引用本文： 郎志剛, 袁峰, 梁玉祥, 喻杉. 載萬古霉素磷酸鈣骨水泥一期植入治療慢性骨髓炎的療效觀察. 華西醫學, 2017, 32(12): 1859-1862. doi: 10.7507/1002-0179.201701071 復制
慢性骨髓炎（chronic osteomyelitis，CO）是骨科常見的疑難病種之一，具有治療周期長、醫療成本高、治療效果差、復發率高的特點。該病若治療不當，容易導致殘疾，給患者及家庭帶來災難性的打擊。傳統治療 CO 的方法是在徹底清除病灶的基礎上，全身靜脈應用抗菌藥物 4～6 周，局部抗菌藥物沖洗引流，待感染控制后二期植骨[1-2]。但 CO 患者病灶周圍瘢痕增生，組織血供差，全身藥物難以進入硬化病灶區內；局部沖洗引流，并發癥較多，復發率較高；二期植骨勢必延長治療周期，增加患者的痛苦，加重患者的經濟負擔[3]。本研究采取骨髓炎病灶清除后一期植入載萬古霉素磷酸鈣骨水泥（calcium phosphate cement，CPC），治療 CO 效果滿意。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇 2014 年 12 月 1 日—2015 年 12 月 1 日我科收治的 98 例 CO 的患者。納入標準：① 年齡 7～70 歲，性別不限；② 符合《實用骨科學》中 CO 的診斷標準[4]；③ 細菌培養對萬古霉素敏感；④ 患者及家屬愿意接受該治療方式。排除標準：① 各種原因所致的急性骨髓炎；② 合并嚴重內外科疾病，結核、腫瘤、嚴重糖尿病、帕金森病、類風濕關節病等；③ 出現各種相關手術禁忌證。本研究經四川省骨科醫院倫理委員會審批通過，所有研究對象均知情同意。
納入患者中，男 73 例，女 25例；年齡 7～70 歲，平均（34.67±10.12）歲；病程4～36 個月，平均（23.65±5.03）個月；發病部位：肱骨 10 例，尺橈骨 4 例，掌骨 6 例，骨盆 2 例，股骨 24 例，脛骨 32 例，跟骨 16 例，跖骨 4 例；合并竇道形成 40 例。采用隨機數字表法將納入患者分為研究組和對照組，每組各 49 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較（n=49）
1.2 方法
1.2.1 術前
兩組患者均完善相關常規檢查，明確病灶范圍，排除手術禁忌證；合并竇道形成的患者取患處分泌物細菌培養，術前 3～5 d 選用敏感抗菌藥物全身輸注抗感染治療，加強機體營養，為手術提供有利條件。
1.2.2 術中
徹底清除病灶，術中以聚維酮碘、過氧化氫沖洗術腔，清創至創面可見新鮮滲血。研究組用無菌敷料拭干創面，將 CPC 與萬古霉素（商品名：來可信）粉末按每 100 g CPC 配比 5 g 萬古霉素粉針劑（即含 5% 萬古霉素 CPC）的配伍方法混合調勻[5-6]。按照 CPC 粉末與固化液重量體積比為（2.5～3.0）∶1 加入適量固化液調和均勻。調和時間一般不超過 5 min，待混合物成稀漿時，倒入專用模具內，等待 10～20 min 固化成直徑 5 mm 或 3 mm 顆粒，取出 CPC 顆粒充填病灶骨缺損，填充至與該處骨皮質相平為標準[7]，病灶處放入引流管引流。對照組在徹底清除病灶的基礎上，在病灶髓腔內安置沖洗、引流裝置，選用敏感抗菌藥物（一般選用慶大霉素）加生理鹽水持續沖洗引流。兩組切口直接縫合或減張縫合，軟組織缺損的可采取皮瓣技術修復[8]。根據病灶缺損范圍選擇行外固定支架、石膏、鋼托固定患肢。
1.2.3 術后
研究組切口常規換藥，觀察引流情況，當引流量<4 mL 拔除引流管，一般安置時間為 14 d[9]。對照組切口常規換藥，局部敏感抗菌藥物持續 24 h 沖洗引流，保持沖洗引流通暢。常規沖洗 2 周后拔出引流管。兩組術后全身抗菌藥物輸注 2～3 周，后改口服 4～6 周。
1.3 觀察指標
① 局部全身癥狀：術后觀察患者全身、局部癥狀改善情況，隨訪 12 個月，觀察有無復發。② 微生物指標：術后第 7、8、9 天連續 3 d 取引流液或分泌物作細菌培養，觀察局部感染控制情況。③ 安全性指標：術后 1、2、4 周復查肝、腎功能，與術前肝腎功能指標對比。④ 炎性指標：術后 1、2、4 周復查血常規、C 反應蛋白、紅細胞沉降率，與術前炎性指標對比。⑤ 影像學檢查：根據術中所見，記錄 CPC 放置的位置。術后 1 周及 1、3、6、12 個月復查 X 線片，觀察病灶填塞及成骨情況。
1.4 療效判定標準
參考《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[10]制定的 CO 療效評定標準：① 痊愈：患者的全身及局部癥狀、體征消失，炎性指標完全正常，患肢功能恢復正常，竇道、創面完全愈合；X 線檢查示，骨密度均勻，原病灶處無死骨、死腔；在 1 年內未復發。② 好轉：患者全身及局部癥狀、體征有所改善，炎性指標部分恢復正常，患肢功能部分恢復，竇道、創面愈合良好；X 線檢查示骨質部分修復，病灶好轉，無死骨殘留；在 1 年內未復發。③ 未愈：患者全身及局部癥狀、體征無明顯改變，甚至加重，炎性指標異常，X 線示其病灶不穩定，繼續發展，仍存在死骨、死腔。總有效=痊愈+好轉。
復發評價標準：診斷骨髓炎復發，需滿足以下條件：① 治愈后，原發病部位再次出現紅、腫、熱、痛等局部癥狀，伴或不伴竇道形成；② 紅細胞沉降率、C 反應蛋白大于正常值 2 倍，血常規檢查示白細胞、中性粒細胞大于正常值；③ 影像學提示原病灶范圍擴大或有死骨、膿腔形成[4]。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 15.0 統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，二分類資料組間比較采用 χ2 檢驗，有序多分類資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者療效比較
研究組術后均無全身不良反應，肝腎功能指標、細菌培養均無異常，2 例炎性指標未降至正常；隨訪 12 個月，無患者復發，30 例痊愈，16 例好轉，3 例出現切口不愈合。對照組術后 3 例出現發熱，體溫>38.5℃，6 例局部分泌物細菌培養陽性，肝腎功能指標無異常；9 例炎性指標未降至正常；隨訪 12 個月，11 例復發，16 例痊愈，20 例好轉，13 例未愈合再次手術。兩組療效等級、總有效率、復發率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
兩組治療效果的比較[n=49，例（%）]
2.2 兩組患者影像學結果比較
研究組術后 X 線檢查示：CPC 顆粒充填病灶髓腔良好，隨時間延長，其逐漸吸收成骨，未形成死骨、死腔，無患者出現復發影像學表現。對照組術后 X 線檢查示：11 例在術后 2～6 個月再次出現死骨、死腔，病灶骨開窗處未修復，結合臨床癥狀考慮炎癥復發。
2.3 典型病例
患者，男，56 歲。左脛腓骨骨折術后感染伴竇道形成 2 年，在院外行多次手術，竇道經久不愈，感染反復發作。通過一期載萬古霉素 CPC 植入治療，患者獲得了滿意的治療效果。見圖 1。
圖1
典型患者手術前后像
a. 術前外觀照，患肢竇道形成；b～c. 術前 X 線片，示脛骨下段 CO 伴死骨形成，骨破壞、骨缺損；d. 徹底清除 CO 病灶；e. CPC 填塞 CO 病灶，封閉骨窗；f. 術后 3 個月外觀照，患肢竇道已經愈合；g～h. 術后 3 個月 X 線片，示 CPC 填塞良好，顆粒陰影變模糊，骨缺損部分修復。
3 討論
從本研究的結果來看，研究組無論是療效等級還是總有效率都明顯高于對照組。研究組痊愈 30 例，好轉 16 例，總有效率 93.9%，治療效果是值得肯定的。我們從術后全身情況來看，研究組無患者出現全身炎癥癥狀及不良反應，且肝腎功能指標均正常，安全性高。而對照組患者出現發熱等不適癥狀 3 例，部分為中高熱，雖肝腎指標均正常，但炎癥控制效果較差。從監測的炎癥指標也體現了兩組的不同，研究組炎癥指標下降快，49 例患者中僅 2 例未完全降至正常，總體炎癥控制率是滿意的。而對照組有 6 例未完全降至正常。雖然有些炎癥指標的變化與自身體質有一定關系，但我們進一步通過局部炎癥的控制情況仍然發現：研究組術后切口引流液細菌培養均無異常，對照組細菌培養陽性 6 例，可見載萬古霉素 CPC 在局部感染控制方面是有它獨特的優勢。這點與 CPC 的載藥能力和緩釋周期有很大關系，CPC 能持續穩定地釋放抗菌藥物達 8 周，足以達到 CO 的治療周期，而多數載藥人工材料釋放藥物周期不足，濃度不穩定，導致療效不佳[11] 。對照組利用抗菌藥物沖洗，其治療效果與沖洗液的濃度、沖洗速度、藥物在體內留存的時間和管道是否通暢有很大關系，其中一些因素人為無法控制量化，效果往往得不到保障，一旦出現沖洗管堵塞會直接影響治療。最后從兩組復發率來看，研究組無患者復發，其復發率遠遠低于對照，通過兩組術后影像學的隨訪也同樣反映出了這樣的結論。對照組復發率較高，且復發患者常常需要再次手術治療，加重患者負擔。研究組中雖然也有切口不愈合、異常滲出等局部并發癥的患者，但經過術后清創、換藥均得到了完全愈合。
骨髓炎多為耐藥菌感染，可產生多糖蛋白復合物，形成生物膜保護膜內細菌[12]。要殺滅潛伏于生物膜內細菌，一定要保持局部高濃度的敏感抗菌藥物。載萬古霉素 CPC 一期植入 CO 病灶后，局部高濃度的萬古霉素足以抑制細菌生長，也可殺死細菌[13]。局部炎癥一旦治愈，全身炎癥也同樣得到了控制，所以患者術后血常規等全身炎性指標下降至正常。陳文昭等[14]對 26 例 CO 患者采用病灶清除加 CPC 植入術治療，觀察創面愈合情況，術后行 X 線檢查隨訪。結果 21 例切口Ⅰ期愈合，5 例切口少量滲液，經換藥、沖洗后，完全愈合，26 例均取得滿意療效，認為病灶清除加萬古霉素 CPC 鏈珠植入是 CO 的有效治療方法。畢軍偉等[15]對 75 例 CO 患者隨機分組，分別采取載萬古霉素 CPC 與普通骨水泥珠鏈的治療方式，對比分析其治療效果，結果顯示 CPC 較之普通骨水泥珠鏈在治療周期和治療效果上均具有顯著優勢。本研究隨訪 1 年，研究組無患者復發，結果與其相似。
由于全身應用抗菌藥物治療 CO 的效果差，不良反應大，近來對 CO 局部用藥的研究已形成一大趨勢[16]。CPC 作為一類新型非陶瓷型羥基磷灰石類人工骨替代材料，包括固相和液相。兩相調和后在室溫或體內環境下 5～20 min 自行固化轉變成含大量微孔結構的羥基磷灰石晶體，其操作簡便[17]，可任意塑形，攜載藥物，持續殺菌，且對周圍組織無損傷，是理想的藥物載體[18]。本研究采取載萬古霉素 CPC 一期植入治療 CO，既有效控制感染，又修復骨缺損，縮短治療周期，療效肯定，是治療 CO 的有效手段。
慢性骨髓炎（chronic osteomyelitis，CO）是骨科常見的疑難病種之一，具有治療周期長、醫療成本高、治療效果差、復發率高的特點。該病若治療不當，容易導致殘疾，給患者及家庭帶來災難性的打擊。傳統治療 CO 的方法是在徹底清除病灶的基礎上，全身靜脈應用抗菌藥物 4～6 周，局部抗菌藥物沖洗引流，待感染控制后二期植骨[1-2]。但 CO 患者病灶周圍瘢痕增生，組織血供差，全身藥物難以進入硬化病灶區內；局部沖洗引流，并發癥較多，復發率較高；二期植骨勢必延長治療周期，增加患者的痛苦，加重患者的經濟負擔[3]。本研究采取骨髓炎病灶清除后一期植入載萬古霉素磷酸鈣骨水泥（calcium phosphate cement，CPC），治療 CO 效果滿意。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇 2014 年 12 月 1 日—2015 年 12 月 1 日我科收治的 98 例 CO 的患者。納入標準：① 年齡 7～70 歲，性別不限；② 符合《實用骨科學》中 CO 的診斷標準[4]；③ 細菌培養對萬古霉素敏感；④ 患者及家屬愿意接受該治療方式。排除標準：① 各種原因所致的急性骨髓炎；② 合并嚴重內外科疾病，結核、腫瘤、嚴重糖尿病、帕金森病、類風濕關節病等；③ 出現各種相關手術禁忌證。本研究經四川省骨科醫院倫理委員會審批通過，所有研究對象均知情同意。
納入患者中，男 73 例，女 25例；年齡 7～70 歲，平均（34.67±10.12）歲；病程4～36 個月，平均（23.65±5.03）個月；發病部位：肱骨 10 例，尺橈骨 4 例，掌骨 6 例，骨盆 2 例，股骨 24 例，脛骨 32 例，跟骨 16 例，跖骨 4 例；合并竇道形成 40 例。采用隨機數字表法將納入患者分為研究組和對照組，每組各 49 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較（n=49）
1.2 方法
1.2.1 術前
兩組患者均完善相關常規檢查，明確病灶范圍，排除手術禁忌證；合并竇道形成的患者取患處分泌物細菌培養，術前 3～5 d 選用敏感抗菌藥物全身輸注抗感染治療，加強機體營養，為手術提供有利條件。
1.2.2 術中
徹底清除病灶，術中以聚維酮碘、過氧化氫沖洗術腔，清創至創面可見新鮮滲血。研究組用無菌敷料拭干創面，將 CPC 與萬古霉素（商品名：來可信）粉末按每 100 g CPC 配比 5 g 萬古霉素粉針劑（即含 5% 萬古霉素 CPC）的配伍方法混合調勻[5-6]。按照 CPC 粉末與固化液重量體積比為（2.5～3.0）∶1 加入適量固化液調和均勻。調和時間一般不超過 5 min，待混合物成稀漿時，倒入專用模具內，等待 10～20 min 固化成直徑 5 mm 或 3 mm 顆粒，取出 CPC 顆粒充填病灶骨缺損，填充至與該處骨皮質相平為標準[7]，病灶處放入引流管引流。對照組在徹底清除病灶的基礎上，在病灶髓腔內安置沖洗、引流裝置，選用敏感抗菌藥物（一般選用慶大霉素）加生理鹽水持續沖洗引流。兩組切口直接縫合或減張縫合，軟組織缺損的可采取皮瓣技術修復[8]。根據病灶缺損范圍選擇行外固定支架、石膏、鋼托固定患肢。
1.2.3 術后
研究組切口常規換藥，觀察引流情況，當引流量<4 mL 拔除引流管，一般安置時間為 14 d[9]。對照組切口常規換藥，局部敏感抗菌藥物持續 24 h 沖洗引流，保持沖洗引流通暢。常規沖洗 2 周后拔出引流管。兩組術后全身抗菌藥物輸注 2～3 周，后改口服 4～6 周。
1.3 觀察指標
① 局部全身癥狀：術后觀察患者全身、局部癥狀改善情況，隨訪 12 個月，觀察有無復發。② 微生物指標：術后第 7、8、9 天連續 3 d 取引流液或分泌物作細菌培養，觀察局部感染控制情況。③ 安全性指標：術后 1、2、4 周復查肝、腎功能，與術前肝腎功能指標對比。④ 炎性指標：術后 1、2、4 周復查血常規、C 反應蛋白、紅細胞沉降率，與術前炎性指標對比。⑤ 影像學檢查：根據術中所見，記錄 CPC 放置的位置。術后 1 周及 1、3、6、12 個月復查 X 線片，觀察病灶填塞及成骨情況。
1.4 療效判定標準
參考《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[10]制定的 CO 療效評定標準：① 痊愈：患者的全身及局部癥狀、體征消失，炎性指標完全正常，患肢功能恢復正常，竇道、創面完全愈合；X 線檢查示，骨密度均勻，原病灶處無死骨、死腔；在 1 年內未復發。② 好轉：患者全身及局部癥狀、體征有所改善，炎性指標部分恢復正常，患肢功能部分恢復，竇道、創面愈合良好；X 線檢查示骨質部分修復，病灶好轉，無死骨殘留；在 1 年內未復發。③ 未愈：患者全身及局部癥狀、體征無明顯改變，甚至加重，炎性指標異常，X 線示其病灶不穩定，繼續發展，仍存在死骨、死腔。總有效=痊愈+好轉。
復發評價標準：診斷骨髓炎復發，需滿足以下條件：① 治愈后，原發病部位再次出現紅、腫、熱、痛等局部癥狀，伴或不伴竇道形成；② 紅細胞沉降率、C 反應蛋白大于正常值 2 倍，血常規檢查示白細胞、中性粒細胞大于正常值；③ 影像學提示原病灶范圍擴大或有死骨、膿腔形成[4]。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 15.0 統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，二分類資料組間比較采用 χ2 檢驗，有序多分類資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者療效比較
研究組術后均無全身不良反應，肝腎功能指標、細菌培養均無異常，2 例炎性指標未降至正常；隨訪 12 個月，無患者復發，30 例痊愈，16 例好轉，3 例出現切口不愈合。對照組術后 3 例出現發熱，體溫>38.5℃，6 例局部分泌物細菌培養陽性，肝腎功能指標無異常；9 例炎性指標未降至正常；隨訪 12 個月，11 例復發，16 例痊愈，20 例好轉，13 例未愈合再次手術。兩組療效等級、總有效率、復發率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
兩組治療效果的比較[n=49，例（%）]
2.2 兩組患者影像學結果比較
研究組術后 X 線檢查示：CPC 顆粒充填病灶髓腔良好，隨時間延長，其逐漸吸收成骨，未形成死骨、死腔，無患者出現復發影像學表現。對照組術后 X 線檢查示：11 例在術后 2～6 個月再次出現死骨、死腔，病灶骨開窗處未修復，結合臨床癥狀考慮炎癥復發。
2.3 典型病例
患者，男，56 歲。左脛腓骨骨折術后感染伴竇道形成 2 年，在院外行多次手術，竇道經久不愈，感染反復發作。通過一期載萬古霉素 CPC 植入治療，患者獲得了滿意的治療效果。見圖 1。
圖1
典型患者手術前后像
a. 術前外觀照，患肢竇道形成；b～c. 術前 X 線片，示脛骨下段 CO 伴死骨形成，骨破壞、骨缺損；d. 徹底清除 CO 病灶；e. CPC 填塞 CO 病灶，封閉骨窗；f. 術后 3 個月外觀照，患肢竇道已經愈合；g～h. 術后 3 個月 X 線片，示 CPC 填塞良好，顆粒陰影變模糊，骨缺損部分修復。
3 討論
從本研究的結果來看，研究組無論是療效等級還是總有效率都明顯高于對照組。研究組痊愈 30 例，好轉 16 例，總有效率 93.9%，治療效果是值得肯定的。我們從術后全身情況來看，研究組無患者出現全身炎癥癥狀及不良反應，且肝腎功能指標均正常，安全性高。而對照組患者出現發熱等不適癥狀 3 例，部分為中高熱，雖肝腎指標均正常，但炎癥控制效果較差。從監測的炎癥指標也體現了兩組的不同，研究組炎癥指標下降快，49 例患者中僅 2 例未完全降至正常，總體炎癥控制率是滿意的。而對照組有 6 例未完全降至正常。雖然有些炎癥指標的變化與自身體質有一定關系，但我們進一步通過局部炎癥的控制情況仍然發現：研究組術后切口引流液細菌培養均無異常，對照組細菌培養陽性 6 例，可見載萬古霉素 CPC 在局部感染控制方面是有它獨特的優勢。這點與 CPC 的載藥能力和緩釋周期有很大關系，CPC 能持續穩定地釋放抗菌藥物達 8 周，足以達到 CO 的治療周期，而多數載藥人工材料釋放藥物周期不足，濃度不穩定，導致療效不佳[11] 。對照組利用抗菌藥物沖洗，其治療效果與沖洗液的濃度、沖洗速度、藥物在體內留存的時間和管道是否通暢有很大關系，其中一些因素人為無法控制量化，效果往往得不到保障，一旦出現沖洗管堵塞會直接影響治療。最后從兩組復發率來看，研究組無患者復發，其復發率遠遠低于對照，通過兩組術后影像學的隨訪也同樣反映出了這樣的結論。對照組復發率較高，且復發患者常常需要再次手術治療，加重患者負擔。研究組中雖然也有切口不愈合、異常滲出等局部并發癥的患者，但經過術后清創、換藥均得到了完全愈合。
骨髓炎多為耐藥菌感染，可產生多糖蛋白復合物，形成生物膜保護膜內細菌[12]。要殺滅潛伏于生物膜內細菌，一定要保持局部高濃度的敏感抗菌藥物。載萬古霉素 CPC 一期植入 CO 病灶后，局部高濃度的萬古霉素足以抑制細菌生長，也可殺死細菌[13]。局部炎癥一旦治愈，全身炎癥也同樣得到了控制，所以患者術后血常規等全身炎性指標下降至正常。陳文昭等[14]對 26 例 CO 患者采用病灶清除加 CPC 植入術治療，觀察創面愈合情況，術后行 X 線檢查隨訪。結果 21 例切口Ⅰ期愈合，5 例切口少量滲液，經換藥、沖洗后，完全愈合，26 例均取得滿意療效，認為病灶清除加萬古霉素 CPC 鏈珠植入是 CO 的有效治療方法。畢軍偉等[15]對 75 例 CO 患者隨機分組，分別采取載萬古霉素 CPC 與普通骨水泥珠鏈的治療方式，對比分析其治療效果，結果顯示 CPC 較之普通骨水泥珠鏈在治療周期和治療效果上均具有顯著優勢。本研究隨訪 1 年，研究組無患者復發，結果與其相似。
由于全身應用抗菌藥物治療 CO 的效果差，不良反應大，近來對 CO 局部用藥的研究已形成一大趨勢[16]。CPC 作為一類新型非陶瓷型羥基磷灰石類人工骨替代材料，包括固相和液相。兩相調和后在室溫或體內環境下 5～20 min 自行固化轉變成含大量微孔結構的羥基磷灰石晶體，其操作簡便[17]，可任意塑形，攜載藥物，持續殺菌，且對周圍組織無損傷，是理想的藥物載體[18]。本研究采取載萬古霉素 CPC 一期植入治療 CO，既有效控制感染，又修復骨缺損，縮短治療周期，療效肯定，是治療 CO 的有效手段。
