引用本文： 劉瀟瀟, 練穎. 血清泌乳素水平與系統性紅斑狼瘡臨床癥狀及病情活動度的相關性研究. 華西醫學, 2017, 32(12): 1863-1866. doi: 10.7507/1002-0179.201604263 復制
泌乳素是一種由垂體前葉分泌的蛋白多肽激素，是一種重要炎性反應性神經內分泌調節因子，對于免疫及內分泌系統會產生不同程度的影響，參與自身免疫疾病如系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis，SLE）的病理過程[1]。垂體軸分泌泌乳素（小分子泌乳素，相對分子質量為 23×103）是泌乳素主要單體，另有大分子泌乳素（相對分子質量為 56×103）和超大分子泌乳素（相對分子質量為 150×103～160×103）。不同類型的泌乳素發揮不同的生物學作用[2]。主要刺激泌乳素分泌的細胞因子有白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-2、IL-6，而 γ 干擾素及內皮素 3 為其抑制劑。泌乳素受體是血液蛋白及細胞因子超家族中的一員，這使其可以同時扮演細胞因子及內分泌因子的雙重角色[3]。越來越多研究表明泌乳素在激素調節及細胞介導的免疫應答方面有免疫作用[4]，在 SLE 及其他自身免疫疾患的病理過程中扮演著重要角色。本研究主要對 SLE 患者血清中泌乳素水平及其與患者臨床癥狀及疾病活動度之間的關系進行研究。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2008 年 12 月—2014 年 12 月選取在我院就診及住院的 63 例 SLE 女性患者為研究對象（SLE 組）。納入標準：① 年齡 18～40 歲；② 符合美國風濕病學會 1997 年修訂的 SLE 診斷標準[5]。排除標準：① 妊娠、哺乳、垂體腫瘤、甲狀腺功能減退癥所致高泌乳素血癥的患者；② 服用甲氧氯普胺、鎮痛劑、抗抑郁藥物的患者。
選取同期 20 名健康女性為對照組。納入標準：① 年齡 18～40 歲；② 未患自身免疫性疾病。排除標準：① 妊娠、哺乳、垂體腫瘤、甲狀腺功能減退癥所致高泌乳素血癥的患者；② 服用甲氧氯普胺、鎮痛劑、抗抑郁藥物。
SLE 組年齡（25.14±8.17）歲，病程（9.51±5.08）個月；對照組年齡（29.30±6.81）歲。兩組在年齡方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者均知情同意。
1.2 研究方法
兩組研究對象于排卵期早期 09:00—12:00 抽取血液作為血液樣本，將血清分離后于–20℃ 保存，采用免疫熒光法測定血清泌乳素水平，并檢驗泌乳素值及其他反應疾病活動度的血清學指標如補體 C3、C4、抗雙鏈 DNA 抗體（double-stranded DNA，dsDNA）。正常的泌乳素值為 2～25 ng/mL，高泌乳素血癥被定義為血清泌乳素>25 ng/mL。
記錄患者血清泌乳素、補體、抗 dsDNA 水平，記錄患者有無發熱、漿膜炎、口腔潰瘍、脫發、皮損、腎臟系統受累、肌炎、關節炎、血管炎、神經系統受累、精神癥狀、血液系統受累等臨床表現。對患者進行系統性紅斑狼瘡疾病活動度指數（Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index，SLEDAI）評定，根據評分分為病情平穩（0～4 分）、病情輕度活躍（5～9 分）、病情中度活動（10～14）和病情重度活動（≥15 分）[5]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 20.0 統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，由于組間方差不齊，兩組間泌乳素水平比較采用 t’ 檢驗，多組間泌乳素水平比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗；計數資料采用例數（百分率）表示，正常泌乳素組與高泌乳素組患者臨床表現及實驗室指標比較采用 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法；患者泌乳素水平及 SLEDAI 評分相關性分析采用 Spearman 相關性分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 SLE 組與正常對照組血清中泌乳素水平的比較
SLE 組與健康對照組血清中泌乳素水平分別為（22.35±14.86）、（15.30±8.54）ng/mL，差異有統計學意義（t’=2.636，P=0.011）。
2.2 泌乳素水平與 SLE 患者臨床表現及實驗室指標的關系
63 例 SLE 患者中，48 例泌乳素水平在正常范圍，15 例（23.8%）患者泌乳素水平>25 ng/mL。高泌乳素組與正常泌乳素組在漿膜炎、腎臟受累、血液系統受累、低補體血癥的發生率方面差異有統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
正常泌乳素組與高泌乳素組患者臨床表現及實驗室指標陽性情況比較[例（%）]
2.3 不同疾病活動度患者泌乳素水平情況
根據 SLEDAI，63 例 SLE 患者中病情平穩者 25 例，輕度活動者 21 例，中度活動者 10 例，重度活動者 7 例，其血清泌乳素水平分別為（20.43± 11.23）、（22.50±13.54）、（27.97±21.20）、（33.91± 18.18） ng/mL，不同疾病活動度患者血清中泌乳素水平差異無統計學意義（χ2=4.336，P=0.227）。患者疾病活動度與血清中泌乳素水平無相關性（rs=0.217，P=0.088）。
3 討論
人類泌乳素基因位于 6 號染色體上，表達在各種垂體外的部位，具有組織特異性。垂體分泌的泌乳素是血液循環中的主要泌乳素來源，另泌乳素可在其他器官如腎小球、乳腺上皮、前列腺、內皮細胞、皮膚、甲狀腺、腎臟、淋巴結、骨髓、淋巴細胞中合成，并且在 T、B 淋巴細胞、單核細胞以及胸腺瘤細胞系的表面存在泌乳素受體[6]。通過泌乳素及泌乳素受體結合，可產生一種泌乳素類似物質，可增加分泌細胞因子的淋巴細胞數量及有絲分裂中的淋巴細胞數量[7]。泌乳素是具有免疫調節功能的多肽，是重要的增強免疫應答激素，可促進巨噬細胞活化和 T 細胞產生 IL-2，被認為是一種 T 細胞的細胞因子。同樣它可影響 B 細胞的分化、刺激自然殺傷細胞的增殖[8]。增高的泌乳素可促進網絡中免疫狀態的失衡，促進了免疫功能的改變，患者體內免疫細胞水平及自身抗體水平也相應發生變化[9]。它在眾多自身免疫性疾病中扮演著重要角色，尤其是在 SLE 的發病機制中起著一定作用。
在狼瘡腎炎動物模型中，血清高泌乳素水平可加快補體 C3 在腎臟的沉積時間，使用泌乳素拮抗劑溴隱亭可以降低血清中抗 dsDNA 的滴度及延長狼瘡小鼠的生存期，停止溴隱亭治療后疾病再次開始活躍[10]。另有研究表明潑尼松（10 mg，1 次/d）和溴隱亭（2.5 mg，1 次/d）聯合用藥可以對妊娠期 SLE 患者病情控制有一定的作用[11]。在普通人群中，高泌乳素血癥的發病率約為 3%，而在狼瘡患者高泌乳素血癥的發病率為 20%～30%[12]。有研究經垂體前葉功能評估發現，SLE 合并高泌乳素血癥的患者并無垂體分泌異常，間接表明了患者血清中泌乳素可能為免疫細胞分泌[13]。
既往對泌乳素與 SLE 活動度相關性的研究結論不一。Lavalle 等[14]首先報道了在 8 例男性狼瘡患者中有 7 例患者出現了泌乳素升高。近年有研究表明 SLE 患者高泌乳素血癥與其病情活動度相關[15-16]，另有研究表明采用溴隱亭進行終生治療的 7 例 SLE 患者中，溴隱亭起到了減少臨床癥狀、減輕血清學指標的作用[17]。但也有臨床研究發現兩者之間并無顯著相關性[18-19]。原因可能是不同相對分子質量的泌乳素生理作用亦不同，小分子泌乳素（相對分子質量 23×103）多與 SLE 神經系統、腎臟、血液系統、漿膜炎、抗 dsDNA 抗體和低補體血癥相關。而大分子泌乳素、抗泌乳素抗體的存在及低水平小分子泌乳素與狼瘡疾病活動度關系不密切[19-20]。本研究結果顯示 63 例 SLE 患者中有 15 例（23.8%）存在高泌乳素血癥。SLE 患者血清中的泌乳素水平高于正常對照組，SLE 患者中高泌乳素組與正常泌乳素組在漿膜炎、腎臟受累、血液系統受累、低補體血癥方面發生率差異有統計學意義（P<0.05）。但泌乳素與 SLE 患者臨床活動度并無相關性（P>0.05）。
綜上，雖然泌乳素可能在 SLE 患者病理過程中起到介導免疫應答作用，但在評估病情活動度方面并不是一項有力的指標。由于本研究觀察人群局限于女性，且樣本量較小，后續研究可納入男性患者并進行更大樣本量的研究以便進行全面觀察。此外，由于不同相對分子質量泌乳素的生理作用不同，而本研究尚未鑒定血清中泌乳素的相對分子質量，故仍需在后續研究中進一步進行探討。
泌乳素是一種由垂體前葉分泌的蛋白多肽激素，是一種重要炎性反應性神經內分泌調節因子，對于免疫及內分泌系統會產生不同程度的影響，參與自身免疫疾病如系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis，SLE）的病理過程[1]。垂體軸分泌泌乳素（小分子泌乳素，相對分子質量為 23×103）是泌乳素主要單體，另有大分子泌乳素（相對分子質量為 56×103）和超大分子泌乳素（相對分子質量為 150×103～160×103）。不同類型的泌乳素發揮不同的生物學作用[2]。主要刺激泌乳素分泌的細胞因子有白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-2、IL-6，而 γ 干擾素及內皮素 3 為其抑制劑。泌乳素受體是血液蛋白及細胞因子超家族中的一員，這使其可以同時扮演細胞因子及內分泌因子的雙重角色[3]。越來越多研究表明泌乳素在激素調節及細胞介導的免疫應答方面有免疫作用[4]，在 SLE 及其他自身免疫疾患的病理過程中扮演著重要角色。本研究主要對 SLE 患者血清中泌乳素水平及其與患者臨床癥狀及疾病活動度之間的關系進行研究。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2008 年 12 月—2014 年 12 月選取在我院就診及住院的 63 例 SLE 女性患者為研究對象（SLE 組）。納入標準：① 年齡 18～40 歲；② 符合美國風濕病學會 1997 年修訂的 SLE 診斷標準[5]。排除標準：① 妊娠、哺乳、垂體腫瘤、甲狀腺功能減退癥所致高泌乳素血癥的患者；② 服用甲氧氯普胺、鎮痛劑、抗抑郁藥物的患者。
選取同期 20 名健康女性為對照組。納入標準：① 年齡 18～40 歲；② 未患自身免疫性疾病。排除標準：① 妊娠、哺乳、垂體腫瘤、甲狀腺功能減退癥所致高泌乳素血癥的患者；② 服用甲氧氯普胺、鎮痛劑、抗抑郁藥物。
SLE 組年齡（25.14±8.17）歲，病程（9.51±5.08）個月；對照組年齡（29.30±6.81）歲。兩組在年齡方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者均知情同意。
1.2 研究方法
兩組研究對象于排卵期早期 09:00—12:00 抽取血液作為血液樣本，將血清分離后于–20℃ 保存，采用免疫熒光法測定血清泌乳素水平，并檢驗泌乳素值及其他反應疾病活動度的血清學指標如補體 C3、C4、抗雙鏈 DNA 抗體（double-stranded DNA，dsDNA）。正常的泌乳素值為 2～25 ng/mL，高泌乳素血癥被定義為血清泌乳素>25 ng/mL。
記錄患者血清泌乳素、補體、抗 dsDNA 水平，記錄患者有無發熱、漿膜炎、口腔潰瘍、脫發、皮損、腎臟系統受累、肌炎、關節炎、血管炎、神經系統受累、精神癥狀、血液系統受累等臨床表現。對患者進行系統性紅斑狼瘡疾病活動度指數（Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index，SLEDAI）評定，根據評分分為病情平穩（0～4 分）、病情輕度活躍（5～9 分）、病情中度活動（10～14）和病情重度活動（≥15 分）[5]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 20.0 統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，由于組間方差不齊，兩組間泌乳素水平比較采用 t’ 檢驗，多組間泌乳素水平比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗；計數資料采用例數（百分率）表示，正常泌乳素組與高泌乳素組患者臨床表現及實驗室指標比較采用 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法；患者泌乳素水平及 SLEDAI 評分相關性分析采用 Spearman 相關性分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 SLE 組與正常對照組血清中泌乳素水平的比較
SLE 組與健康對照組血清中泌乳素水平分別為（22.35±14.86）、（15.30±8.54）ng/mL，差異有統計學意義（t’=2.636，P=0.011）。
2.2 泌乳素水平與 SLE 患者臨床表現及實驗室指標的關系
63 例 SLE 患者中，48 例泌乳素水平在正常范圍，15 例（23.8%）患者泌乳素水平>25 ng/mL。高泌乳素組與正常泌乳素組在漿膜炎、腎臟受累、血液系統受累、低補體血癥的發生率方面差異有統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
正常泌乳素組與高泌乳素組患者臨床表現及實驗室指標陽性情況比較[例（%）]
2.3 不同疾病活動度患者泌乳素水平情況
根據 SLEDAI，63 例 SLE 患者中病情平穩者 25 例，輕度活動者 21 例，中度活動者 10 例，重度活動者 7 例，其血清泌乳素水平分別為（20.43± 11.23）、（22.50±13.54）、（27.97±21.20）、（33.91± 18.18） ng/mL，不同疾病活動度患者血清中泌乳素水平差異無統計學意義（χ2=4.336，P=0.227）。患者疾病活動度與血清中泌乳素水平無相關性（rs=0.217，P=0.088）。
3 討論
人類泌乳素基因位于 6 號染色體上，表達在各種垂體外的部位，具有組織特異性。垂體分泌的泌乳素是血液循環中的主要泌乳素來源，另泌乳素可在其他器官如腎小球、乳腺上皮、前列腺、內皮細胞、皮膚、甲狀腺、腎臟、淋巴結、骨髓、淋巴細胞中合成，并且在 T、B 淋巴細胞、單核細胞以及胸腺瘤細胞系的表面存在泌乳素受體[6]。通過泌乳素及泌乳素受體結合，可產生一種泌乳素類似物質，可增加分泌細胞因子的淋巴細胞數量及有絲分裂中的淋巴細胞數量[7]。泌乳素是具有免疫調節功能的多肽，是重要的增強免疫應答激素，可促進巨噬細胞活化和 T 細胞產生 IL-2，被認為是一種 T 細胞的細胞因子。同樣它可影響 B 細胞的分化、刺激自然殺傷細胞的增殖[8]。增高的泌乳素可促進網絡中免疫狀態的失衡，促進了免疫功能的改變，患者體內免疫細胞水平及自身抗體水平也相應發生變化[9]。它在眾多自身免疫性疾病中扮演著重要角色，尤其是在 SLE 的發病機制中起著一定作用。
在狼瘡腎炎動物模型中，血清高泌乳素水平可加快補體 C3 在腎臟的沉積時間，使用泌乳素拮抗劑溴隱亭可以降低血清中抗 dsDNA 的滴度及延長狼瘡小鼠的生存期，停止溴隱亭治療后疾病再次開始活躍[10]。另有研究表明潑尼松（10 mg，1 次/d）和溴隱亭（2.5 mg，1 次/d）聯合用藥可以對妊娠期 SLE 患者病情控制有一定的作用[11]。在普通人群中，高泌乳素血癥的發病率約為 3%，而在狼瘡患者高泌乳素血癥的發病率為 20%～30%[12]。有研究經垂體前葉功能評估發現，SLE 合并高泌乳素血癥的患者并無垂體分泌異常，間接表明了患者血清中泌乳素可能為免疫細胞分泌[13]。
既往對泌乳素與 SLE 活動度相關性的研究結論不一。Lavalle 等[14]首先報道了在 8 例男性狼瘡患者中有 7 例患者出現了泌乳素升高。近年有研究表明 SLE 患者高泌乳素血癥與其病情活動度相關[15-16]，另有研究表明采用溴隱亭進行終生治療的 7 例 SLE 患者中，溴隱亭起到了減少臨床癥狀、減輕血清學指標的作用[17]。但也有臨床研究發現兩者之間并無顯著相關性[18-19]。原因可能是不同相對分子質量的泌乳素生理作用亦不同，小分子泌乳素（相對分子質量 23×103）多與 SLE 神經系統、腎臟、血液系統、漿膜炎、抗 dsDNA 抗體和低補體血癥相關。而大分子泌乳素、抗泌乳素抗體的存在及低水平小分子泌乳素與狼瘡疾病活動度關系不密切[19-20]。本研究結果顯示 63 例 SLE 患者中有 15 例（23.8%）存在高泌乳素血癥。SLE 患者血清中的泌乳素水平高于正常對照組，SLE 患者中高泌乳素組與正常泌乳素組在漿膜炎、腎臟受累、血液系統受累、低補體血癥方面發生率差異有統計學意義（P<0.05）。但泌乳素與 SLE 患者臨床活動度并無相關性（P>0.05）。
綜上，雖然泌乳素可能在 SLE 患者病理過程中起到介導免疫應答作用，但在評估病情活動度方面并不是一項有力的指標。由于本研究觀察人群局限于女性，且樣本量較小，后續研究可納入男性患者并進行更大樣本量的研究以便進行全面觀察。此外，由于不同相對分子質量泌乳素的生理作用不同，而本研究尚未鑒定血清中泌乳素的相對分子質量，故仍需在后續研究中進一步進行探討。
