引用本文： 郭佳南, 田林郁, 劉文鈺, 陳佳妮, 周東. 中低劑量左乙拉西坦在成人部分性癲癇初始治療中的療效探究. 華西醫學, 2017, 32(5): 643-648. doi: 10.7507/1002-0179.201612181 復制
國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）在 2013 年更新的報告中新增了左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）為治療成人部分性發作癲癇的A級證據[1]。LEV 為一種新型抗癲癇藥物（anti-epileptic drug，AED），作為部分性發作癲癇的初始治療藥物在療效上與傳統藥物卡馬西平等效[2]，但其獨特的藥物代謝動力學特點，無肝酶誘導效應以及不與其他 AED 相互作用的特性[3]，使其在眾多 AED 中具有優勢[4-5]。目前世界衛生組織確定的 LEV 的半數有效治療劑量為 1 500 mg/d，但根據患者服藥后的發作控制情況調整劑量以及維持最低有效劑量的治療原則依然被 ILAE 指南所推薦[1]。盡管部分研究表明，給予最大日推薦劑量（3 000 mg）可能減少 90% 的癇性發作[6]，但一項匯總 LEV 有效性的隨機對照試驗的系統評價結果顯示 1 000～4 000 mg/d 均為治療部分性發作癲癇的有效劑量[7]。同時，考慮到患者在治療中的不良反應、經濟負擔及抗癲癇治療中的最低有效劑量原則，本研究旨在探討中低劑量 LEV（500～1 500 mg/d）作為新診斷部分性發作癲癇的單藥初始治療的療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為回顧性的非對照觀察性臨床研究，病例來源于 2011 年 3 月—2015 年 12 月間就診于四川大學華西醫院癲癇門診并納入癲癇門診數據庫的患者。本研究所有納入患者均簽署了知情同意書。納入標準：① 確診年齡≥16 歲，體質量>40 kg；② 病史中至少存在 2 次記錄完整的、非誘發發作的、由神經內科醫師確認的部分性癇性發作，包括部分發作繼發全面性發作；③ 首劑 LEV 在四川大學華西醫院癲癇門診開具，且在該院癲癇門診隨訪時間>24 個月；④ 初始 AED 為 LEV，且服用 LEV 的時間>6 個月。排除標準：① 病史、臨床資料及藥物劑量記錄不完善或部分性發作癲癇診斷不明確者；② 開始治療前的基線發作頻率<1 次/年者；③ 依從性差或不能耐受 LEV 治療者；④ 心因性非癇性發作及癇性發作由乙醇、藥物或其他內科疾病誘發者；⑤ 合并腎功能損害需減量治療者。
本項研究隨訪的起始時間為首劑 LEV 開具的時間，隨訪的終止時間為完全停用 LEV、死亡或回顧的截點（2015 年 12 月）之前患者末次就診于四川大學華西醫院癲癇門診的時間。
1.2 治療方案
在部分性發作癲癇的診斷確立后給予患者 LEV 的初始治療劑量多為 500 mg/d或 750 mg/d，若患者在啟用藥物后無癇性發作且耐受良好，則繼續維持現有劑量治療；若患者用藥之后仍有發作，則每 2 周每劑增加 250 mg 直至達到患者的最低有效治療劑量。日最大劑量不超過 3 000 mg/d。除非患者用藥后出現嚴重不良反應或不能耐受治療，否則保留 LEV 作為 AED。在患者可耐受 LEV 治療的基礎上，如果癇性發作未滿意控制，則考慮加量治療或添加第 2 種 AED 進行治療。一項關于 LEV 治療部分性發作癲癇的劑量的隨機對照研究表明，≤2 000 mg/d 劑量的 LEV 可良好控制成人部分性發作癲癇，同時患者亦可良好耐受治療[8]。因此，本組患者 LEV 的維持劑量也在 500～2 000 mg/d。在達到發作滿意控制前，患者每 2～4 周門診隨訪1 次，每次隨訪詳細記錄其發作控制情況、發作時的臨床表現、用藥劑量、依從性以及不良反應。
1.3 人口學信息及臨床資料的采集
患者的基本信息及臨床資料均由四川大學華西醫院癲癇門診數據庫獲得，數據庫內記錄有患者的性別、年齡、起病年齡、發作類型、癲癇病程、影像學資料（MRI/CT）圖像及報告、腦電圖圖像及報告、診斷及治療時間、各種 AED 的啟用時間及劑量（包括初始劑量及調整劑量）、服藥后的發作控制情況與不良反應。新診斷患者接受 LEV 治療后的發作控制情況分為：經 LEV 單藥治療后若達到完整的 1 年無癇性發作者歸入 LEV 治療反應佳組；在 LEV 單藥初始治療的過程中始終未達到完整1 年的無癇性發作或經添加第 2 種或更多 AED 才達到完整 1 年無癇性發作者歸入 LEV 治療反應不佳組。不良反應指在治療過程中出現嗜睡、乏力、易激惹、厭食或抑郁等 LEV 常見不良反應。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 18.0 軟件進行統計分析。所有連續性變量均由均數±標準差的形式描述，所有分類變量用頻數及百分比描述。連續性變量采用t 檢驗或單因素方差分析進行比較；分類變量采用雙側截尾的χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法進行比較。患者的人口學資料及臨床特征的選擇參照既往臨床研究篩選出的所有可能與療效相關的因素[9]，所有因素均經過單因素 logistic 回歸分析來確立這些因素與發作控制不佳的關系。之后建立多因素 logistic 回歸模型來確認這些因素與癇性發作結果之間的獨立關系，結果由比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本信息及臨床特征
2.1.1 患者總體情況 在回顧了四川大學華西醫院癲癇門診數據庫中的 1 733 例患者的臨床資料后，最終納入 96 例患者。其中男 35 例，女 61 例；平均年齡（28.57±12.04）歲；平均起病年齡（22.01±12.22）歲，平均起始治療年齡（24.99±11.75）歲，平均發病到治療時間（2.77±4.75）年；平均病程（6.61±5.05）年；既往有熱性驚厥史 6 例（6.3%），顱內感染史 4 例（4.2%），頭部外傷史 1 例（1.0%），頭部腫瘤史 1 例（1.0%），出生缺氧史 5 例（5.2%）；單純部分性發作 7 例（7.3%），復雜部分性發作 30 例（31.3%），繼發全面強直陣攣發作 59 例（61.5%）；MRI/CT 結果正常 70 例（72.9%），異常 26 例（27.1%）；基線發作頻率（8.70±24.42）次/月；LEV 劑量 500～2 000 mg/d，平均（1 101.56±349.02）mg/d，中位劑量 1 000 mg/d。所有患者均較好地耐受了治療，7 例（7.3%）出現不良反應，包括：輕度易激惹 3 例，困倦 1 例，厭食 1 例，抑郁 1 例，乏力 1 例，上述反應均隨治療時間延長而緩解，且 7 例患者均未因此減量或終止治療。
2.1.2 LEV 治療后不同發作控制情況的兩組患者比較 96 例患者中，48 例經 LEV 單藥初始治療就達到了 1 年無發作（LEV 治療反應佳組）；另有 48 例經 LEV 單藥初始治療后不能達到完整 1 年的無癇性發作，需要添加藥物治療（LEV 治療反應不佳組）。兩組在基本人口學信息，如年齡、性別方面差異無統計學意義（P>0.05）；在兩組的臨床特征對比中，僅基線發作頻率與 LEV 平均劑量在兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
LEV 治療后不同發作控制情況的兩組患者基本信息及臨床特征比較（n=48）
2.2 LEV 單藥初始治療療效不佳的劑量分布
對于 LEV 初始治療反應不佳的患者，根據下一步治療措施將其分為 3 組：LEV 500～1 000 mg/d +其他 AED 組、LEV 1 250～1 500 mg/d + 其他 AED 組和 LEV 1 750～2 000 mg/d + 其他 AED 組。在 48 例 LEV 初始治療反應不佳的患者中，有 23 例（47.9%）在添加其他 AED 后達到 1 年無癇性發作。見表 2。
表2
LEV 單藥初始治療反應不佳添加其他 AED 的患者的 LEV 劑量分布
因此，在本研究納入的全部 96 例部分性發作癲癇患者中，以 LEV 為初始治療藥物，經過至少24 個月的隨訪，最終有 71 例（74.0%）患者通過 LEV 單藥治療（48 例，50.0%）或添加 AED（23 例，24.0%）達到完整 1 年無癇性發作。對于 LEV初始治療后達無癇性發作的患者，無論最終是單藥治療還是添加 AED 治療，其中位治療劑量均為1 000 mg/d。在最終達到無癇性發作的 71 例患者中，有 69 例（97.2%）患者通過中低劑量的 LEV（500～1 500 mg/d）單藥或聯合其他 AED 即達到無癇性發作。見表 3。
表3
達到無癇性發作患者 LEV 的劑量分布情況
[例（%）
]
2.3 LEV 單藥初始治療療效不佳的預測因素
單因素 logistic 回歸的結果顯示，僅基線發作頻率較高（P=0.014）與 LEV 初始治療后的療效不佳有關，見表 4。在多因素 logistic 回歸模型中，仍然僅有基線發作頻率較高（P=0.019）與 LEV 初始治療后的療效不佳有關，見表 5。
表4
癇性發作控制不佳的單因素 logistic 回歸分析
[n=48，例（%）
]
表5
癇性發作控制不佳的多因素 logistic 回歸模型分析
3 討論
隨著目前 AED 種類的增多，AED 治療的臨床決策變得更加復雜。繼 ILAE 2013 年更新指南之后，2016 年一項來自美國癲癇專家共識推薦拉莫三嗪、LEV 以及奧卡西平作為成人部分性癲癇的治療的初始治療藥物[10]。雖然隨機對照試驗的臨床證據等級最高，但目前有關 AED 的隨機對照試驗多數局限于評估藥物的療效與安全性，但少有隨機對照試驗探討劑量以及藥物加量或添加等復雜臨床問題[11]。且藥物療效評估的前提是首先基于“足量”的治療[12]。
本研究選擇新診斷且以 LEV 為初始治療的患者，因為既往的研究表明，新診斷初始治療患者具有相對固定的治療反應，具有更好的預測性[13]。因此抗癲癇初始治療藥物的反應是預測未來藥物治療療效的因素[14]。本項研究共納入了 96 例中國西部部分性發作癲癇患者，有 71 例（74.0%）患者在 LEV 初始治療后達到完整 1 年無癇性發作，其中 LEV 單藥治療及達到無癇性發作者 48 例（50.0%），LEV 初始治療后添加其他 AED 達到無發作者 23 例（24.0%）。這一研究結果表明 LEV 用于成人部分性發作癲癇的初始治療有著良好的療效，亦與 ILAE 2013 更新版指南中推薦 LEV 為成人部分性發作癲癇治療大的 A 級證據相一致[1]。在單藥初始治療未達無癇性發作時，基本的 2 個治療策略是逐漸替換為另一種單藥或增加第 2 種 AED 進行治療。在既往的多中心隨機對照研究中，尚無證據證明哪一種治療策略更優[15]。
因為癲癇患者往往需要長期口服 AED，而 AED 對癲癇的過度治療這一現象仍然普遍[16]，因此探究維持療效的最低治療劑量是十分必要的。LEV 雖為相對安全的 AED，但其藥物相關不良反應依然存在：一項納入 26 例以 LEV 為初始治療的男性癲癇患者研究發現，服用 LEV 可能降低男性患者的精子活力[17]。因此在發作控制的前提下維持最低有效劑量十分必要。在本研究中，達到無癇性發作的患者的中位劑量為 1 000 mg/d，其中 69 例（97.2%）患者通過中低劑量的 LEV（500～1 500 mg/d）單藥或聯合其他 AED 即達到無癇性發作，這一結果與 Brodie 等[2]對比 LEV 與卡馬西平緩釋劑作為成人部分性癲癇初始治療的隨機對照研究結果一致，即 1 000 mg/d 的 LEV 劑量即可達到滿意的無癇性發作率，且 Stephen 等[18]的研究表明 LEV 1 000 mg/d 的劑量在初治癲癇患者中更易達到無癇性發作。也與 Tsai 等[8]及 Kang 等[19]的在亞裔部分性發作癲癇患者中的研究結果一致，即<2 000 mg/d 的 LEV 在治療成人部分性發作癲癇即可取得較好的療效與耐受性。
在對比了 LEV 初始治療反應佳與不佳的兩組患者的基本人口學數據與臨床特征之后，我們發現兩組患者僅在 LEV 劑量與基線發作頻率上存在統計學差異。治療反應不佳組患者的 LEV 日劑量明顯高于治療反應佳的患者，這一差異可以由兩組患者治療結局的不同來解釋：由于治療劑量需采用臨床有效的最低劑量，而治療反應不佳是導致治療劑量增加的原因。這一趨勢與 Xiao 等[20]及 Beran 等[21]的研究一致，即 LEV 在治療難治性部分性發作癲癇的劑量需 3 000 mg/d，明顯高于一般部分性發作癲癇患者的 LEV 日劑量。這也與 Brodie 等[14]的研究結果一致，初始治療的有效劑量大是 AED 治療療效不佳的預測因素。而 LEV 療效不佳組患者在開始抗癲癇治療前的基線發作頻率明顯高于 LEV 療效佳組的患者，基線發作頻率的差異可能是導致兩組患者治療結局不同的原因之一。
在有效性的基礎上，LEV 有著良好的安全性。本研究納入的 96 例患者在至少 2 年的隨訪時間內全部保留了 LEV 的治療，整體不良反應率為 7.3%，這一比例低于 Tsai 等[8]及 Kang 等[19]的研究。另外，既往研究報道的部分 LEV 的罕見副作用，如皮疹、腎功能損害、血管源性水腫等[22-24]未在本研究中發現。這可能由于回顧性研究本身，或研究樣本量所限，或患者在錄入癲癇門診數據庫時的回憶偏倚所致，需要日后更大的樣本量與更準確的評估方法來校正。
評估可能的療效預測因素對未來患者的療效預測至關重要，在本研究納入了所有可能與患者 LEV 初始治療療效相關的基本人口學因素，如年齡、性別，以及所有可能與療效相關的臨床指標，如發病年齡、基線發作頻率以及影像學（MRI/CT）的檢查結果等，并把年齡、發病年齡、發病到治療的時間按照其中位數進行分層分析。單因素 logistic 回歸分析的結果顯示，僅基線發作頻率可能與患者 LEV 初始治療的預后相關；隨后的多因素 logistic 回歸分析進一步顯示，治療前的基線發作頻率為 LEV 初始治療療效的獨立預測因素。這一研究結果與 Aiki? 等[25]關于部分發作癲癇的療效預測因素不一致，Aiki? 等[25]的研究提示，腦電圖出現棘波、復雜部分性發作或繼發全面發作、長時間的病程、中度受損的記憶力都是 2 年后治療效果不佳的獨立預測因素。這可能由于 Aiki? 等[25]的研究納入的是所有新診斷部分性發作癲癇患者，而本研究納入的僅是 LEV 初始治療的新診斷部分性發作癲癇患者，且兩項研究納入的樣本量（Aiki? 等[25]研究，n=89）均有限所致。
綜上所述，中低劑量的 LEV（500～1 500 mg/d）作為新診斷部分性發作癲癇患者的初始治療療效好且可以被患者很好耐受。多數患者在接受 LEV 1 000 mg/d 的劑量治療即可達到無癇性發作。開始治療前的基線發作頻繁可能是LEV初始治療療效不佳的獨立預測因素。
國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）在 2013 年更新的報告中新增了左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）為治療成人部分性發作癲癇的A級證據[1]。LEV 為一種新型抗癲癇藥物（anti-epileptic drug，AED），作為部分性發作癲癇的初始治療藥物在療效上與傳統藥物卡馬西平等效[2]，但其獨特的藥物代謝動力學特點，無肝酶誘導效應以及不與其他 AED 相互作用的特性[3]，使其在眾多 AED 中具有優勢[4-5]。目前世界衛生組織確定的 LEV 的半數有效治療劑量為 1 500 mg/d，但根據患者服藥后的發作控制情況調整劑量以及維持最低有效劑量的治療原則依然被 ILAE 指南所推薦[1]。盡管部分研究表明，給予最大日推薦劑量（3 000 mg）可能減少 90% 的癇性發作[6]，但一項匯總 LEV 有效性的隨機對照試驗的系統評價結果顯示 1 000～4 000 mg/d 均為治療部分性發作癲癇的有效劑量[7]。同時，考慮到患者在治療中的不良反應、經濟負擔及抗癲癇治療中的最低有效劑量原則，本研究旨在探討中低劑量 LEV（500～1 500 mg/d）作為新診斷部分性發作癲癇的單藥初始治療的療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為回顧性的非對照觀察性臨床研究，病例來源于 2011 年 3 月—2015 年 12 月間就診于四川大學華西醫院癲癇門診并納入癲癇門診數據庫的患者。本研究所有納入患者均簽署了知情同意書。納入標準：① 確診年齡≥16 歲，體質量>40 kg；② 病史中至少存在 2 次記錄完整的、非誘發發作的、由神經內科醫師確認的部分性癇性發作，包括部分發作繼發全面性發作；③ 首劑 LEV 在四川大學華西醫院癲癇門診開具，且在該院癲癇門診隨訪時間>24 個月；④ 初始 AED 為 LEV，且服用 LEV 的時間>6 個月。排除標準：① 病史、臨床資料及藥物劑量記錄不完善或部分性發作癲癇診斷不明確者；② 開始治療前的基線發作頻率<1 次/年者；③ 依從性差或不能耐受 LEV 治療者；④ 心因性非癇性發作及癇性發作由乙醇、藥物或其他內科疾病誘發者；⑤ 合并腎功能損害需減量治療者。
本項研究隨訪的起始時間為首劑 LEV 開具的時間，隨訪的終止時間為完全停用 LEV、死亡或回顧的截點（2015 年 12 月）之前患者末次就診于四川大學華西醫院癲癇門診的時間。
1.2 治療方案
在部分性發作癲癇的診斷確立后給予患者 LEV 的初始治療劑量多為 500 mg/d或 750 mg/d，若患者在啟用藥物后無癇性發作且耐受良好，則繼續維持現有劑量治療；若患者用藥之后仍有發作，則每 2 周每劑增加 250 mg 直至達到患者的最低有效治療劑量。日最大劑量不超過 3 000 mg/d。除非患者用藥后出現嚴重不良反應或不能耐受治療，否則保留 LEV 作為 AED。在患者可耐受 LEV 治療的基礎上，如果癇性發作未滿意控制，則考慮加量治療或添加第 2 種 AED 進行治療。一項關于 LEV 治療部分性發作癲癇的劑量的隨機對照研究表明，≤2 000 mg/d 劑量的 LEV 可良好控制成人部分性發作癲癇，同時患者亦可良好耐受治療[8]。因此，本組患者 LEV 的維持劑量也在 500～2 000 mg/d。在達到發作滿意控制前，患者每 2～4 周門診隨訪1 次，每次隨訪詳細記錄其發作控制情況、發作時的臨床表現、用藥劑量、依從性以及不良反應。
1.3 人口學信息及臨床資料的采集
患者的基本信息及臨床資料均由四川大學華西醫院癲癇門診數據庫獲得，數據庫內記錄有患者的性別、年齡、起病年齡、發作類型、癲癇病程、影像學資料（MRI/CT）圖像及報告、腦電圖圖像及報告、診斷及治療時間、各種 AED 的啟用時間及劑量（包括初始劑量及調整劑量）、服藥后的發作控制情況與不良反應。新診斷患者接受 LEV 治療后的發作控制情況分為：經 LEV 單藥治療后若達到完整的 1 年無癇性發作者歸入 LEV 治療反應佳組；在 LEV 單藥初始治療的過程中始終未達到完整1 年的無癇性發作或經添加第 2 種或更多 AED 才達到完整 1 年無癇性發作者歸入 LEV 治療反應不佳組。不良反應指在治療過程中出現嗜睡、乏力、易激惹、厭食或抑郁等 LEV 常見不良反應。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 18.0 軟件進行統計分析。所有連續性變量均由均數±標準差的形式描述，所有分類變量用頻數及百分比描述。連續性變量采用t 檢驗或單因素方差分析進行比較；分類變量采用雙側截尾的χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法進行比較。患者的人口學資料及臨床特征的選擇參照既往臨床研究篩選出的所有可能與療效相關的因素[9]，所有因素均經過單因素 logistic 回歸分析來確立這些因素與發作控制不佳的關系。之后建立多因素 logistic 回歸模型來確認這些因素與癇性發作結果之間的獨立關系，結果由比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本信息及臨床特征
2.1.1 患者總體情況 在回顧了四川大學華西醫院癲癇門診數據庫中的 1 733 例患者的臨床資料后，最終納入 96 例患者。其中男 35 例，女 61 例；平均年齡（28.57±12.04）歲；平均起病年齡（22.01±12.22）歲，平均起始治療年齡（24.99±11.75）歲，平均發病到治療時間（2.77±4.75）年；平均病程（6.61±5.05）年；既往有熱性驚厥史 6 例（6.3%），顱內感染史 4 例（4.2%），頭部外傷史 1 例（1.0%），頭部腫瘤史 1 例（1.0%），出生缺氧史 5 例（5.2%）；單純部分性發作 7 例（7.3%），復雜部分性發作 30 例（31.3%），繼發全面強直陣攣發作 59 例（61.5%）；MRI/CT 結果正常 70 例（72.9%），異常 26 例（27.1%）；基線發作頻率（8.70±24.42）次/月；LEV 劑量 500～2 000 mg/d，平均（1 101.56±349.02）mg/d，中位劑量 1 000 mg/d。所有患者均較好地耐受了治療，7 例（7.3%）出現不良反應，包括：輕度易激惹 3 例，困倦 1 例，厭食 1 例，抑郁 1 例，乏力 1 例，上述反應均隨治療時間延長而緩解，且 7 例患者均未因此減量或終止治療。
2.1.2 LEV 治療后不同發作控制情況的兩組患者比較 96 例患者中，48 例經 LEV 單藥初始治療就達到了 1 年無發作（LEV 治療反應佳組）；另有 48 例經 LEV 單藥初始治療后不能達到完整 1 年的無癇性發作，需要添加藥物治療（LEV 治療反應不佳組）。兩組在基本人口學信息，如年齡、性別方面差異無統計學意義（P>0.05）；在兩組的臨床特征對比中，僅基線發作頻率與 LEV 平均劑量在兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
LEV 治療后不同發作控制情況的兩組患者基本信息及臨床特征比較（n=48）
2.2 LEV 單藥初始治療療效不佳的劑量分布
對于 LEV 初始治療反應不佳的患者，根據下一步治療措施將其分為 3 組：LEV 500～1 000 mg/d +其他 AED 組、LEV 1 250～1 500 mg/d + 其他 AED 組和 LEV 1 750～2 000 mg/d + 其他 AED 組。在 48 例 LEV 初始治療反應不佳的患者中，有 23 例（47.9%）在添加其他 AED 后達到 1 年無癇性發作。見表 2。
表2
LEV 單藥初始治療反應不佳添加其他 AED 的患者的 LEV 劑量分布
因此，在本研究納入的全部 96 例部分性發作癲癇患者中，以 LEV 為初始治療藥物，經過至少24 個月的隨訪，最終有 71 例（74.0%）患者通過 LEV 單藥治療（48 例，50.0%）或添加 AED（23 例，24.0%）達到完整 1 年無癇性發作。對于 LEV初始治療后達無癇性發作的患者，無論最終是單藥治療還是添加 AED 治療，其中位治療劑量均為1 000 mg/d。在最終達到無癇性發作的 71 例患者中，有 69 例（97.2%）患者通過中低劑量的 LEV（500～1 500 mg/d）單藥或聯合其他 AED 即達到無癇性發作。見表 3。
表3
達到無癇性發作患者 LEV 的劑量分布情況
[例（%）
]
2.3 LEV 單藥初始治療療效不佳的預測因素
單因素 logistic 回歸的結果顯示，僅基線發作頻率較高（P=0.014）與 LEV 初始治療后的療效不佳有關，見表 4。在多因素 logistic 回歸模型中，仍然僅有基線發作頻率較高（P=0.019）與 LEV 初始治療后的療效不佳有關，見表 5。
表4
癇性發作控制不佳的單因素 logistic 回歸分析
[n=48，例（%）
]
表5
癇性發作控制不佳的多因素 logistic 回歸模型分析
3 討論
隨著目前 AED 種類的增多，AED 治療的臨床決策變得更加復雜。繼 ILAE 2013 年更新指南之后，2016 年一項來自美國癲癇專家共識推薦拉莫三嗪、LEV 以及奧卡西平作為成人部分性癲癇的治療的初始治療藥物[10]。雖然隨機對照試驗的臨床證據等級最高，但目前有關 AED 的隨機對照試驗多數局限于評估藥物的療效與安全性，但少有隨機對照試驗探討劑量以及藥物加量或添加等復雜臨床問題[11]。且藥物療效評估的前提是首先基于“足量”的治療[12]。
本研究選擇新診斷且以 LEV 為初始治療的患者，因為既往的研究表明，新診斷初始治療患者具有相對固定的治療反應，具有更好的預測性[13]。因此抗癲癇初始治療藥物的反應是預測未來藥物治療療效的因素[14]。本項研究共納入了 96 例中國西部部分性發作癲癇患者，有 71 例（74.0%）患者在 LEV 初始治療后達到完整 1 年無癇性發作，其中 LEV 單藥治療及達到無癇性發作者 48 例（50.0%），LEV 初始治療后添加其他 AED 達到無發作者 23 例（24.0%）。這一研究結果表明 LEV 用于成人部分性發作癲癇的初始治療有著良好的療效，亦與 ILAE 2013 更新版指南中推薦 LEV 為成人部分性發作癲癇治療大的 A 級證據相一致[1]。在單藥初始治療未達無癇性發作時，基本的 2 個治療策略是逐漸替換為另一種單藥或增加第 2 種 AED 進行治療。在既往的多中心隨機對照研究中，尚無證據證明哪一種治療策略更優[15]。
因為癲癇患者往往需要長期口服 AED，而 AED 對癲癇的過度治療這一現象仍然普遍[16]，因此探究維持療效的最低治療劑量是十分必要的。LEV 雖為相對安全的 AED，但其藥物相關不良反應依然存在：一項納入 26 例以 LEV 為初始治療的男性癲癇患者研究發現，服用 LEV 可能降低男性患者的精子活力[17]。因此在發作控制的前提下維持最低有效劑量十分必要。在本研究中，達到無癇性發作的患者的中位劑量為 1 000 mg/d，其中 69 例（97.2%）患者通過中低劑量的 LEV（500～1 500 mg/d）單藥或聯合其他 AED 即達到無癇性發作，這一結果與 Brodie 等[2]對比 LEV 與卡馬西平緩釋劑作為成人部分性癲癇初始治療的隨機對照研究結果一致，即 1 000 mg/d 的 LEV 劑量即可達到滿意的無癇性發作率，且 Stephen 等[18]的研究表明 LEV 1 000 mg/d 的劑量在初治癲癇患者中更易達到無癇性發作。也與 Tsai 等[8]及 Kang 等[19]的在亞裔部分性發作癲癇患者中的研究結果一致，即<2 000 mg/d 的 LEV 在治療成人部分性發作癲癇即可取得較好的療效與耐受性。
在對比了 LEV 初始治療反應佳與不佳的兩組患者的基本人口學數據與臨床特征之后，我們發現兩組患者僅在 LEV 劑量與基線發作頻率上存在統計學差異。治療反應不佳組患者的 LEV 日劑量明顯高于治療反應佳的患者，這一差異可以由兩組患者治療結局的不同來解釋：由于治療劑量需采用臨床有效的最低劑量，而治療反應不佳是導致治療劑量增加的原因。這一趨勢與 Xiao 等[20]及 Beran 等[21]的研究一致，即 LEV 在治療難治性部分性發作癲癇的劑量需 3 000 mg/d，明顯高于一般部分性發作癲癇患者的 LEV 日劑量。這也與 Brodie 等[14]的研究結果一致，初始治療的有效劑量大是 AED 治療療效不佳的預測因素。而 LEV 療效不佳組患者在開始抗癲癇治療前的基線發作頻率明顯高于 LEV 療效佳組的患者，基線發作頻率的差異可能是導致兩組患者治療結局不同的原因之一。
在有效性的基礎上，LEV 有著良好的安全性。本研究納入的 96 例患者在至少 2 年的隨訪時間內全部保留了 LEV 的治療，整體不良反應率為 7.3%，這一比例低于 Tsai 等[8]及 Kang 等[19]的研究。另外，既往研究報道的部分 LEV 的罕見副作用，如皮疹、腎功能損害、血管源性水腫等[22-24]未在本研究中發現。這可能由于回顧性研究本身，或研究樣本量所限，或患者在錄入癲癇門診數據庫時的回憶偏倚所致，需要日后更大的樣本量與更準確的評估方法來校正。
評估可能的療效預測因素對未來患者的療效預測至關重要，在本研究納入了所有可能與患者 LEV 初始治療療效相關的基本人口學因素，如年齡、性別，以及所有可能與療效相關的臨床指標，如發病年齡、基線發作頻率以及影像學（MRI/CT）的檢查結果等，并把年齡、發病年齡、發病到治療的時間按照其中位數進行分層分析。單因素 logistic 回歸分析的結果顯示，僅基線發作頻率可能與患者 LEV 初始治療的預后相關；隨后的多因素 logistic 回歸分析進一步顯示，治療前的基線發作頻率為 LEV 初始治療療效的獨立預測因素。這一研究結果與 Aiki? 等[25]關于部分發作癲癇的療效預測因素不一致，Aiki? 等[25]的研究提示，腦電圖出現棘波、復雜部分性發作或繼發全面發作、長時間的病程、中度受損的記憶力都是 2 年后治療效果不佳的獨立預測因素。這可能由于 Aiki? 等[25]的研究納入的是所有新診斷部分性發作癲癇患者，而本研究納入的僅是 LEV 初始治療的新診斷部分性發作癲癇患者，且兩項研究納入的樣本量（Aiki? 等[25]研究，n=89）均有限所致。
綜上所述，中低劑量的 LEV（500～1 500 mg/d）作為新診斷部分性發作癲癇患者的初始治療療效好且可以被患者很好耐受。多數患者在接受 LEV 1 000 mg/d 的劑量治療即可達到無癇性發作。開始治療前的基線發作頻繁可能是LEV初始治療療效不佳的獨立預測因素。
