病例介紹　患者，女，26 歲。因“全身皮疹 5⁺d，發熱 4⁺d”于 2016 年 6 月 7 日入院。1⁺個月前患者于我院住院期間因皮膚紅斑行右手皮膚活檢（2016 年 4 月 27 日）：六胺銀（–），革蘭染色查見陽性球菌；抗酸染色查見較多抗酸桿菌（+++）。結核桿菌定量聚合酶鏈反應檢測：第 1 次檢測，查見少量可疑結核桿菌 DNA 片段；第 2 次重復檢測，查見少量結核桿菌 DNA 片段。請結核科會診后考慮為皮膚結核，于 2016 年 5 月 10 日給予異煙肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平膠囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d，吡嗪酰胺片 750 mg、口服、2 次/d 抗結核治療。服藥期間患者因口服吡嗪酰胺片致尿酸明顯升高，遂于 2016 年 5 月 16 日停用吡嗪酰胺片，于 2016 年 5 月 18 日帶藥出院。出院后繼續服用異煙肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平膠囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d 抗結核治療。患者于本次入院 5⁺d 前右側臉頰開始出現皮疹，色淡紅，未突出皮膚，無瘙癢、疼痛等不適，無惡心、嘔吐，無發熱、寒戰等，當時未在意。4⁺d 前皮疹進行性加重，額面部多發，局部出現小水皰、破潰，并出現發熱，最高體溫 38.6℃，自行口服退燒藥（具體不詳）及物理降溫，體溫下降至 36.7℃，為求治療來我院急診。留觀期間皮疹蔓延至全身，以額面部及雙上肢較重，皮膚破潰，表皮剝脫。并有寒戰、高熱，最高體溫 41℃，偶有惡心，無頭暈、頭痛等其他不適，予以帕尼培南倍他米隆、靜脈滴注人免疫球蛋白（PH4）、氫化可的松琥珀酸鈉、維生素 C、聚維酮碘、布洛芬及物理降溫退燒等處理。患者感皮疹較前好轉，為求進一步治療入住感染科。患者皮肌炎病史 12⁺年，平時規律口服醋酸潑尼松 40 mg，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 1 粒，1 次/d 治療，病情控制可，定期風濕免疫科隨訪。入院體格檢查：體溫 38.3℃，脈搏 118 次/min，呼吸 23 次/min，血壓 88/55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神志清楚，無病容，全身多發皮疹，雙下肢散在斑片狀色素沉著，額面部及雙上肢表皮剝脫，呈燙傷樣，鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大；頸靜脈未見異常；心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹部外形正常，全腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊；肝、脾肋下未觸及；腎臟未觸及；左下肢水腫。輔助檢查：白蛋白 23.4 g/L，鉀 3.20 mmol/L，鈉 130.0 mmol/L，鈣 1.68 mmol/L，谷丙轉氨酶 11 U/L，谷草轉氨酶 14 U/L；免疫球蛋白 A 209.00 mg/L，免疫球蛋白 M 274.00 mg/L，C 反應蛋白 195.00 mg/L，降鈣素原 0.55 ng/mL；血紅蛋白 108 g/L，白細胞計數 8.12×10⁹/L，中性分葉核粒細胞百分率 91.6%。入院診斷為：① 發熱待診：剝脫性皮炎？② 皮膚結核；③ 皮膚真菌感染；④ 皮肌炎；⑤ 電解質紊亂：低鉀血癥；⑥ 低蛋白血癥。入院后停用所有抗結核藥物，給予帕尼培南倍他米隆、氯雷他定、復方甘草酸苷、維生素 C、葡萄糖酸鈣、甲潑尼龍琥珀酸鈉、氯化鉀等治療，6 月 12 日患者軀干皮疹已明顯消退；6 月 13 日患者雙下肢散在斑片狀色素沉著，額面部、雙上肢、雙下肢表皮脫落，右上肢呈燙傷樣，已結痂；6 月 16 日患者右前臂皮疹明顯好轉；6 月 20 日患者全身皮疹明顯消退，結痂；6 月 27 日患者全身皮疹已消退，局部脫屑；6 月 29 日患者順利出院。

討論　《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015 年版）》指出：結核分枝桿菌感染的治療應貫徹抗結核化學藥物治療的“十字方針”，即早期、聯合、適量、規則、全程。一線抗結核藥物包括異煙肼、利福平、利福噴丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素。患者為初治結核患者，使用異煙肼片、利福平膠囊、乙胺丁醇片聯合治療是符合規定的。異煙肼片（規格：0.1 g）說明書推薦用于治療結核病的劑量為：成人，按體質量每日口服 5 mg/kg，最高 3 片；或每日 15 mg/kg，最高 9 片，2～3 次/周。利福平膠囊（規格：0.15 g）說明書推薦用于抗結核治療的劑量為：成人，0.45～0.60 g/d，每日不超過 1.2 g。乙胺丁醇片（規格：0.25 g）說明書推薦用于抗結核治療的劑量為：成人，結核初治，按體質量 15 mg/kg，1 次/d，或每次口服 25～30 mg/kg，最高 10 片，3 次/周，或 50 mg/kg，最高 10 片，2 次/周；結核復治，按體質量 25 mg/kg，1 次/d，連續 60 d，繼以按體質量 15 mg/kg，1 次/d。該患者考慮皮膚結核，體質量 50 kg，因此患者使用異煙肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平膠囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d 是符合說明書規定的。

異煙肼不良反應包括精神障礙、躁狂、意識障礙、抑郁、驚厥、抽搐、癲癇、周圍神經炎、血小板減少性紫癜、純紅細胞再生障礙性貧血、白細胞減少、過敏性休克、剝脫性皮炎、過敏性紫癜、藥物性狼瘡、銀屑樣皮疹、排尿困難、胃黏膜出血、腹瀉、肝毒性、急性胰腺炎、呼吸急促、肺水腫、呼吸驟停等^[1-2]。利福平不良反應包括血小板減少性紫癜、急性溶血性貧血、血小板減少、再生障礙性貧血、白細胞減少、腎炎、急性腎功能衰竭、皮疹、斑丘疹、剝脫性皮炎、天皰瘡、單純性皰疹、脫發、肝毒性、腹痛、腹瀉、上消化道出血、腸炎、胰腺炎、肺水腫、間質性肺炎、嗜睡、癲癇、頭痛、眩暈等^[3-4]。乙胺丁醇不良反應包括視物模糊、視力減退、視野缺損、視敏度減低、紅綠色盲、皮膚瘙癢、皮膚丘疹、蕁麻疹、急性痛風、高尿酸血癥、關節腫痛、周圍神經炎、脫發等^[5-6]。

剝脫性皮炎為一種嚴重的、致死性的藥物不良反應。一般用藥后，最短 30 min，最長 4 個月發病，多數潛伏期較長^[7]。本例患者為使用抗結核藥約 22 d 左右發生的剝脫性皮炎。藥物引起剝脫性皮炎的發病機制復雜，有的尚不清楚，目前主要有以下 3 種機制：① 抗原-抗體反應；② 遲發（細胞介導）型過敏反應；③ 類過敏反應^[7]。發生剝脫性皮炎時，應立即停用致敏藥物，糖皮質激素為治療剝脫性皮炎的重要的也是首要的措施，其能抑制炎癥反應，顯著改善病情，縮短病程并降低病死率，初期使用較大劑量，后逐漸減量^[7-9]。靜脈注射免疫球蛋白通過阻止 Fas/FasL 途徑抑制角質形成細胞的凋亡，從而影響疾病進展，可以與糖皮質激素聯合治療^[8]。此外，維生素 C、抗組胺藥的使用也有一定幫助^{[7, 9]}。本例患者入我院急診科后給予氫化可的松琥珀酸鈉 100 mg、靜脈滴注、1 次/d，人免疫球蛋白（PH4）20 g、靜脈滴注、1 次/d，維生素 C 3g、靜脈滴注、1 次/d；轉入感染科后，給予維生素 C 3g、靜脈滴注、1 次/d，葡萄糖酸鈣 20 mL、靜脈滴注、1 次/d，復方甘草酸苷 60 mL、靜脈滴注、1 次/d、氯雷他定 10 mg、口服、1 次/d，甲潑尼龍琥珀酸鈉 80 mg、靜脈滴注、1 次/d，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉 80 mg、靜脈滴注、1 次/d，13 d 后，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為 40 mg、靜脈滴注、1 次/d，使用 2 d 后，換為醋酸潑尼松 40 mg、口服、1 次/d，使用 6 d 后患者順利出院。囑其定期門診隨訪，醋酸潑尼松緩慢減量。

異煙肼、利福平、乙胺丁醇作為一線抗結核藥物在臨床上廣泛使用，其所致剝脫性皮炎在國內也多有報道，我們檢索中國學術期刊網絡出版總庫、維普期刊資源整合服務平臺及萬方數據知識服務平臺，共檢索異煙肼致剝脫性皮炎 10 例，利福平致剝脫性皮炎 20 例，乙胺丁醇致剝脫性皮炎 13 例，不良反應發生可在服藥當天發生，也可在服藥一段時間發生，甚至可在停藥后發生；檢索 PubMed 僅有少量上述 3 種結核藥致剝脫性皮炎的相關報道^[10-11]。本例患者聯合使用異煙肼片、利福平膠囊、乙胺丁醇片，并未明確是其中哪種藥物導致其發生剝脫性皮炎，住院期間患者停用所有抗結核藥，出院時考慮患者抗結核治療的必要性，囑其逐一加用抗結核藥，一旦發生不良反應，立即停藥。

剝脫性皮炎為抗結核藥物嚴重的、致死性的不良反應，臨床在使用抗結核藥物進行治療時，應高度警惕剝脫性皮炎的發生，并積極采取相應治療措施，以避免造成不可挽回的后果。

病例介紹　患者，女，26 歲。因“全身皮疹 5⁺d，發熱 4⁺d”于 2016 年 6 月 7 日入院。1⁺個月前患者于我院住院期間因皮膚紅斑行右手皮膚活檢（2016 年 4 月 27 日）：六胺銀（–），革蘭染色查見陽性球菌；抗酸染色查見較多抗酸桿菌（+++）。結核桿菌定量聚合酶鏈反應檢測：第 1 次檢測，查見少量可疑結核桿菌 DNA 片段；第 2 次重復檢測，查見少量結核桿菌 DNA 片段。請結核科會診后考慮為皮膚結核，于 2016 年 5 月 10 日給予異煙肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平膠囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d，吡嗪酰胺片 750 mg、口服、2 次/d 抗結核治療。服藥期間患者因口服吡嗪酰胺片致尿酸明顯升高，遂于 2016 年 5 月 16 日停用吡嗪酰胺片，于 2016 年 5 月 18 日帶藥出院。出院后繼續服用異煙肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平膠囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d 抗結核治療。患者于本次入院 5⁺d 前右側臉頰開始出現皮疹，色淡紅，未突出皮膚，無瘙癢、疼痛等不適，無惡心、嘔吐，無發熱、寒戰等，當時未在意。4⁺d 前皮疹進行性加重，額面部多發，局部出現小水皰、破潰，并出現發熱，最高體溫 38.6℃，自行口服退燒藥（具體不詳）及物理降溫，體溫下降至 36.7℃，為求治療來我院急診。留觀期間皮疹蔓延至全身，以額面部及雙上肢較重，皮膚破潰，表皮剝脫。并有寒戰、高熱，最高體溫 41℃，偶有惡心，無頭暈、頭痛等其他不適，予以帕尼培南倍他米隆、靜脈滴注人免疫球蛋白（PH4）、氫化可的松琥珀酸鈉、維生素 C、聚維酮碘、布洛芬及物理降溫退燒等處理。患者感皮疹較前好轉，為求進一步治療入住感染科。患者皮肌炎病史 12⁺年，平時規律口服醋酸潑尼松 40 mg，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 1 粒，1 次/d 治療，病情控制可，定期風濕免疫科隨訪。入院體格檢查：體溫 38.3℃，脈搏 118 次/min，呼吸 23 次/min，血壓 88/55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神志清楚，無病容，全身多發皮疹，雙下肢散在斑片狀色素沉著，額面部及雙上肢表皮剝脫，呈燙傷樣，鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大；頸靜脈未見異常；心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹部外形正常，全腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊；肝、脾肋下未觸及；腎臟未觸及；左下肢水腫。輔助檢查：白蛋白 23.4 g/L，鉀 3.20 mmol/L，鈉 130.0 mmol/L，鈣 1.68 mmol/L，谷丙轉氨酶 11 U/L，谷草轉氨酶 14 U/L；免疫球蛋白 A 209.00 mg/L，免疫球蛋白 M 274.00 mg/L，C 反應蛋白 195.00 mg/L，降鈣素原 0.55 ng/mL；血紅蛋白 108 g/L，白細胞計數 8.12×10⁹/L，中性分葉核粒細胞百分率 91.6%。入院診斷為：① 發熱待診：剝脫性皮炎？② 皮膚結核；③ 皮膚真菌感染；④ 皮肌炎；⑤ 電解質紊亂：低鉀血癥；⑥ 低蛋白血癥。入院后停用所有抗結核藥物，給予帕尼培南倍他米隆、氯雷他定、復方甘草酸苷、維生素 C、葡萄糖酸鈣、甲潑尼龍琥珀酸鈉、氯化鉀等治療，6 月 12 日患者軀干皮疹已明顯消退；6 月 13 日患者雙下肢散在斑片狀色素沉著，額面部、雙上肢、雙下肢表皮脫落，右上肢呈燙傷樣，已結痂；6 月 16 日患者右前臂皮疹明顯好轉；6 月 20 日患者全身皮疹明顯消退，結痂；6 月 27 日患者全身皮疹已消退，局部脫屑；6 月 29 日患者順利出院。

討論　《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015 年版）》指出：結核分枝桿菌感染的治療應貫徹抗結核化學藥物治療的“十字方針”，即早期、聯合、適量、規則、全程。一線抗結核藥物包括異煙肼、利福平、利福噴丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素。患者為初治結核患者，使用異煙肼片、利福平膠囊、乙胺丁醇片聯合治療是符合規定的。異煙肼片（規格：0.1 g）說明書推薦用于治療結核病的劑量為：成人，按體質量每日口服 5 mg/kg，最高 3 片；或每日 15 mg/kg，最高 9 片，2～3 次/周。利福平膠囊（規格：0.15 g）說明書推薦用于抗結核治療的劑量為：成人，0.45～0.60 g/d，每日不超過 1.2 g。乙胺丁醇片（規格：0.25 g）說明書推薦用于抗結核治療的劑量為：成人，結核初治，按體質量 15 mg/kg，1 次/d，或每次口服 25～30 mg/kg，最高 10 片，3 次/周，或 50 mg/kg，最高 10 片，2 次/周；結核復治，按體質量 25 mg/kg，1 次/d，連續 60 d，繼以按體質量 15 mg/kg，1 次/d。該患者考慮皮膚結核，體質量 50 kg，因此患者使用異煙肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平膠囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d 是符合說明書規定的。

異煙肼不良反應包括精神障礙、躁狂、意識障礙、抑郁、驚厥、抽搐、癲癇、周圍神經炎、血小板減少性紫癜、純紅細胞再生障礙性貧血、白細胞減少、過敏性休克、剝脫性皮炎、過敏性紫癜、藥物性狼瘡、銀屑樣皮疹、排尿困難、胃黏膜出血、腹瀉、肝毒性、急性胰腺炎、呼吸急促、肺水腫、呼吸驟停等^[1-2]。利福平不良反應包括血小板減少性紫癜、急性溶血性貧血、血小板減少、再生障礙性貧血、白細胞減少、腎炎、急性腎功能衰竭、皮疹、斑丘疹、剝脫性皮炎、天皰瘡、單純性皰疹、脫發、肝毒性、腹痛、腹瀉、上消化道出血、腸炎、胰腺炎、肺水腫、間質性肺炎、嗜睡、癲癇、頭痛、眩暈等^[3-4]。乙胺丁醇不良反應包括視物模糊、視力減退、視野缺損、視敏度減低、紅綠色盲、皮膚瘙癢、皮膚丘疹、蕁麻疹、急性痛風、高尿酸血癥、關節腫痛、周圍神經炎、脫發等^[5-6]。

剝脫性皮炎為一種嚴重的、致死性的藥物不良反應。一般用藥后，最短 30 min，最長 4 個月發病，多數潛伏期較長^[7]。本例患者為使用抗結核藥約 22 d 左右發生的剝脫性皮炎。藥物引起剝脫性皮炎的發病機制復雜，有的尚不清楚，目前主要有以下 3 種機制：① 抗原-抗體反應；② 遲發（細胞介導）型過敏反應；③ 類過敏反應^[7]。發生剝脫性皮炎時，應立即停用致敏藥物，糖皮質激素為治療剝脫性皮炎的重要的也是首要的措施，其能抑制炎癥反應，顯著改善病情，縮短病程并降低病死率，初期使用較大劑量，后逐漸減量^[7-9]。靜脈注射免疫球蛋白通過阻止 Fas/FasL 途徑抑制角質形成細胞的凋亡，從而影響疾病進展，可以與糖皮質激素聯合治療^[8]。此外，維生素 C、抗組胺藥的使用也有一定幫助^{[7, 9]}。本例患者入我院急診科后給予氫化可的松琥珀酸鈉 100 mg、靜脈滴注、1 次/d，人免疫球蛋白（PH4）20 g、靜脈滴注、1 次/d，維生素 C 3g、靜脈滴注、1 次/d；轉入感染科后，給予維生素 C 3g、靜脈滴注、1 次/d，葡萄糖酸鈣 20 mL、靜脈滴注、1 次/d，復方甘草酸苷 60 mL、靜脈滴注、1 次/d、氯雷他定 10 mg、口服、1 次/d，甲潑尼龍琥珀酸鈉 80 mg、靜脈滴注、1 次/d，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉 80 mg、靜脈滴注、1 次/d，13 d 后，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為 40 mg、靜脈滴注、1 次/d，使用 2 d 后，換為醋酸潑尼松 40 mg、口服、1 次/d，使用 6 d 后患者順利出院。囑其定期門診隨訪，醋酸潑尼松緩慢減量。

異煙肼、利福平、乙胺丁醇作為一線抗結核藥物在臨床上廣泛使用，其所致剝脫性皮炎在國內也多有報道，我們檢索中國學術期刊網絡出版總庫、維普期刊資源整合服務平臺及萬方數據知識服務平臺，共檢索異煙肼致剝脫性皮炎 10 例，利福平致剝脫性皮炎 20 例，乙胺丁醇致剝脫性皮炎 13 例，不良反應發生可在服藥當天發生，也可在服藥一段時間發生，甚至可在停藥后發生；檢索 PubMed 僅有少量上述 3 種結核藥致剝脫性皮炎的相關報道^[10-11]。本例患者聯合使用異煙肼片、利福平膠囊、乙胺丁醇片，并未明確是其中哪種藥物導致其發生剝脫性皮炎，住院期間患者停用所有抗結核藥，出院時考慮患者抗結核治療的必要性，囑其逐一加用抗結核藥，一旦發生不良反應，立即停藥。

剝脫性皮炎為抗結核藥物嚴重的、致死性的不良反應，臨床在使用抗結核藥物進行治療時，應高度警惕剝脫性皮炎的發生，并積極采取相應治療措施，以避免造成不可挽回的后果。