技術，卵細胞胞漿置換技術等。由于輔助生殖技術是使用藥物以及體外操作對精子、卵子及早期胚胎進行干預，其安全性，尤其是對子代健康的影響一直受到人們的關注。出生缺陷率是衡量一個國家、地區產前保健水平的重要指標。通過目前先進的產前診斷技術，我們可以對胎兒染色體及結構性畸形進行系統排查，同時監控胎兒生長發育的各項指標，進而降低輔助生殖子代的出生缺陷率。盡管如此，現有產前診斷手段在對胎兒非結構異常，如神經系統疾病的診斷方面仍存在不足。有研究認為輔助生殖技術增加神經系統疾病的發生率[1-2]，也有研究認為輔助生殖技術對神經系統疾病的發生沒有影響[3-4]。為此，本文就輔助生殖技術與幾種常見的子代神經系統疾病如智力低下、腦癱、癲癇的關系進行綜述。
1 輔助生殖技術與智力低下
評估智力的方法是由有經驗的醫生采用國際或國內通用的智力評估量表進行測評。常用的有：① 中國兒童發展中心標準化嬰幼兒智力發育量表。該量表分為智力量表和運動量表 2 個部分，分別測量并獲得智力發育指數（mental development index，MDI）及運動發育指數（physical development index，PDI）。MDI 重點評價嬰兒的記憶、語言、簡單解決問題以及對外界作出反應的能力，PDI 重點評價粗大運動的發展以及運動協調能力和手的精細動作。② 中國科學院首都兒科研究所制定的“0～6 歲兒童神經心理發育量表”又稱發育商（developmental quotient，DQ），該發育測試分為5 個部分，即大運動、精細動作、適應能力、語言、社交行為。③ 韋氏智力量表，對測量者進行言語和操作測驗，根據相應得分換算成言語智商、操作智商和總智商。韋氏智力量表針對不同年齡階段及不同國家的特點又有其不同的版本。④ 考夫曼兒童成套評價測驗（Kaufman Assessment Battery for Children，K-ABC），包含智力量表和成就量表 2 個部分，分別評估兒童的智力和成就水平，適用年齡為 2.5～12.5 歲的兒童。K-ABC 對智力的界定是個體用繼時性加工和同時性加工兩種認知加工方式解決問題的過程；K-ABC 對成就的界定是個體在生活和教育過程中獲得的事實性知識，具體指常識、語言和算術等學業知識。
由于兒童的智力發育對家庭及社會影響深遠，因此無論是國內還是國外都針對不同年齡階段的輔助生殖子代進行了智力相關的研究。在國內，陳小琴等[5]對廣州 266 例通過輔助生殖技術出生的 1～3 歲兒童采用中國兒童發展中心標準化嬰幼兒智力發育量表進行智力評估，其中單胎兒童 160 例，雙胎兒童 106 例，并與同期出生的自然妊娠單胎兒童 129 例、雙胎兒童 84 例作比較；研究發現，IVF/ICSI/FET 過程并不增加兒童智力發育遲緩的風險，且不同的助孕方式對兒童的智力也沒有影響。鄭思銳[6]對南京 179 例年齡 6 個月～6 歲的兒童進行了研究，其中輔助生殖組 84 例，自然妊娠組 95 例，采用中國科學院首都兒科研究所制定的“0～6 歲兒童神經心理發育量表”進行評估，發現輔助生殖組子代與自然妊娠組子代遠期的體格和各項神經精神發育狀況指標差異均無統計學意義（P>0.05）；作者進一步進行了單胎和雙胎的亞組分析，發現無論是單胎還是雙胎輔助生殖子代和自然妊娠子代間的差異均無統計學意義（P>0.05）；但無論是輔助生殖組還是自然妊娠組，其子代在早產、低出生體質量、出生窒息、入住新生兒重癥監護病房、發育遲緩的比例中，雙胎組均高于單胎組，且差異有統計學意義（P<0.05）。
國外的研究結果則有 2 種不同的意見。有一些研究的結果與國內研究基本相似。Place 等[7]對比利時 66 例 ICSI 子代、52 例輔助生殖子代和 59 例自然妊娠子代進行了研究，這些兒童年齡在 0～5 歲間，且均為足月單胎，結果發現這些兒童在先天畸形、住院治療比例、運動、精神及智力發育情況方面沒有差別，且助孕方式（ICSI 或 IVF）在這些方面也沒有差別。Pinborg 等[8]對 1995 年—2000 年之間在丹麥使用輔助生殖技術出生的雙胎 3 393 例、單胎 5 130 例及同期自然妊娠的雙胎 10 239 例進行比較并隨訪 2～7 年，結果發現這些兒童在神經系統后遺癥如腦癱、智力低下、精神發育障礙和運動發育障礙等方面均沒有差異。Banerjee 等[9]對芬蘭 49 例 PGD 兒童與 66 例自然受孕兒童追蹤隨訪 2 年進行比較，發現這兩組兒童生長發育、精神、智力發育等方面差異均無統計學意義。Winter 等[10]對 PGD 子代學齡前兒童的智力情況進行了研究，并將其與 ICSI 子代及自然妊娠子代進行比較，研究采用韋氏智力量表進行評估，結果發現總的智力情況 3 組兒童間差異無統計學意義（P=0.647）；若對韋氏智力量表的單項測試進行分析則發現，3 組兒童在言語量及操作量之間也無明顯差異；但在運動和平衡能力中，ICSI 子代明顯低于自然妊娠子代，而 PGD 子代與 ICSI 子代及自然妊娠子代間沒有差別。
還有一些國外的研究認為輔助生殖技術對子代的智力有影響。Goldbeck 等[11]對德國 69 例 5～10 歲的兒童（35 例 ICSI，34 例 IVF）采用 K-ABC 進行了智力研究，結果發現 ICSI 組智力商數（intelligence quotient，IQ）（94.1±13.8）顯著低于 IVF 組 （102.0±9.1），差異有統計學意義（P=0.005）。Knoester 等[12]對荷蘭 5～8 歲的單胎 ICSI 子代（87 例）與同期出生的單胎 IVF 子代（87 例）及單胎自然妊娠子代（85 例）進行了智力研究，結果顯示，ICSI 子代的 IQ（103）顯著低于自然妊娠子代 IQ（110），二者 IQ 值均數差的 95% 置信區間（confidence interval，CI）為（2.0，11.6）。
縱觀目前的研究，一般認為輔助生殖技術中 IVF 技術對子代智力沒有影響，但是對于 ICSI 子代及 PGD 子代，由于研究的數量較少且結論不一致，因此目前還存在一定的爭議。
2 輔助生殖技術與腦癱
腦癱是指由于胚胎發育、產時及嬰兒早期的某些原因造成的非進行性腦損傷所致的綜合征，主要表現為中樞性運動障礙，是兒童常見的中樞神經系統疾病，常伴有智力低下、肢體痙攣、癲癇、行為異常、精神障礙及視、聽覺、語言障礙等癥狀。輔助生殖子代腦癱的發生究竟與輔助生殖技術有無關系，是直接原因還是間接原因，目前尚無定論。
有研究認為輔助生殖技術不增加子代腦癱的發生率。Bellieni 等[13]和 Pinborg 等[8,14]分別對丹麥輔助生殖子代進行了研究，結果發現輔助生殖與同期自然妊娠的單胎或雙胎神經系統后遺癥、腦癱的發生率相似，且不同輔助生殖技術操作如 ICSI 子代和 IVF 子代腦癱風險相等。K?llén 等[15]對瑞典出生的 16 280 例輔助生殖子代（其中 11 283 例為 IVF，4 949 例為 ICSI，其余 48 例未指明助孕方法），從出生到 11 歲間的各種住院原因進行調查，研究者在校正了母親的年齡、社會地位、吸煙等狀況后發現輔助生殖的方式對兒童的各種住院原因如腦癱、癲癇和感染沒有影響。Finnstr?m 等[16]研究也發現在輔助生育技術中，IVF 和 ICSI 對腦癱的發生率沒有影響。
也有研究發現在輔助生殖的子代中，腦癱的發生率高于自然妊娠子代。Klemetti 等[17]對芬蘭 1996 年—1999 年間出生的兒童進行調查，并隨訪到 2003 年，結果發現，輔助生殖組子代腦癱的發生率為 3.8‰，自然妊娠組子代腦癱的發生率為 1.4‰，比值比（odds ratio，OR）為 2.92[95%CI（1.63，5.26）]，且這種現象無論在單胎還是多胎中均存在。
那么究竟是何種原因導致輔助生殖子代腦癱發生率增加呢？多數研究認為輔助生殖技術導致腦癱發生率增加與輔助生殖技術中多胎妊娠、減胎術、早產、低出生體質量等因素相關。Str?mberg 等[18]對瑞典兒童中心進行康復治療的兒童進行調查，在這些康復治療的兒童中，最常見的并發癥為腦癱，輔助生殖組腦癱的發生率顯著高于自然妊娠組，其雙胎OR 值為 3.7[95%CI（2.0，6.6）]，單胎OR 值為 2.8[95%CI（1.3，5.8）]，提示多胎、早產以及低出生體重為腦癱發生的主要原因。D’Souza 等[19]在英國將一群由 IVF 后 3 個新鮮胚胎移植并出生的 278 例兒童（其中 150 例單胎，100 例雙胞胎，24 例三胞胎和 4 例四胞胎）與同期自然妊娠并足月分娩的 278 例單胎兒童進行隨訪并比較，結果發現，輔助生殖組其早產及低出生體質量兒的發生均高于自然妊娠組，尤其以多胎妊娠組明顯；輔助生殖組單胎的腦癱發生率與自然妊娠組相同，而輔助生殖組雙胎的腦癱發生率高于輔助生殖組單胎及自然妊娠組。
盡管如此，但仍有部分研究持不同意見。Ramo?lu 等[20]專門針對 24～36 月齡的多胎妊娠早產嬰兒進行了研究，該研究納入 65 例自然妊娠，60 例輔助生殖孕婦，結果發現在 IVF 組僅 2 例發生肌張力增加，1 例發生腦癱，與自然妊娠組比較差異無統計學意義。Abdel-Latif 等[21]對澳大利亞入住新生兒重癥監護病房的極早早產兒進行研究，發現僅在孕周為 22～26 周早產時，輔助生殖組腦癱的發生率顯著高于自然妊娠組[OR=1.79，95%CI（1.05，3.05），P=0.03]；但對于孕周為 27～28 周早產的嬰幼兒，輔助生殖組腦癱的發生率與自然妊娠組差異無統計學意義[OR=0.81，95%CI（0.37，1.77），P=0.59]。因此，單用早產并不能完全解釋輔助生殖組腦癱發病率升高這一現象。另一項來自澳大利亞的研究報道，在輔助生殖子代中，雙胎腦癱發生率為單胎的 6 倍，三胎腦癱發生率為單胎的 20 倍；但這一現象在澳大利亞政府出臺控制胚胎移植數量，降低多胎妊娠發生率后仍然存在，分析這些患兒的腦癱原因也不能完全用早產以及低出生體質量來解釋，因此該作者推測在輔助生育的過程或者胚胎發育時期的某些因素也可能對腦癱的發生有影響[22]。
3 輔助生殖技術與癲癇
癲癇是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。由于異常放電的起始部位和傳遞方式不同，癲癇發作的臨床表現復雜多樣，可表現為發作性運動、感覺、自主神經、意識及精神障礙。根據癲癇的發病原因分原發與繼發兩大類。其中原發癲癇主要由遺傳導致，而繼發癲癇則可能由各種顱腦損傷、發育異常、感染、腦部占位性病變或系統性疾病等導致。本文重點討論繼發性癲癇與輔助生殖技術的關系。
有研究認為癲癇的發生與輔助生殖技術沒有關系。Kettner 等[23]報道了在 1995 年—2013 年期間丹麥進行的 Aarhus 生育研究中，共納入 60 440 個家庭，其中妊娠等待時間（time to pregnancy，TTP）為 0～5 個月者 28 847 個，5～12 個月者 7 359 個，生育力降低（TTP>12 個月）未干預者 3 057 個，生育力降低（TTP>12 個月）接受助孕者 4 480 個，非計劃妊娠者 16 697 個，結果發現在這些人群中，子代癲癇的發生率為 0.8%，父母的生育能力降低以及輔助生育技術的使用與癲癇發生沒有關系[相對危險度（relative risk，RR）=1.08，95%CI（0.73，1.60）；RR=1.04，95%CI（0.71，1.52）]。K?llén 等[15]在瑞典的研究結果也與此類似。
但 Sun 等[24]在丹麥進行的類似研究則與 Kettner 等[23]的結論相反。Sun 等[24]認為生育力降低的女性，其子代有更高的癲癇發生幾率，該研究將生育力降低的女性（TTP>12 個月）與 TTP<5 個月的女性所分娩的單胎子代進行比較，結果發現生育力降低的女性子代癲癇的發病率增加 51%[發生率比值（incidence rate ratio，IRR）=1.51，95%CI（1.17，1.94）]；若進一步對生育力降低的孕婦進行亞組分析，則發現使用了輔助生育技術的女性其子代癲癇發病率更高[IRR=1.71，95%CI（1.21，2.42）]；即使是沒有使用輔助生育技術自然受孕的生育力降低女性其子代的癲癇發病率仍高于生育力正常孕婦[IRR=1.38，95%CI（1.00，1.89）]。
那么輔助生育究竟是通過哪種途徑影響子代癲癇發生的呢？是通過多胎和早產間接導致子代癲癇的發生還是輔助生育技術操作直接導致癲癇發生，目前尚不清楚。Ericson 等[25]對瑞典嬰幼兒各種住院原因進行比較分析，結果發現在因癲癇而住院的兒童中，輔助生殖子代多于自然妊娠子代[OR=1.54，95%CI（1.10，2.15]，作者認為導致癲癇發病增加的原因與多胎妊娠和早產有關。但 Klemetti 等[17]的研究結果發現，輔助生殖組子代癲癇發生率為 3.3‰，自然妊娠組子代發生率為 2.5‰[OR=1.33，95%CI（0.76，2.34）]，在單胎中輔助生殖組子代更易罹患癲癇，而雙胎中，輔助生殖組與自然妊娠組癲癇的發病率沒有差異。
4 結語
神經系統疾病通常影響兒童的精神、情緒、智力、運動、語言等關鍵能力，由于神經系統的損傷往往不可修復，因此嬰幼兒一旦罹患神經系統疾病，其對家庭和社會來說無疑是巨大的打擊與負擔。對于尋求輔助生殖技術助孕的不孕癥家庭而言，既有強烈的生育渴望，同時對子代的健康又特別關注。在滿足不孕癥家庭生育要求的前提下使子代獲得接近自然妊娠的健康程度，一直是生殖醫學追求的目標。殷林亮[26]對 72 例輔助生殖受孕胎兒及 201 例自然妊娠胎兒進行中孕期產前超聲排畸篩查中發現，輔助生殖技術對胎兒的透明隔腔寬度、小腦橫徑、小腦延髓池深度及側腦室徑等指標沒有影響，因此其推測輔助生殖技術并不影響中樞神經系統發育。在上述針對不同類型神經系統疾病的病例對照研究中，也未發現輔助生殖技術與各種神經系統疾病的直接關系。多數研究認為輔助生殖技術中多胎、早產、低出生體質量、感染、顱內出血等各種并發癥的發生率高于自然妊娠組[27]，從而容易導致子代神經系統疾病發生率升高，但這些研究結論并未得到統一認可。因此在今后的研究中，仍需要更多大規模、多中心的病例對照研究探討神經系統疾病與子代輔助生殖技術的關系，同時也需要輔助生殖技術與圍產期保健水平的進一步發展與進步，從而降低輔助生殖子代多胎妊娠、早產的發生率，提高人口質量。
自 1978 年世界首例試管嬰兒在英國誕生以來，輔助生殖技術已為數百萬不孕癥婦女解決了生育問題。隨著科技的發展與進步，輔助生殖技術也主要經歷體外受精（in vitro fertilization，IVF）-胚胎移植、卵胞漿內單精子顯微注射（introcytoplasmic sperm injection，ICSI）技術、種植前遺傳學診斷（pre-implantation genetics diagnose，PGD）3 代的發展，并衍生出卵子體外成熟，卵子、精子和組織凍融技術，胚胎凍融移植（freezing embryo transfer，FET）技術，卵細胞胞漿置換技術等。由于輔助生殖技術是使用藥物以及體外操作對精子、卵子及早期胚胎進行干預，其安全性，尤其是對子代健康的影響一直受到人們的關注。出生缺陷率是衡量一個國家、地區產前保健水平的重要指標。通過目前先進的產前診斷技術，我們可以對胎兒染色體及結構性畸形進行系統排查，同時監控胎兒生長發育的各項指標，進而降低輔助生殖子代的出生缺陷率。盡管如此，現有產前診斷手段在對胎兒非結構異常，如神經系統疾病的診斷方面仍存在不足。有研究認為輔助生殖技術增加神經系統疾病的發生率[1-2]，也有研究認為輔助生殖技術對神經系統疾病的發生沒有影響[3-4]。為此，本文就輔助生殖技術與幾種常見的子代神經系統疾病如智力低下、腦癱、癲癇的關系進行綜述。
1 輔助生殖技術與智力低下
評估智力的方法是由有經驗的醫生采用國際或國內通用的智力評估量表進行測評。常用的有：① 中國兒童發展中心標準化嬰幼兒智力發育量表。該量表分為智力量表和運動量表 2 個部分，分別測量并獲得智力發育指數（mental development index，MDI）及運動發育指數（physical development index，PDI）。MDI 重點評價嬰兒的記憶、語言、簡單解決問題以及對外界作出反應的能力，PDI 重點評價粗大運動的發展以及運動協調能力和手的精細動作。② 中國科學院首都兒科研究所制定的“0～6 歲兒童神經心理發育量表”又稱發育商（developmental quotient，DQ），該發育測試分為5 個部分，即大運動、精細動作、適應能力、語言、社交行為。③ 韋氏智力量表，對測量者進行言語和操作測驗，根據相應得分換算成言語智商、操作智商和總智商。韋氏智力量表針對不同年齡階段及不同國家的特點又有其不同的版本。④ 考夫曼兒童成套評價測驗（Kaufman Assessment Battery for Children，K-ABC），包含智力量表和成就量表 2 個部分，分別評估兒童的智力和成就水平，適用年齡為 2.5～12.5 歲的兒童。K-ABC 對智力的界定是個體用繼時性加工和同時性加工兩種認知加工方式解決問題的過程；K-ABC 對成就的界定是個體在生活和教育過程中獲得的事實性知識，具體指常識、語言和算術等學業知識。
由于兒童的智力發育對家庭及社會影響深遠，因此無論是國內還是國外都針對不同年齡階段的輔助生殖子代進行了智力相關的研究。在國內，陳小琴等[5]對廣州 266 例通過輔助生殖技術出生的 1～3 歲兒童采用中國兒童發展中心標準化嬰幼兒智力發育量表進行智力評估，其中單胎兒童 160 例，雙胎兒童 106 例，并與同期出生的自然妊娠單胎兒童 129 例、雙胎兒童 84 例作比較；研究發現，IVF/ICSI/FET 過程并不增加兒童智力發育遲緩的風險，且不同的助孕方式對兒童的智力也沒有影響。鄭思銳[6]對南京 179 例年齡 6 個月～6 歲的兒童進行了研究，其中輔助生殖組 84 例，自然妊娠組 95 例，采用中國科學院首都兒科研究所制定的“0～6 歲兒童神經心理發育量表”進行評估，發現輔助生殖組子代與自然妊娠組子代遠期的體格和各項神經精神發育狀況指標差異均無統計學意義（P>0.05）；作者進一步進行了單胎和雙胎的亞組分析，發現無論是單胎還是雙胎輔助生殖子代和自然妊娠子代間的差異均無統計學意義（P>0.05）；但無論是輔助生殖組還是自然妊娠組，其子代在早產、低出生體質量、出生窒息、入住新生兒重癥監護病房、發育遲緩的比例中，雙胎組均高于單胎組，且差異有統計學意義（P<0.05）。
國外的研究結果則有 2 種不同的意見。有一些研究的結果與國內研究基本相似。Place 等[7]對比利時 66 例 ICSI 子代、52 例輔助生殖子代和 59 例自然妊娠子代進行了研究，這些兒童年齡在 0～5 歲間，且均為足月單胎，結果發現這些兒童在先天畸形、住院治療比例、運動、精神及智力發育情況方面沒有差別，且助孕方式（ICSI 或 IVF）在這些方面也沒有差別。Pinborg 等[8]對 1995 年—2000 年之間在丹麥使用輔助生殖技術出生的雙胎 3 393 例、單胎 5 130 例及同期自然妊娠的雙胎 10 239 例進行比較并隨訪 2～7 年，結果發現這些兒童在神經系統后遺癥如腦癱、智力低下、精神發育障礙和運動發育障礙等方面均沒有差異。Banerjee 等[9]對芬蘭 49 例 PGD 兒童與 66 例自然受孕兒童追蹤隨訪 2 年進行比較，發現這兩組兒童生長發育、精神、智力發育等方面差異均無統計學意義。Winter 等[10]對 PGD 子代學齡前兒童的智力情況進行了研究，并將其與 ICSI 子代及自然妊娠子代進行比較，研究采用韋氏智力量表進行評估，結果發現總的智力情況 3 組兒童間差異無統計學意義（P=0.647）；若對韋氏智力量表的單項測試進行分析則發現，3 組兒童在言語量及操作量之間也無明顯差異；但在運動和平衡能力中，ICSI 子代明顯低于自然妊娠子代，而 PGD 子代與 ICSI 子代及自然妊娠子代間沒有差別。
還有一些國外的研究認為輔助生殖技術對子代的智力有影響。Goldbeck 等[11]對德國 69 例 5～10 歲的兒童（35 例 ICSI，34 例 IVF）采用 K-ABC 進行了智力研究，結果發現 ICSI 組智力商數（intelligence quotient，IQ）（94.1±13.8）顯著低于 IVF 組 （102.0±9.1），差異有統計學意義（P=0.005）。Knoester 等[12]對荷蘭 5～8 歲的單胎 ICSI 子代（87 例）與同期出生的單胎 IVF 子代（87 例）及單胎自然妊娠子代（85 例）進行了智力研究，結果顯示，ICSI 子代的 IQ（103）顯著低于自然妊娠子代 IQ（110），二者 IQ 值均數差的 95% 置信區間（confidence interval，CI）為（2.0，11.6）。
縱觀目前的研究，一般認為輔助生殖技術中 IVF 技術對子代智力沒有影響，但是對于 ICSI 子代及 PGD 子代，由于研究的數量較少且結論不一致，因此目前還存在一定的爭議。
2 輔助生殖技術與腦癱
腦癱是指由于胚胎發育、產時及嬰兒早期的某些原因造成的非進行性腦損傷所致的綜合征，主要表現為中樞性運動障礙，是兒童常見的中樞神經系統疾病，常伴有智力低下、肢體痙攣、癲癇、行為異常、精神障礙及視、聽覺、語言障礙等癥狀。輔助生殖子代腦癱的發生究竟與輔助生殖技術有無關系，是直接原因還是間接原因，目前尚無定論。
有研究認為輔助生殖技術不增加子代腦癱的發生率。Bellieni 等[13]和 Pinborg 等[8,14]分別對丹麥輔助生殖子代進行了研究，結果發現輔助生殖與同期自然妊娠的單胎或雙胎神經系統后遺癥、腦癱的發生率相似，且不同輔助生殖技術操作如 ICSI 子代和 IVF 子代腦癱風險相等。K?llén 等[15]對瑞典出生的 16 280 例輔助生殖子代（其中 11 283 例為 IVF，4 949 例為 ICSI，其余 48 例未指明助孕方法），從出生到 11 歲間的各種住院原因進行調查，研究者在校正了母親的年齡、社會地位、吸煙等狀況后發現輔助生殖的方式對兒童的各種住院原因如腦癱、癲癇和感染沒有影響。Finnstr?m 等[16]研究也發現在輔助生育技術中，IVF 和 ICSI 對腦癱的發生率沒有影響。
也有研究發現在輔助生殖的子代中，腦癱的發生率高于自然妊娠子代。Klemetti 等[17]對芬蘭 1996 年—1999 年間出生的兒童進行調查，并隨訪到 2003 年，結果發現，輔助生殖組子代腦癱的發生率為 3.8‰，自然妊娠組子代腦癱的發生率為 1.4‰，比值比（odds ratio，OR）為 2.92[95%CI（1.63，5.26）]，且這種現象無論在單胎還是多胎中均存在。
那么究竟是何種原因導致輔助生殖子代腦癱發生率增加呢？多數研究認為輔助生殖技術導致腦癱發生率增加與輔助生殖技術中多胎妊娠、減胎術、早產、低出生體質量等因素相關。Str?mberg 等[18]對瑞典兒童中心進行康復治療的兒童進行調查，在這些康復治療的兒童中，最常見的并發癥為腦癱，輔助生殖組腦癱的發生率顯著高于自然妊娠組，其雙胎OR 值為 3.7[95%CI（2.0，6.6）]，單胎OR 值為 2.8[95%CI（1.3，5.8）]，提示多胎、早產以及低出生體重為腦癱發生的主要原因。D’Souza 等[19]在英國將一群由 IVF 后 3 個新鮮胚胎移植并出生的 278 例兒童（其中 150 例單胎，100 例雙胞胎，24 例三胞胎和 4 例四胞胎）與同期自然妊娠并足月分娩的 278 例單胎兒童進行隨訪并比較，結果發現，輔助生殖組其早產及低出生體質量兒的發生均高于自然妊娠組，尤其以多胎妊娠組明顯；輔助生殖組單胎的腦癱發生率與自然妊娠組相同，而輔助生殖組雙胎的腦癱發生率高于輔助生殖組單胎及自然妊娠組。
盡管如此，但仍有部分研究持不同意見。Ramo?lu 等[20]專門針對 24～36 月齡的多胎妊娠早產嬰兒進行了研究，該研究納入 65 例自然妊娠，60 例輔助生殖孕婦，結果發現在 IVF 組僅 2 例發生肌張力增加，1 例發生腦癱，與自然妊娠組比較差異無統計學意義。Abdel-Latif 等[21]對澳大利亞入住新生兒重癥監護病房的極早早產兒進行研究，發現僅在孕周為 22～26 周早產時，輔助生殖組腦癱的發生率顯著高于自然妊娠組[OR=1.79，95%CI（1.05，3.05），P=0.03]；但對于孕周為 27～28 周早產的嬰幼兒，輔助生殖組腦癱的發生率與自然妊娠組差異無統計學意義[OR=0.81，95%CI（0.37，1.77），P=0.59]。因此，單用早產并不能完全解釋輔助生殖組腦癱發病率升高這一現象。另一項來自澳大利亞的研究報道，在輔助生殖子代中，雙胎腦癱發生率為單胎的 6 倍，三胎腦癱發生率為單胎的 20 倍；但這一現象在澳大利亞政府出臺控制胚胎移植數量，降低多胎妊娠發生率后仍然存在，分析這些患兒的腦癱原因也不能完全用早產以及低出生體質量來解釋，因此該作者推測在輔助生育的過程或者胚胎發育時期的某些因素也可能對腦癱的發生有影響[22]。
3 輔助生殖技術與癲癇
癲癇是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。由于異常放電的起始部位和傳遞方式不同，癲癇發作的臨床表現復雜多樣，可表現為發作性運動、感覺、自主神經、意識及精神障礙。根據癲癇的發病原因分原發與繼發兩大類。其中原發癲癇主要由遺傳導致，而繼發癲癇則可能由各種顱腦損傷、發育異常、感染、腦部占位性病變或系統性疾病等導致。本文重點討論繼發性癲癇與輔助生殖技術的關系。
有研究認為癲癇的發生與輔助生殖技術沒有關系。Kettner 等[23]報道了在 1995 年—2013 年期間丹麥進行的 Aarhus 生育研究中，共納入 60 440 個家庭，其中妊娠等待時間（time to pregnancy，TTP）為 0～5 個月者 28 847 個，5～12 個月者 7 359 個，生育力降低（TTP>12 個月）未干預者 3 057 個，生育力降低（TTP>12 個月）接受助孕者 4 480 個，非計劃妊娠者 16 697 個，結果發現在這些人群中，子代癲癇的發生率為 0.8%，父母的生育能力降低以及輔助生育技術的使用與癲癇發生沒有關系[相對危險度（relative risk，RR）=1.08，95%CI（0.73，1.60）；RR=1.04，95%CI（0.71，1.52）]。K?llén 等[15]在瑞典的研究結果也與此類似。
但 Sun 等[24]在丹麥進行的類似研究則與 Kettner 等[23]的結論相反。Sun 等[24]認為生育力降低的女性，其子代有更高的癲癇發生幾率，該研究將生育力降低的女性（TTP>12 個月）與 TTP<5 個月的女性所分娩的單胎子代進行比較，結果發現生育力降低的女性子代癲癇的發病率增加 51%[發生率比值（incidence rate ratio，IRR）=1.51，95%CI（1.17，1.94）]；若進一步對生育力降低的孕婦進行亞組分析，則發現使用了輔助生育技術的女性其子代癲癇發病率更高[IRR=1.71，95%CI（1.21，2.42）]；即使是沒有使用輔助生育技術自然受孕的生育力降低女性其子代的癲癇發病率仍高于生育力正常孕婦[IRR=1.38，95%CI（1.00，1.89）]。
那么輔助生育究竟是通過哪種途徑影響子代癲癇發生的呢？是通過多胎和早產間接導致子代癲癇的發生還是輔助生育技術操作直接導致癲癇發生，目前尚不清楚。Ericson 等[25]對瑞典嬰幼兒各種住院原因進行比較分析，結果發現在因癲癇而住院的兒童中，輔助生殖子代多于自然妊娠子代[OR=1.54，95%CI（1.10，2.15]，作者認為導致癲癇發病增加的原因與多胎妊娠和早產有關。但 Klemetti 等[17]的研究結果發現，輔助生殖組子代癲癇發生率為 3.3‰，自然妊娠組子代發生率為 2.5‰[OR=1.33，95%CI（0.76，2.34）]，在單胎中輔助生殖組子代更易罹患癲癇，而雙胎中，輔助生殖組與自然妊娠組癲癇的發病率沒有差異。
4 結語
神經系統疾病通常影響兒童的精神、情緒、智力、運動、語言等關鍵能力，由于神經系統的損傷往往不可修復，因此嬰幼兒一旦罹患神經系統疾病，其對家庭和社會來說無疑是巨大的打擊與負擔。對于尋求輔助生殖技術助孕的不孕癥家庭而言，既有強烈的生育渴望，同時對子代的健康又特別關注。在滿足不孕癥家庭生育要求的前提下使子代獲得接近自然妊娠的健康程度，一直是生殖醫學追求的目標。殷林亮[26]對 72 例輔助生殖受孕胎兒及 201 例自然妊娠胎兒進行中孕期產前超聲排畸篩查中發現，輔助生殖技術對胎兒的透明隔腔寬度、小腦橫徑、小腦延髓池深度及側腦室徑等指標沒有影響，因此其推測輔助生殖技術并不影響中樞神經系統發育。在上述針對不同類型神經系統疾病的病例對照研究中，也未發現輔助生殖技術與各種神經系統疾病的直接關系。多數研究認為輔助生殖技術中多胎、早產、低出生體質量、感染、顱內出血等各種并發癥的發生率高于自然妊娠組[27]，從而容易導致子代神經系統疾病發生率升高，但這些研究結論并未得到統一認可。因此在今后的研究中，仍需要更多大規模、多中心的病例對照研究探討神經系統疾病與子代輔助生殖技術的關系，同時也需要輔助生殖技術與圍產期保健水平的進一步發展與進步，從而降低輔助生殖子代多胎妊娠、早產的發生率，提高人口質量。