引用本文： 蔡忠, 陳燁, 周繼陶, 成科, 何建萍, 李志平, 劉繼彥. 吉西他濱聯合替吉奧對多西他賽治療失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌的療效觀察. 華西醫學, 2017, 32(11): 1730-1733. doi: 10.7507/1002-0179.201702056 復制
轉移性前列腺癌最主要的治療方法是內分泌治療，但大部分患者在 3 年內會發展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）[1-2]。有研究表明多西他賽能延長 mCRPC 患者的生存時間[3-5]。但多西他賽治療失敗后，一些新藥的療效有限，且大部分又未上市，因此 mCRPC 患者常出現無藥可醫的現象。目前，吉西他濱聯合替吉奧（gemcitabine plus tegafur, gimeracil and oteracil potassium，GS）方案在多種實體瘤研究中已被證實是安全、有效的[6]。本研究對 2013 年 7 月—2015 年 12 月在我院經多西他賽治療失敗的 mCRPC 患者實施了 GS 方案，并對其療效和毒副作用進行觀察。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取 2013 年 7 月—2015 年 12 月在四川大學華西醫院腹部腫瘤科住院的采用吉西他濱聯合替吉奧方案進行持續化學療法（化療）的 mCRPC 患者為研究對象。納入標準：① 經病理學證實為前列腺癌患者，并經藥物或手術去勢治療失敗；② 符合中國抗癌協會泌尿腫瘤專業委員會 2016 年 7 月制定的《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》中關于去勢抵抗性前列腺癌的診斷標準[7]；③ 影像學檢查或骨掃描顯示有轉移性病灶；④ 為經多西他賽治療失敗后同意采用 GS 方案化療的患者，且均簽署化療同意書。排除標準：① 除了腺癌的其他腫瘤類型；② 有中樞神經系統轉移；③ 曾接受放射性同位素治療；④ 2 級或以上的周圍神經病變；⑤ 其他嚴重的妨礙研究的醫療、心理或社會條件。
共納入 16 例患者，均為男性；年齡 54～74 歲，平均（66.0±3.7）歲；前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）10～100 ng/mL 6 例，PSA>100 ng/mL 10 例；功能狀態評分 70～80 分 13 例，90～100 分 3 例；疼痛數字評分（Numerical Rating Scale，NRS）0 分 5 例，1～3 分 6 例，4～6 分 4 例，7～10 分 1 例；轉移部位：骨轉移 16 例，肝臟轉移 3 例，腎上腺轉移 2 例，肺轉移 2 例，淋巴結轉移 2 例，腦轉移 1 例；曾接受過的治療：原發灶手術切除 3 例，原發灶姑息性放射治療 2 例，阿比特龍治療 1 例。
1.2 治療方法
吉西他濱 1 000 mg/m2，靜脈滴注，第 1 天用藥；替吉奧膠囊，根據體表面積（體表面積 <1.25 m 2，40 mg/次；體表面積 1.25～1.50 m2，50 mg/次；體表面積 >1.50 m 2，60 mg/次）確定給藥劑量，口服，2 次/d，第 1～10 天用藥；14 d 為 1 個化療療程（為兩周方案，僅休息 4 d）。患者持續接受該聯合治療方案進行化療，直至生物化學（生化）或影像學進展，或出現不能耐受的不良反應，或患者不愿意繼續進行治療。
1.3 評價方法
所有患者均進行安全性分析，至少完成 2 個周期化療的患者進行療效評價。患者在接受吉西他濱聯合替吉奧進行化療前接受血常規、生化、血清總 PSA（total PSA，T-PSA）、心電圖、全身骨掃描或特定部位 X 線、CT 或 MRI 檢查。參照相關研究[8]采用以下評估標準：① 生化指標按 T-PSA 下降率進行評價：T-PSA 下降率=（治療后 T-PSA 值–治療前 T-PSA 值）/治療前 T-PSA 值×100%，下降率≥50% 為有效，0%≤下降率<50% 為穩定，下降率<0% 為進展；② 按 NRS 評價疼痛緩解情況；③ 對可測量轉移病灶的患者按實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1 版進行評價，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展，客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%；④ 按常見不良反應事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4. 0 版對治療過程中出現的不良反應進行分級；⑤ 采用電話或門診隨訪，末次隨訪時間為 2017 年 2 月；⑥ 無進展生存期是指從開始接受 GS 方案化療至生化或影像學進展的時間。
2 結果
2.1 患者治療周期情況
在接受 GS 方案進行持續化療的 16 例 mCRPC 患者中，3 例患者因不良反應嚴重僅進行了 1 個周期的化療，其余 13 例患者分別接受 2～6 個周期的化療（完成 6 個周期化療 1 例，4 個周期 4 例，3 個周期 5 例，2 個周期 3 例），平均 3.31 個周期，中位化療時間 3 個周期。
2.2 患者療效評價
對至少完成 2 個周期化療的 13 例患者進行療效評價，其中有 4 例患者 T-PSA 下降率≥50%，有效率為 30.8%；11 例伴骨痛患者中有 4 例患者疼痛明顯緩解，緩解率為 36.4%，NRS 平均分由 4.5 分降至 2.5 分；在 5 例可測量轉移病灶的患者中，按 RECIST 1.1 版評價標準進行評價，達到部分緩解者 1 例，穩定者 1 例，客觀緩解率為 20.0%，疾病控制率為 40.0%。截至 2017 年 2 月，隨訪 12～30 個月，中位隨訪時間 23 個月，無患者失訪，死亡 4 例，其中 3 例為僅化療 1 個周期者。患者中位無進展生存期為 2.4 個月。1 年生存率為 75%。見表 1。
表1
患者近期療效
2.3 患者不良反應情況
16 例接受 GS 方案進行持續化療的 mCRPC 患者中，常見的不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹及疲乏，發生 3～4 級不良反應的比例分別為 25.0%（4/16）、12.5%（2/16）、6.3%（1/16）和 12.5%（2/16）。其中有 3 例患者因 3～4 級骨髓抑制僅化療 1 個周期，治療期間無相關死亡發生。見表 2。
表2
16 例患者與治療相關的不良反應發生情況 [例（%）]
3 討論
前列腺癌是西方國家男性發病率排第 1 位的惡性腫瘤，其在我國發病率雖低于歐美國家，但隨著人口老齡化及壽命延長，其發病率呈逐漸上升趨勢[9]。初治晚期前列腺癌對內分泌治療的有效率可達 90% 以上，但大部分患者在接受去勢內分泌治療 1～3 年后會發展成去勢抵抗性前列腺癌，一旦進入該期，患者的預后將非常差。多西他賽聯合潑尼松方案被證明能改善 mCRPC 患者的預后[3-5]。但多西他賽治療失敗后，一些新開發的藥物，包括卡巴他賽、阿比特龍、蒽雜魯胺或鐳-223 等，治療效果仍有限，且大部分未在國內上市，目前國內臨床上僅有 2015 年 5 月批準的阿比特龍可供患者選擇使用。
吉西他濱是一種廣譜化療藥物，有較好療效[10]。在前列腺癌細胞株體外模型中，吉西他濱表現出較強的抗增殖作用[11]。一項針對吉西他濱一線治療 mCRPC 的研究顯示 PSA 反應率為 9%，疾病控制率為 32%，中位生存時間為 7.1 個月[12]。另一項研究顯示多西他賽治療失敗后的 mCRPC 患者經吉西他濱治療后，PSA 反應率為 23%，疾病控制率為 57%[13]。替吉奧由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成。替加氟是氟尿嘧啶前體藥，口服后經酶系轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸發揮抗腫瘤活性；但氟尿嘧啶易被二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine- dehydrogenase，DPD）快速降解。吉美嘧啶可抑制 DPD 活性使氟尿嘧啶在體內保持較高濃度[14]。研究表明 DPD 在前列腺癌中呈較高表達[15]，因而含 DPD 酶抑制劑的替吉奧可能在前列腺癌治療中產生作用。
本研究對 16 例經多西他賽化療失敗的 mCRPC 患者進行 GS 方案治療并對患者的療效進行評估，其中 4 例患者 PSA 下降率≥50%，有效率為 30.8%；對可測量轉移病灶的患者，有效率達 20.0%。這一數據與國外報道的多西他賽治療失敗后的 mCRPC 患者經其他藥物治療后的療效相仿，如卡巴他賽對患者 PSA 下降有效率為 39%，阿比特龍為 29%，蒽雜魯胺為 54%；對可測量轉移病灶的患者，卡巴他賽有效率為 14%，阿比特龍為 14%，蒽雜魯胺為 29%[16-18]。對于伴骨痛的患者，接受 GS 方案治療后的緩解率為 36.4%，而米托蒽醌聯合潑尼松緩解率為 29%，卡巴他賽為 9%，阿比特龍為 44%[3, 16-17]。
值得指出的是，疼痛顯著緩解和轉移灶縮小的患者均為血 T-PSA 值下降率≥50% 者，這與前述 PSA 變化與疾病的控制相關一致。經 GS 方案治療患者中位無進展生存期為 2.4 個月，與卡巴他賽的 2.8 個月相當，低于阿比特龍的 5.6 個月[16-17]。在毒副作用方面，16 例患者中發生 3～4 級骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹及疲乏的比例分別為 25.0%（4/16）、12.5%（2/16）、6.3%（1/16）和 12.5%（2/16）。其中有 3 例患者因骨髓抑制僅化療了 1 個周期，其余患者經對癥處理后均可繼續接受治療。總之，該方案對大部分患者是安全的，但考慮到 mCRPC 患者多為高齡、多伴有其他疾病，且前期曾接受多種治療，該方案在臨床實踐中應該加強對患者的觀察，必要時及時調整化療劑量。
綜上，本研究初步表明 GS 方案對多西他賽治療失敗后的 mCRPC 有一定的臨床療效，毒副作用可耐受。本研究的樣本量較小，在數據分析結果上可能產生偏差。但由于在國內多西他賽失敗后 mCRPC 患者可供選擇的治療藥物非常有限，GS 方案應用于 mCRPC 患者在國際上尚未見有報道，我們的研究顯示了初步的效果，值得進一步進行臨床研究。
轉移性前列腺癌最主要的治療方法是內分泌治療，但大部分患者在 3 年內會發展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）[1-2]。有研究表明多西他賽能延長 mCRPC 患者的生存時間[3-5]。但多西他賽治療失敗后，一些新藥的療效有限，且大部分又未上市，因此 mCRPC 患者常出現無藥可醫的現象。目前，吉西他濱聯合替吉奧（gemcitabine plus tegafur, gimeracil and oteracil potassium，GS）方案在多種實體瘤研究中已被證實是安全、有效的[6]。本研究對 2013 年 7 月—2015 年 12 月在我院經多西他賽治療失敗的 mCRPC 患者實施了 GS 方案，并對其療效和毒副作用進行觀察。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取 2013 年 7 月—2015 年 12 月在四川大學華西醫院腹部腫瘤科住院的采用吉西他濱聯合替吉奧方案進行持續化學療法（化療）的 mCRPC 患者為研究對象。納入標準：① 經病理學證實為前列腺癌患者，并經藥物或手術去勢治療失敗；② 符合中國抗癌協會泌尿腫瘤專業委員會 2016 年 7 月制定的《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》中關于去勢抵抗性前列腺癌的診斷標準[7]；③ 影像學檢查或骨掃描顯示有轉移性病灶；④ 為經多西他賽治療失敗后同意采用 GS 方案化療的患者，且均簽署化療同意書。排除標準：① 除了腺癌的其他腫瘤類型；② 有中樞神經系統轉移；③ 曾接受放射性同位素治療；④ 2 級或以上的周圍神經病變；⑤ 其他嚴重的妨礙研究的醫療、心理或社會條件。
共納入 16 例患者，均為男性；年齡 54～74 歲，平均（66.0±3.7）歲；前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）10～100 ng/mL 6 例，PSA>100 ng/mL 10 例；功能狀態評分 70～80 分 13 例，90～100 分 3 例；疼痛數字評分（Numerical Rating Scale，NRS）0 分 5 例，1～3 分 6 例，4～6 分 4 例，7～10 分 1 例；轉移部位：骨轉移 16 例，肝臟轉移 3 例，腎上腺轉移 2 例，肺轉移 2 例，淋巴結轉移 2 例，腦轉移 1 例；曾接受過的治療：原發灶手術切除 3 例，原發灶姑息性放射治療 2 例，阿比特龍治療 1 例。
1.2 治療方法
吉西他濱 1 000 mg/m2，靜脈滴注，第 1 天用藥；替吉奧膠囊，根據體表面積（體表面積 <1.25 m 2，40 mg/次；體表面積 1.25～1.50 m2，50 mg/次；體表面積 >1.50 m 2，60 mg/次）確定給藥劑量，口服，2 次/d，第 1～10 天用藥；14 d 為 1 個化療療程（為兩周方案，僅休息 4 d）。患者持續接受該聯合治療方案進行化療，直至生物化學（生化）或影像學進展，或出現不能耐受的不良反應，或患者不愿意繼續進行治療。
1.3 評價方法
所有患者均進行安全性分析，至少完成 2 個周期化療的患者進行療效評價。患者在接受吉西他濱聯合替吉奧進行化療前接受血常規、生化、血清總 PSA（total PSA，T-PSA）、心電圖、全身骨掃描或特定部位 X 線、CT 或 MRI 檢查。參照相關研究[8]采用以下評估標準：① 生化指標按 T-PSA 下降率進行評價：T-PSA 下降率=（治療后 T-PSA 值–治療前 T-PSA 值）/治療前 T-PSA 值×100%，下降率≥50% 為有效，0%≤下降率<50% 為穩定，下降率<0% 為進展；② 按 NRS 評價疼痛緩解情況；③ 對可測量轉移病灶的患者按實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1 版進行評價，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展，客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%；④ 按常見不良反應事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4. 0 版對治療過程中出現的不良反應進行分級；⑤ 采用電話或門診隨訪，末次隨訪時間為 2017 年 2 月；⑥ 無進展生存期是指從開始接受 GS 方案化療至生化或影像學進展的時間。
2 結果
2.1 患者治療周期情況
在接受 GS 方案進行持續化療的 16 例 mCRPC 患者中，3 例患者因不良反應嚴重僅進行了 1 個周期的化療，其余 13 例患者分別接受 2～6 個周期的化療（完成 6 個周期化療 1 例，4 個周期 4 例，3 個周期 5 例，2 個周期 3 例），平均 3.31 個周期，中位化療時間 3 個周期。
2.2 患者療效評價
對至少完成 2 個周期化療的 13 例患者進行療效評價，其中有 4 例患者 T-PSA 下降率≥50%，有效率為 30.8%；11 例伴骨痛患者中有 4 例患者疼痛明顯緩解，緩解率為 36.4%，NRS 平均分由 4.5 分降至 2.5 分；在 5 例可測量轉移病灶的患者中，按 RECIST 1.1 版評價標準進行評價，達到部分緩解者 1 例，穩定者 1 例，客觀緩解率為 20.0%，疾病控制率為 40.0%。截至 2017 年 2 月，隨訪 12～30 個月，中位隨訪時間 23 個月，無患者失訪，死亡 4 例，其中 3 例為僅化療 1 個周期者。患者中位無進展生存期為 2.4 個月。1 年生存率為 75%。見表 1。
表1
患者近期療效
2.3 患者不良反應情況
16 例接受 GS 方案進行持續化療的 mCRPC 患者中，常見的不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹及疲乏，發生 3～4 級不良反應的比例分別為 25.0%（4/16）、12.5%（2/16）、6.3%（1/16）和 12.5%（2/16）。其中有 3 例患者因 3～4 級骨髓抑制僅化療 1 個周期，治療期間無相關死亡發生。見表 2。
表2
16 例患者與治療相關的不良反應發生情況 [例（%）]
3 討論
前列腺癌是西方國家男性發病率排第 1 位的惡性腫瘤，其在我國發病率雖低于歐美國家，但隨著人口老齡化及壽命延長，其發病率呈逐漸上升趨勢[9]。初治晚期前列腺癌對內分泌治療的有效率可達 90% 以上，但大部分患者在接受去勢內分泌治療 1～3 年后會發展成去勢抵抗性前列腺癌，一旦進入該期，患者的預后將非常差。多西他賽聯合潑尼松方案被證明能改善 mCRPC 患者的預后[3-5]。但多西他賽治療失敗后，一些新開發的藥物，包括卡巴他賽、阿比特龍、蒽雜魯胺或鐳-223 等，治療效果仍有限，且大部分未在國內上市，目前國內臨床上僅有 2015 年 5 月批準的阿比特龍可供患者選擇使用。
吉西他濱是一種廣譜化療藥物，有較好療效[10]。在前列腺癌細胞株體外模型中，吉西他濱表現出較強的抗增殖作用[11]。一項針對吉西他濱一線治療 mCRPC 的研究顯示 PSA 反應率為 9%，疾病控制率為 32%，中位生存時間為 7.1 個月[12]。另一項研究顯示多西他賽治療失敗后的 mCRPC 患者經吉西他濱治療后，PSA 反應率為 23%，疾病控制率為 57%[13]。替吉奧由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成。替加氟是氟尿嘧啶前體藥，口服后經酶系轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸發揮抗腫瘤活性；但氟尿嘧啶易被二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine- dehydrogenase，DPD）快速降解。吉美嘧啶可抑制 DPD 活性使氟尿嘧啶在體內保持較高濃度[14]。研究表明 DPD 在前列腺癌中呈較高表達[15]，因而含 DPD 酶抑制劑的替吉奧可能在前列腺癌治療中產生作用。
本研究對 16 例經多西他賽化療失敗的 mCRPC 患者進行 GS 方案治療并對患者的療效進行評估，其中 4 例患者 PSA 下降率≥50%，有效率為 30.8%；對可測量轉移病灶的患者，有效率達 20.0%。這一數據與國外報道的多西他賽治療失敗后的 mCRPC 患者經其他藥物治療后的療效相仿，如卡巴他賽對患者 PSA 下降有效率為 39%，阿比特龍為 29%，蒽雜魯胺為 54%；對可測量轉移病灶的患者，卡巴他賽有效率為 14%，阿比特龍為 14%，蒽雜魯胺為 29%[16-18]。對于伴骨痛的患者，接受 GS 方案治療后的緩解率為 36.4%，而米托蒽醌聯合潑尼松緩解率為 29%，卡巴他賽為 9%，阿比特龍為 44%[3, 16-17]。
值得指出的是，疼痛顯著緩解和轉移灶縮小的患者均為血 T-PSA 值下降率≥50% 者，這與前述 PSA 變化與疾病的控制相關一致。經 GS 方案治療患者中位無進展生存期為 2.4 個月，與卡巴他賽的 2.8 個月相當，低于阿比特龍的 5.6 個月[16-17]。在毒副作用方面，16 例患者中發生 3～4 級骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹及疲乏的比例分別為 25.0%（4/16）、12.5%（2/16）、6.3%（1/16）和 12.5%（2/16）。其中有 3 例患者因骨髓抑制僅化療了 1 個周期，其余患者經對癥處理后均可繼續接受治療。總之，該方案對大部分患者是安全的，但考慮到 mCRPC 患者多為高齡、多伴有其他疾病，且前期曾接受多種治療，該方案在臨床實踐中應該加強對患者的觀察，必要時及時調整化療劑量。
綜上，本研究初步表明 GS 方案對多西他賽治療失敗后的 mCRPC 有一定的臨床療效，毒副作用可耐受。本研究的樣本量較小，在數據分析結果上可能產生偏差。但由于在國內多西他賽失敗后 mCRPC 患者可供選擇的治療藥物非常有限，GS 方案應用于 mCRPC 患者在國際上尚未見有報道，我們的研究顯示了初步的效果，值得進一步進行臨床研究。
