病例介紹　患者，女，65 歲。因“檢查發現右肺占位半個月”于 2016 年 5 月 16 日就診。半個月前患者因頭暈伴行走不穩于外院全面檢查，2016 年 4 月 30 日胸部 CT 示右肺下葉背段腫瘤性病變，遂于 2016 年 5 月 16 日于我院胸外科住院治療。入院體格檢查：生命體征平穩，左側鎖骨上區皮膚稍紅，觸及一質硬、表面光滑、形態不規則包塊。右上肢肌力 5 級，右下肢肌力 4 級。其余心腹體格檢查未見明顯異常。既往史、家族史無特殊。

診治經過：入院后給予完善相關檢查，彩色多普勒超聲引導下左鎖骨上窩包塊穿刺活檢病理檢查示：包塊穿刺涂片及液基查見少量腺癌細胞伴大片壞死。2016 年 5 月 25 日頭部增強 MRI 示：左額葉強化小結節，轉移不能除外，顱內多發缺血梗死灶，左額頂葉及胼胝體膝部大片梗死灶，左顳枕葉交界區小出血灶；胸部 CT 示：右肺下葉后基底段軟組織密度腫塊影，多系腫瘤性病變，鄰近胸膜增厚伴小結節，提示腫瘤累及可能，右肺門及縱隔淋巴結增大；腹部 CT 及骨掃描未見明顯異常。胸外科經全面評估無手術指征，轉入腫瘤科。轉入后查血生化示：丙氨酸氨基轉移酶 753 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶1 103 U/L，膽紅素正常。患者近期有服用中成藥及阿托伐他汀等藥物史，考慮急性肝損傷與藥物有關，停止繼續服用相關藥物，給予保肝對癥治療半個月后酶學指標降至正常。2016 年 5 月 31 日患者突發寒戰高熱，體溫最高達 39.2℃，后間斷低熱，伴鎖骨上淋巴結紅腫痛，聽診右肺下葉可聞及細濕啰音，痰培養查見革蘭陰性桿菌及革蘭陽性鏈球菌。先后給予頭孢美唑（5 月 18 日—27 日）、他唑巴坦鈉/哌拉西林鈉（5 月 28 日—6 月 1 日）、阿米卡星及左氧氟沙星（6 月 2 日—23 日）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（6 月 23 日—7 月 5 日）抗感染及六合丹濕敷治療，同時給予止咳、營養支持、維持電解質平衡等對癥支持治療后，患者體溫波動于 36.5～38.9℃，病情危重，下病危通知。

經全科討論，患者體能狀態（performance status，PS）評分 4 分，無化學療法（化療）指征。患者因鎖骨上淋巴結穿刺活檢的組織過少，無法行基因檢測，且身體狀況不能耐受再次活檢。與患者及家屬充分溝通，于 2016 年 6 月 7 日予外周血下一代測序技術（next-generation sequencing，NGS）基因檢測，9 d 后檢測結果回示：ROS-1（+），TPM3-ROS1 融合，豐度 0.486%；靶向藥物：克唑替尼（敏感）、卡博替尼（可能敏感）、PF06463922（可能敏感）、ENTRECTINIB（尚不明確）。患者及家屬知情同意后患者于 2016 年 6 月 17 日開始口服克唑替尼（商品名：賽可瑞）（250 mg，2 次/d）靶向治療。口服期間患者稍感惡心，無其余明顯不能耐受不良反應，定期監測血常規及肝腎功能，轉氨酶輕度升高。2016 年 7 月 3 日復查胸部增強 CT 示病灶縮小；療效評價：疾病穩定；患者一般情況明顯好轉，PS 評分 1 分，于 2016 年 7 月 6 日出院。出院診斷：① 右肺下葉腺癌伴肺門、縱隔淋巴結、鎖骨上淋巴結轉移（cT4N3M0 Ⅲ_B 期），惡性胸腔積液、腦轉移待排，ROS1（+）；② 肺部感染；③ 急性肝損傷；④ 低鉀血癥；⑤ 低蛋白血癥；⑥ 腦梗死；⑦ 左側枕葉海綿狀血管瘤；⑧ 大腦后動脈硬化；⑨ 上肢淺靜脈血栓形成。患者于院外繼續口服克唑替尼并門診隨訪，定期復查影像學檢查（圖 1）。2016 年 8 月 4 日復查增強 CT，療效評價為部分緩解；2016 年 11 月 7 日患者復查胸部增強 CT，病灶與 2016 年 9 月 2 日舊片對比無明顯變化。患者目前病情穩定，PS 評分 1 分，未出現不可耐受的不良反應。

圖1 患者口服克唑替尼前后胸部增強 CT 表現

a～b：患者口服克唑替尼前（2016 年 6 月 8 日）胸部增強 CT 表現，右肺下葉后基底段軟組織密度腫塊影大小為 3.0 cm×2.5 cm；c～d：患者口服克唑替尼 2 個月（2016 年 8 月 4 日），右肺下葉后基底段軟組織密度腫塊影縮小至 1.5 cm×1.3 cm，右肺門及縱隔淋巴結縮小，右肺實變范圍明顯減小，胸腔積液消失；e～f：患者口服克唑替尼 3 個月（2016 年 9 月 2 日），胸部增強 CT 表現與 2016 年 8 月 4 日比較未見明顯變化

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討論　隨著精準醫學時代的到來及大量分子靶向藥物的涌現，晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療進入了個體化時代。2007 年，Soda 等^[1]和 Rikova 等^[2]在 NSCLC 患者中發現間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因，推動了 NSCLC 的靶向治療。克唑替尼是一種口服小分子三磷酸腺苷模擬化合物，其治療 ALK 陽性晚期 NSCLC 的Ⅰ期臨床研究及后續擴展研究顯示：ALK 陽性的晚期 NSCLC 對克唑替尼敏感，客觀緩解率達 60.8%^[3]。Ⅱ 期臨床研究 PROFILE1005 顯示中位無進展生存期為 8.5 個月，客觀緩解率達 53%^[4]。以 ALK 基因為靶點的克唑替尼于 2011 年 8 月 26 日被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療 ALK 陽性的 NSCLC^[5]。從 2007 年 ALK 靶點在肺癌患者中發現到 2011 年 ALK 融合基因融合抑制劑克唑替尼獲批上市治療，ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）成為了轉化研究的經典范例。ROS1 是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合形式，是新發現的 NSCLC 驅動基因，在 NSCLC 患者中的發生率約為 1%^[6]，在表皮生長因子受體野生型和 ALK 陰性的肺腺癌患者中，檢出率可高達 11%。2012 年 Bergethon 等^[7]報道 1 073 例 NSCLC 腫瘤樣本中篩選出 ROS1 重排 NSCLC 18 例（1.7%），東亞腺癌人群發生率 1%。臨床上，雖然 ALK 與 ROS1 重排是 NSCLC 的不同亞型，但有相同之處，兩者有相似的臨床病理特征，均對克唑替尼高度敏感，一線反應時間相同（兩者皆為 7.9 周），反應率 ROS1 稍優于 ALK（ALK 為 61%，ROS1 為 72%）^{[3, 8]}。PROFILE1001 報道克唑替尼治療 ROS1 重排 NSCLC 50 例，客觀緩解率為 72%，中位無進展生存期為 19.2 個月，1 年生存率為 85%，提示 ROS1 重排是克唑替尼的有效靶點^[8]。ROS1 作為克唑替尼治療的另一靶點的發現，為晚期肺腺癌的靶向治療開辟了一條新的道路。美國 FDA 于 2016 年 3 月 11 日批準克唑替尼增加新的適應證，即用于治療 ROS1 基因突變型晚期（轉移性） NSCLC，并同時授予其孤兒藥地位，其主要機制是阻滯肺癌中 ROS1 蛋白的活性，從而防止肺癌組織的生長和擴散。美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2016 第 4 版尚未推薦常規行 ROS1 檢測，最新的 2017 年版才給予了推薦。此患者行外周血 NGS 肺癌 56 基因檢測，發現了罕見的可治療的靶點，并從中獲益。

在以往的報道中，ROS1 基因重排在年輕、不吸煙或輕度吸煙的早期肺腺癌患者中發生率較高，年輕是 ROS1 融合基因型肺癌的特征之一。在陽性病例檢出量最多的研究中，ROS1（+）病例組 18 例患者中位年齡為 49.8 歲，陰性組中位年齡為 62.3 歲。另外一些研究也顯示此類肺癌年輕化。以上研究為小樣本研究，缺乏可靠性，需客觀對待。而本例患者是一位 65 歲老年不吸煙患者，因此不論什么年齡的肺腺癌，都有常規檢測 ROS1 的必要性。

隨著精準醫學時代的到來，液體活檢及其二代測序步入臨床。液體活檢具有微創、便捷、動態反映腫瘤基因譜全貌的優點。血液循環腫瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的檢測方法包括：突變擴增系統（amplification refractory mutation system，ARMS）、NGS 和差異顯示技術（differential display polymerase chain reaction，ddPCR）。有研究對比后發現：ddPCR 可以檢測到 0.01% 或更低的 ctDNA；ARMS 可檢測到 0.1%；NGS 可以檢測到 2%。最新版 2017 NCCN 指南新增內容推薦沒有合適組織的晚期 NSCLC 患者行血液 NGS 多基因檢測。2016 中國臨床腫瘤學會專家共識：NGS 在多靶點檢測的藥物臨床研究和發現未知突變上獨具優勢，但存在技術和成本的瓶頸，推薦檢測已知的、多個平行臨床藥物可抑制的靶點，同時也可用于療效監測、預后判斷及發現耐藥機制等。克唑替尼在外周血 NGS 檢測 ROS1 陽性患者并給予治療經驗報道較少，本文分享1例臨床病例旨在為臨床提供參考。

根據患者的腫瘤分期、年齡及全身狀況等全面評估，本例患者是無手術指征的，因其多發合并癥也不能耐受常規的化療和放射治療，類似的情況在臨床上特別常見，有效的一線治療快速恢復生存質量是非常必要的。快速同時創傷小的分子篩選結果也因此顯得特別重要。ROS1 常用的篩選方法有非放射性原位雜交技術、反轉錄聚合酶鏈反應和免疫組織化學，這 3 種方法存在檢測結果難以判讀、不能檢測未知融合型等局限性。新一代測序方法 NGS 可以同時檢測多個腫瘤驅動基因（包括激活突變和基因重排），因此此病例診治過程中外周血 NGS 檢測發揮了非常重要的角色，最新版 2017 NCCN 指南新增內容也推薦無合適組織的晚期 NSCLC 患者行血液 NGS 多基因檢測。而對于此患者選擇外周血而不是組織學 NGS 檢測是經過多方面考慮的：① 病情危重活檢風險大：該患者合并癥多，腫瘤進展快，病情危重，目前無足夠的現有組織作基因檢測，且患者身體狀況無法耐受再取活檢，而外周血為無創；② 病情危重無時間等待：活檢不一定能取到腫瘤組織，再加上穿刺活檢、初步病理診斷需約 7 d 后才能開始送基因檢測，因此作外周血 NGS 為患者爭取了時間；③ 外周血 NGS 檢測在晚期全身轉移的患者靈敏度達 100%，特異度為 96%，是可行的辦法。因此對于此類患者，在權衡實際效益并與患者及家屬充分溝通的前提下，可推薦行外周血 NGS 多基因檢測。

多發合并癥患者在具有敏感突變時，與常規的放射治療和化療相比，克唑替尼療效、安全性及可耐受性相對較好，且嚴重不良反應等極少被報道，重要的是其能迅速恢復患者的生活質量，避免多次入院及毒性化療。關于克唑替尼的安全性，既往幾個國際大型臨床試驗數據表明：克唑替尼總的耐受良好，大多數不良反應為 1 級或 2 級，常見不良反應包括消化道反應、轉氨酶升高、視覺紊亂、粒細胞減少以及水腫、疲乏等。在此個案中，該患者在口服克唑替尼期間并未出現 3～4 級不良反應。外周血 ROS1 檢測陽性，直接根據外周血檢測結果口服克唑替尼經驗較少，這例患者提示外周血的陽性結果可以很好地指導治療。由于外周血中游離 DNA 大部分來自正常細胞，ctDNA 占比一般極低，因此突變豐度一般較低（<5%），此例患者ROS1 豐度僅為 0.486%，克唑替尼治療卻取得了顯著療效，這對以后的臨床工作有一定的指導意義。

該患者的診治過程讓我們認識到，雖然腫瘤組織基因檢測仍然是首選的手段，但在合并癥較多、病情危重及腫瘤發展快的患者，相對于重新手術活檢，外周血 NGS 肺癌相關多基因檢測，不失為快速、無創、準確性高的權宜之計，且外周血的 ROS1 陽性結果可以很好地指導治療。對于 PS 評分 4 分，病情危重的患者，口服克唑替尼安全性高，有效后患者獲益明顯。雖然 ROS1 是肺癌罕見基因，但對于肺腺癌患者應該常規給予 ROS1 檢測，最新版的 NCCN 指南也剛剛加入了這個推薦。因此，精準醫學在肺癌的診治中得到了很好的體現，只有盡可能地創新性地應用新型的診治手段，才能及時緩解患者病情，最終有效延長患者生命。

病例介紹　患者，女，65 歲。因“檢查發現右肺占位半個月”于 2016 年 5 月 16 日就診。半個月前患者因頭暈伴行走不穩于外院全面檢查，2016 年 4 月 30 日胸部 CT 示右肺下葉背段腫瘤性病變，遂于 2016 年 5 月 16 日于我院胸外科住院治療。入院體格檢查：生命體征平穩，左側鎖骨上區皮膚稍紅，觸及一質硬、表面光滑、形態不規則包塊。右上肢肌力 5 級，右下肢肌力 4 級。其余心腹體格檢查未見明顯異常。既往史、家族史無特殊。

診治經過：入院后給予完善相關檢查，彩色多普勒超聲引導下左鎖骨上窩包塊穿刺活檢病理檢查示：包塊穿刺涂片及液基查見少量腺癌細胞伴大片壞死。2016 年 5 月 25 日頭部增強 MRI 示：左額葉強化小結節，轉移不能除外，顱內多發缺血梗死灶，左額頂葉及胼胝體膝部大片梗死灶，左顳枕葉交界區小出血灶；胸部 CT 示：右肺下葉后基底段軟組織密度腫塊影，多系腫瘤性病變，鄰近胸膜增厚伴小結節，提示腫瘤累及可能，右肺門及縱隔淋巴結增大；腹部 CT 及骨掃描未見明顯異常。胸外科經全面評估無手術指征，轉入腫瘤科。轉入后查血生化示：丙氨酸氨基轉移酶 753 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶1 103 U/L，膽紅素正常。患者近期有服用中成藥及阿托伐他汀等藥物史，考慮急性肝損傷與藥物有關，停止繼續服用相關藥物，給予保肝對癥治療半個月后酶學指標降至正常。2016 年 5 月 31 日患者突發寒戰高熱，體溫最高達 39.2℃，后間斷低熱，伴鎖骨上淋巴結紅腫痛，聽診右肺下葉可聞及細濕啰音，痰培養查見革蘭陰性桿菌及革蘭陽性鏈球菌。先后給予頭孢美唑（5 月 18 日—27 日）、他唑巴坦鈉/哌拉西林鈉（5 月 28 日—6 月 1 日）、阿米卡星及左氧氟沙星（6 月 2 日—23 日）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（6 月 23 日—7 月 5 日）抗感染及六合丹濕敷治療，同時給予止咳、營養支持、維持電解質平衡等對癥支持治療后，患者體溫波動于 36.5～38.9℃，病情危重，下病危通知。

經全科討論，患者體能狀態（performance status，PS）評分 4 分，無化學療法（化療）指征。患者因鎖骨上淋巴結穿刺活檢的組織過少，無法行基因檢測，且身體狀況不能耐受再次活檢。與患者及家屬充分溝通，于 2016 年 6 月 7 日予外周血下一代測序技術（next-generation sequencing，NGS）基因檢測，9 d 后檢測結果回示：ROS-1（+），TPM3-ROS1 融合，豐度 0.486%；靶向藥物：克唑替尼（敏感）、卡博替尼（可能敏感）、PF06463922（可能敏感）、ENTRECTINIB（尚不明確）。患者及家屬知情同意后患者于 2016 年 6 月 17 日開始口服克唑替尼（商品名：賽可瑞）（250 mg，2 次/d）靶向治療。口服期間患者稍感惡心，無其余明顯不能耐受不良反應，定期監測血常規及肝腎功能，轉氨酶輕度升高。2016 年 7 月 3 日復查胸部增強 CT 示病灶縮小；療效評價：疾病穩定；患者一般情況明顯好轉，PS 評分 1 分，于 2016 年 7 月 6 日出院。出院診斷：① 右肺下葉腺癌伴肺門、縱隔淋巴結、鎖骨上淋巴結轉移（cT4N3M0 Ⅲ_B 期），惡性胸腔積液、腦轉移待排，ROS1（+）；② 肺部感染；③ 急性肝損傷；④ 低鉀血癥；⑤ 低蛋白血癥；⑥ 腦梗死；⑦ 左側枕葉海綿狀血管瘤；⑧ 大腦后動脈硬化；⑨ 上肢淺靜脈血栓形成。患者于院外繼續口服克唑替尼并門診隨訪，定期復查影像學檢查（圖 1）。2016 年 8 月 4 日復查增強 CT，療效評價為部分緩解；2016 年 11 月 7 日患者復查胸部增強 CT，病灶與 2016 年 9 月 2 日舊片對比無明顯變化。患者目前病情穩定，PS 評分 1 分，未出現不可耐受的不良反應。

圖1 患者口服克唑替尼前后胸部增強 CT 表現

a～b：患者口服克唑替尼前（2016 年 6 月 8 日）胸部增強 CT 表現，右肺下葉后基底段軟組織密度腫塊影大小為 3.0 cm×2.5 cm；c～d：患者口服克唑替尼 2 個月（2016 年 8 月 4 日），右肺下葉后基底段軟組織密度腫塊影縮小至 1.5 cm×1.3 cm，右肺門及縱隔淋巴結縮小，右肺實變范圍明顯減小，胸腔積液消失；e～f：患者口服克唑替尼 3 個月（2016 年 9 月 2 日），胸部增強 CT 表現與 2016 年 8 月 4 日比較未見明顯變化

圖選項

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討論　隨著精準醫學時代的到來及大量分子靶向藥物的涌現，晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療進入了個體化時代。2007 年，Soda 等^[1]和 Rikova 等^[2]在 NSCLC 患者中發現間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因，推動了 NSCLC 的靶向治療。克唑替尼是一種口服小分子三磷酸腺苷模擬化合物，其治療 ALK 陽性晚期 NSCLC 的Ⅰ期臨床研究及后續擴展研究顯示：ALK 陽性的晚期 NSCLC 對克唑替尼敏感，客觀緩解率達 60.8%^[3]。Ⅱ 期臨床研究 PROFILE1005 顯示中位無進展生存期為 8.5 個月，客觀緩解率達 53%^[4]。以 ALK 基因為靶點的克唑替尼于 2011 年 8 月 26 日被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療 ALK 陽性的 NSCLC^[5]。從 2007 年 ALK 靶點在肺癌患者中發現到 2011 年 ALK 融合基因融合抑制劑克唑替尼獲批上市治療，ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）成為了轉化研究的經典范例。ROS1 是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合形式，是新發現的 NSCLC 驅動基因，在 NSCLC 患者中的發生率約為 1%^[6]，在表皮生長因子受體野生型和 ALK 陰性的肺腺癌患者中，檢出率可高達 11%。2012 年 Bergethon 等^[7]報道 1 073 例 NSCLC 腫瘤樣本中篩選出 ROS1 重排 NSCLC 18 例（1.7%），東亞腺癌人群發生率 1%。臨床上，雖然 ALK 與 ROS1 重排是 NSCLC 的不同亞型，但有相同之處，兩者有相似的臨床病理特征，均對克唑替尼高度敏感，一線反應時間相同（兩者皆為 7.9 周），反應率 ROS1 稍優于 ALK（ALK 為 61%，ROS1 為 72%）^{[3, 8]}。PROFILE1001 報道克唑替尼治療 ROS1 重排 NSCLC 50 例，客觀緩解率為 72%，中位無進展生存期為 19.2 個月，1 年生存率為 85%，提示 ROS1 重排是克唑替尼的有效靶點^[8]。ROS1 作為克唑替尼治療的另一靶點的發現，為晚期肺腺癌的靶向治療開辟了一條新的道路。美國 FDA 于 2016 年 3 月 11 日批準克唑替尼增加新的適應證，即用于治療 ROS1 基因突變型晚期（轉移性） NSCLC，并同時授予其孤兒藥地位，其主要機制是阻滯肺癌中 ROS1 蛋白的活性，從而防止肺癌組織的生長和擴散。美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2016 第 4 版尚未推薦常規行 ROS1 檢測，最新的 2017 年版才給予了推薦。此患者行外周血 NGS 肺癌 56 基因檢測，發現了罕見的可治療的靶點，并從中獲益。

在以往的報道中，ROS1 基因重排在年輕、不吸煙或輕度吸煙的早期肺腺癌患者中發生率較高，年輕是 ROS1 融合基因型肺癌的特征之一。在陽性病例檢出量最多的研究中，ROS1（+）病例組 18 例患者中位年齡為 49.8 歲，陰性組中位年齡為 62.3 歲。另外一些研究也顯示此類肺癌年輕化。以上研究為小樣本研究，缺乏可靠性，需客觀對待。而本例患者是一位 65 歲老年不吸煙患者，因此不論什么年齡的肺腺癌，都有常規檢測 ROS1 的必要性。

隨著精準醫學時代的到來，液體活檢及其二代測序步入臨床。液體活檢具有微創、便捷、動態反映腫瘤基因譜全貌的優點。血液循環腫瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的檢測方法包括：突變擴增系統（amplification refractory mutation system，ARMS）、NGS 和差異顯示技術（differential display polymerase chain reaction，ddPCR）。有研究對比后發現：ddPCR 可以檢測到 0.01% 或更低的 ctDNA；ARMS 可檢測到 0.1%；NGS 可以檢測到 2%。最新版 2017 NCCN 指南新增內容推薦沒有合適組織的晚期 NSCLC 患者行血液 NGS 多基因檢測。2016 中國臨床腫瘤學會專家共識：NGS 在多靶點檢測的藥物臨床研究和發現未知突變上獨具優勢，但存在技術和成本的瓶頸，推薦檢測已知的、多個平行臨床藥物可抑制的靶點，同時也可用于療效監測、預后判斷及發現耐藥機制等。克唑替尼在外周血 NGS 檢測 ROS1 陽性患者并給予治療經驗報道較少，本文分享1例臨床病例旨在為臨床提供參考。

根據患者的腫瘤分期、年齡及全身狀況等全面評估，本例患者是無手術指征的，因其多發合并癥也不能耐受常規的化療和放射治療，類似的情況在臨床上特別常見，有效的一線治療快速恢復生存質量是非常必要的。快速同時創傷小的分子篩選結果也因此顯得特別重要。ROS1 常用的篩選方法有非放射性原位雜交技術、反轉錄聚合酶鏈反應和免疫組織化學，這 3 種方法存在檢測結果難以判讀、不能檢測未知融合型等局限性。新一代測序方法 NGS 可以同時檢測多個腫瘤驅動基因（包括激活突變和基因重排），因此此病例診治過程中外周血 NGS 檢測發揮了非常重要的角色，最新版 2017 NCCN 指南新增內容也推薦無合適組織的晚期 NSCLC 患者行血液 NGS 多基因檢測。而對于此患者選擇外周血而不是組織學 NGS 檢測是經過多方面考慮的：① 病情危重活檢風險大：該患者合并癥多，腫瘤進展快，病情危重，目前無足夠的現有組織作基因檢測，且患者身體狀況無法耐受再取活檢，而外周血為無創；② 病情危重無時間等待：活檢不一定能取到腫瘤組織，再加上穿刺活檢、初步病理診斷需約 7 d 后才能開始送基因檢測，因此作外周血 NGS 為患者爭取了時間；③ 外周血 NGS 檢測在晚期全身轉移的患者靈敏度達 100%，特異度為 96%，是可行的辦法。因此對于此類患者，在權衡實際效益并與患者及家屬充分溝通的前提下，可推薦行外周血 NGS 多基因檢測。

多發合并癥患者在具有敏感突變時，與常規的放射治療和化療相比，克唑替尼療效、安全性及可耐受性相對較好，且嚴重不良反應等極少被報道，重要的是其能迅速恢復患者的生活質量，避免多次入院及毒性化療。關于克唑替尼的安全性，既往幾個國際大型臨床試驗數據表明：克唑替尼總的耐受良好，大多數不良反應為 1 級或 2 級，常見不良反應包括消化道反應、轉氨酶升高、視覺紊亂、粒細胞減少以及水腫、疲乏等。在此個案中，該患者在口服克唑替尼期間并未出現 3～4 級不良反應。外周血 ROS1 檢測陽性，直接根據外周血檢測結果口服克唑替尼經驗較少，這例患者提示外周血的陽性結果可以很好地指導治療。由于外周血中游離 DNA 大部分來自正常細胞，ctDNA 占比一般極低，因此突變豐度一般較低（<5%），此例患者ROS1 豐度僅為 0.486%，克唑替尼治療卻取得了顯著療效，這對以后的臨床工作有一定的指導意義。

該患者的診治過程讓我們認識到，雖然腫瘤組織基因檢測仍然是首選的手段，但在合并癥較多、病情危重及腫瘤發展快的患者，相對于重新手術活檢，外周血 NGS 肺癌相關多基因檢測，不失為快速、無創、準確性高的權宜之計，且外周血的 ROS1 陽性結果可以很好地指導治療。對于 PS 評分 4 分，病情危重的患者，口服克唑替尼安全性高，有效后患者獲益明顯。雖然 ROS1 是肺癌罕見基因，但對于肺腺癌患者應該常規給予 ROS1 檢測，最新版的 NCCN 指南也剛剛加入了這個推薦。因此，精準醫學在肺癌的診治中得到了很好的體現，只有盡可能地創新性地應用新型的診治手段，才能及時緩解患者病情，最終有效延長患者生命。