病例介紹　患者，女，60 歲。因“間斷咳嗽、咳痰 15 年，左下肺腺癌術后 3⁺ 個月”于 2016 年 10 月 9 日入院。患者間斷咳嗽、咳痰 15 年，偶咳黃痰，無咯血、胸背疼痛等，平日自服藥（具體不詳），癥狀可間斷減輕。2016 年 7 月患者咳嗽、咳痰加重，胸部 CT 檢查示：右肺下葉背段斑塊影，慢性炎癥可能；右中肺可見團塊狀稍高密度影，大小約 32 mm×28 mm，炎癥可能性大，占位不排除。患者于 2016 年 7 月 6 日在全身麻醉下行“電視胸腔鏡下右肺下葉切除術+淋巴結清掃術+胸膜粘連烙斷術”，術中冰凍病理檢查示：右下肺中分化腺癌，侵及臟層胸膜及支氣管壁，未累及支氣管斷端。術后分別于 2016 年 8 月 20 日和 9 月 13 日給予患者 AP 方案（培美曲塞 700 mg，第 1 天給藥，靜脈滴注，1 次/d；順鉑 35 mg，第 1～3 天給藥，靜脈滴注，1 次/d）進行 2 個周期的化學治療（化療），于 2016 年 9 月 16 日出院。2016 年 10 月 9 日患者為進一步進行復查并進行下 1 個周期的化療入住腫瘤科。入院體格檢查：體溫 36.5℃，脈搏 96 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 115/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神志清楚，無病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大；心、肝、脾、肺、腎體格檢查未見陰性。患者否認藥物過敏史。入院診斷為：“右肺下葉中分化腺癌術后（T2aN0M0 ⅠB 期 EGFR19-Del 突變）”。入院后進行血常規、生物化學、心電圖等檢查均未見異常，結合胸部 CT 像對療效進行評價，患者疾病穩定。患者于 10 月 11 日繼續接受第 3 個周期 AP 方案化療（劑量同前），但此次入院后的額部、眼瞼周圍、手前臂、手掌背部、腳背部、腳趾處皮膚明顯變黑，伴色素沉著，沉著處及周圍皮膚干燥、粗糙；色素沉著部位皮膚無潰瘍、脫屑、疼痛、瘙癢。2016 年 11 月 3 日患者入院行第 4 個周期 AP 方案化療，色素沉著較前稍有加重，仍無潰瘍、脫屑、疼痛、瘙癢等癥狀。4 個周期化療結束 1 個月后隨訪時，其色素沉著基本消退，2 個月后色素沉著已完全消退。

討論　培美曲塞是一種多靶點的抗葉酸制劑，進入體內細胞后轉化為多聚谷氨酸鹽，后者通過抑制細胞體內與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸合成有關的胸腺嘧啶核苷酸合酶、二氫葉酸還原酶以及甘氨酰胺核苷酸甲基轉移酶等多種酶，導致細胞 DNA 合成所需的胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸缺乏，使得腫瘤細胞增殖停滯于 S 期，從而抑制腫瘤細胞生長。鉑類雙藥聯合方案是晚期非小細胞肺癌的標準一線治療方案。2008 年，第 1 個前瞻性的 Ⅲ 期臨床研究比較了吉西他濱/順鉑（GP 方案）和培美曲塞/順鉑方案（AP 方案）一線治療晚期非小細胞肺癌，結果表明對于晚期肺腺癌患者，AP 方案療效和安全性均優于 GP 方案^[1]。

培美曲塞常見的不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應和皮膚毒性。皮膚毒性通常表現為散在的炎性皮疹，可分布于身體的不同部位，通常毒性低于 2 度，可伴有瘙癢、疼痛等癥狀^[2]。此外，培美曲塞的皮膚毒性還可表現為脫發、急性全身發膿皰病、蕁麻疹性血管炎、中毒性表皮壞死松解癥、眼瞼水腫、苔蘚樣皮炎等^[3]。培美曲塞用藥后出現皮膚色素沉著的報道較少見，且其藥品說明書中也未提及。據文獻報道皮膚色素沉著通常發生于培美曲塞用藥 2 個周期左右，也有發生于用藥 17 個周期后，且以手掌和腳底最為常見，也可發生于額部、眼瞼周圍、顴部、頸部、腋下等部位，并在停藥后色素沉著可逐漸消退^[4-7]。

本例患者皮膚色素沉著發生于培美曲塞用藥 2 個周期后發生了 1 度皮膚色素沉著^[8]，并于停藥后逐漸消退。患者既往并無皮膚色素沉著及其他皮膚病史，目前疾病發展也不會導致皮膚色素沉著，且并用的其他藥物并不會引起皮膚色素沉著。判斷藥物不良反應關聯性的 5 個條件為：① 用藥與不良反應（事件）的出現是否有合理的時間關系？② 反應是否符合該藥已知的不良反應類型？③ 停藥或減量后，不良反應是否消失或減輕？④ 再次使用可疑藥品后是否再次出現同樣反應（事件）？⑤ 反應（事件）是否可用并用藥的作用、患者病情的發展、其他治療的影響來解釋或判斷？該患者符合其中的第 1、2、3、5 條的要求，故皮膚色素沉著系由培美曲塞所致。對于培美曲塞致皮膚色素沉著的發生機制尚不清楚。既往文獻報道伊馬替尼引起的皮膚色素沉著是由于改變了皮膚 c-Kit 的信號通路，該通路在黑色素形成中發揮著重要作用^[2]。但培美曲塞的作用機制與此無關。可能與培美曲塞對于上皮和內皮細胞的直接毒性使腫瘤增殖停滯于 S 期，從而導致細胞壞死有關。

本病例可提醒臨床醫生培美曲塞可致皮膚色素沉著的皮膚毒性，一旦出現應及時告知患者該反應可在培美曲塞化療結束后逐漸消退，以增強患者用藥的依從性。

病例介紹　患者，女，60 歲。因“間斷咳嗽、咳痰 15 年，左下肺腺癌術后 3⁺ 個月”于 2016 年 10 月 9 日入院。患者間斷咳嗽、咳痰 15 年，偶咳黃痰，無咯血、胸背疼痛等，平日自服藥（具體不詳），癥狀可間斷減輕。2016 年 7 月患者咳嗽、咳痰加重，胸部 CT 檢查示：右肺下葉背段斑塊影，慢性炎癥可能；右中肺可見團塊狀稍高密度影，大小約 32 mm×28 mm，炎癥可能性大，占位不排除。患者于 2016 年 7 月 6 日在全身麻醉下行“電視胸腔鏡下右肺下葉切除術+淋巴結清掃術+胸膜粘連烙斷術”，術中冰凍病理檢查示：右下肺中分化腺癌，侵及臟層胸膜及支氣管壁，未累及支氣管斷端。術后分別于 2016 年 8 月 20 日和 9 月 13 日給予患者 AP 方案（培美曲塞 700 mg，第 1 天給藥，靜脈滴注，1 次/d；順鉑 35 mg，第 1～3 天給藥，靜脈滴注，1 次/d）進行 2 個周期的化學治療（化療），于 2016 年 9 月 16 日出院。2016 年 10 月 9 日患者為進一步進行復查并進行下 1 個周期的化療入住腫瘤科。入院體格檢查：體溫 36.5℃，脈搏 96 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 115/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神志清楚，無病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大；心、肝、脾、肺、腎體格檢查未見陰性。患者否認藥物過敏史。入院診斷為：“右肺下葉中分化腺癌術后（T2aN0M0 ⅠB 期 EGFR19-Del 突變）”。入院后進行血常規、生物化學、心電圖等檢查均未見異常，結合胸部 CT 像對療效進行評價，患者疾病穩定。患者于 10 月 11 日繼續接受第 3 個周期 AP 方案化療（劑量同前），但此次入院后的額部、眼瞼周圍、手前臂、手掌背部、腳背部、腳趾處皮膚明顯變黑，伴色素沉著，沉著處及周圍皮膚干燥、粗糙；色素沉著部位皮膚無潰瘍、脫屑、疼痛、瘙癢。2016 年 11 月 3 日患者入院行第 4 個周期 AP 方案化療，色素沉著較前稍有加重，仍無潰瘍、脫屑、疼痛、瘙癢等癥狀。4 個周期化療結束 1 個月后隨訪時，其色素沉著基本消退，2 個月后色素沉著已完全消退。

討論　培美曲塞是一種多靶點的抗葉酸制劑，進入體內細胞后轉化為多聚谷氨酸鹽，后者通過抑制細胞體內與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸合成有關的胸腺嘧啶核苷酸合酶、二氫葉酸還原酶以及甘氨酰胺核苷酸甲基轉移酶等多種酶，導致細胞 DNA 合成所需的胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸缺乏，使得腫瘤細胞增殖停滯于 S 期，從而抑制腫瘤細胞生長。鉑類雙藥聯合方案是晚期非小細胞肺癌的標準一線治療方案。2008 年，第 1 個前瞻性的 Ⅲ 期臨床研究比較了吉西他濱/順鉑（GP 方案）和培美曲塞/順鉑方案（AP 方案）一線治療晚期非小細胞肺癌，結果表明對于晚期肺腺癌患者，AP 方案療效和安全性均優于 GP 方案^[1]。

培美曲塞常見的不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應和皮膚毒性。皮膚毒性通常表現為散在的炎性皮疹，可分布于身體的不同部位，通常毒性低于 2 度，可伴有瘙癢、疼痛等癥狀^[2]。此外，培美曲塞的皮膚毒性還可表現為脫發、急性全身發膿皰病、蕁麻疹性血管炎、中毒性表皮壞死松解癥、眼瞼水腫、苔蘚樣皮炎等^[3]。培美曲塞用藥后出現皮膚色素沉著的報道較少見，且其藥品說明書中也未提及。據文獻報道皮膚色素沉著通常發生于培美曲塞用藥 2 個周期左右，也有發生于用藥 17 個周期后，且以手掌和腳底最為常見，也可發生于額部、眼瞼周圍、顴部、頸部、腋下等部位，并在停藥后色素沉著可逐漸消退^[4-7]。

本例患者皮膚色素沉著發生于培美曲塞用藥 2 個周期后發生了 1 度皮膚色素沉著^[8]，并于停藥后逐漸消退。患者既往并無皮膚色素沉著及其他皮膚病史，目前疾病發展也不會導致皮膚色素沉著，且并用的其他藥物并不會引起皮膚色素沉著。判斷藥物不良反應關聯性的 5 個條件為：① 用藥與不良反應（事件）的出現是否有合理的時間關系？② 反應是否符合該藥已知的不良反應類型？③ 停藥或減量后，不良反應是否消失或減輕？④ 再次使用可疑藥品后是否再次出現同樣反應（事件）？⑤ 反應（事件）是否可用并用藥的作用、患者病情的發展、其他治療的影響來解釋或判斷？該患者符合其中的第 1、2、3、5 條的要求，故皮膚色素沉著系由培美曲塞所致。對于培美曲塞致皮膚色素沉著的發生機制尚不清楚。既往文獻報道伊馬替尼引起的皮膚色素沉著是由于改變了皮膚 c-Kit 的信號通路，該通路在黑色素形成中發揮著重要作用^[2]。但培美曲塞的作用機制與此無關。可能與培美曲塞對于上皮和內皮細胞的直接毒性使腫瘤增殖停滯于 S 期，從而導致細胞壞死有關。

本病例可提醒臨床醫生培美曲塞可致皮膚色素沉著的皮膚毒性，一旦出現應及時告知患者該反應可在培美曲塞化療結束后逐漸消退，以增強患者用藥的依從性。