引用本文： 耿瑤, 汪漢, 尹志良, 朱獻忠. 強直性脊柱炎血脂譜特征及相關因素. 華西醫學, 2017, 32(9): 1379-1382. doi: 10.7507/1002-0179.201610108 復制
強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種結締組織疾病，主要侵犯骶髂關節、脊柱關節、椎旁軟組織以及外周關節，導致脊柱畸形和關節強直時需手術治療[1]。AS 常伴發關節外表現，累及肺、耳、神經系統以及眼部，嚴重者可引起心臟病變，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常、充血性心力衰竭，甚至急性冠狀動脈事件的發生[2-4]。研究顯示 AS 患者病死及致殘最主要的原因可能是心源性死亡[4]。血脂剩余風險與心血管疾病密切相關，主要表現為高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低和三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平升高。在其他的一些骨關節疾病中，這種心血管疾病的“剩余風險”可能是促使疾病動脈粥樣硬化加速發生、發展，導致心血管事件增加的重要原因[5]。但在國內，關于 AS 血脂譜特征的相關報道很少，且尚未見相關影響因素的研究。AS 是否存在類似的心血管疾病的“剩余風險”，目前尚不得而知。我們就 AS 血脂譜方面進行了一項病例對照研究，旨在探討 AS 的血脂譜特征以及相關影響因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入成飛醫院骨科 2005 年 1 月—2015 年 1 月 10 年間收住院的 AS 患者 134 例，經查閱病歷，數據缺失、不完整病例共 74 例，最終納入 60 例。診斷標準：2012 年中華醫學會骨科分會提出的《強直性脊柱炎的診斷與治療骨科專家共識》[1]，該共識診斷標準與 2014 年國際脊柱關節炎評估協會制訂的 AS 診斷標準相同[6]。納入標準：① 入院前至少 3 個月未接受調脂藥物、糖皮質激素及抗風濕類藥物的治療；② 無任何心血管疾病病史，也未曾服用任何心血管疾病相關藥物。排除標準：罹患高血壓、腎臟疾病、糖尿病、甲狀腺功能異常、阻塞性肝臟疾病）、其他自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征、系統性硬化病、特發性炎癥性肌病及混合結締組織疾病）的患者。
選擇 2005 年 1 月—2015 年 1 月 10 年間同期入院進行體檢的 60 名健康人作為對照組，要求對照組年齡與 AS 組年齡相差在 5 歲以內，性別均衡配對，且均為漢族。排除體檢時發現罹患心腦疾病、結締組織疾病、使用降脂藥物或者可能存在惡性腫瘤者。
1.2 研究方法
1.2.1 收集一般資料 從病歷資料中回顧性提取兩組研究對象一般資料，如性別、年齡、體質量、身高、吸煙情況、飲酒情況等。體質量指數（body mass index，BMI）的計算依據體質量/身高2。
1.2.2 收集實驗室檢查結果 從病歷資料中回顧性提取兩組研究對象實驗室檢查結果，主要指標包括 TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HDL-C 及 C 反應蛋白。非高密度脂蛋白膽固醇（non-low-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）=TC–HDL-C，極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）=TG/5。同時計算 VLDL-C/LDL-C 比值、TC/HDL-C 比值及 LDL-C/HDL-C[7]。血脂異常定義為以下任意一項：TC>5.7 mmol/L，TG>1.83 mmol/L，LDL-C>4.0 mmol/L，HDL-C<0.9 mmol/L。C 反應蛋白>10 mg/L 即為 C 反應蛋白陽性。
1.3 統計學方法
數據統計由 SPSS 16.0 軟件執行。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以百分率表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法計算。血脂相關指標與 C 反應蛋白的相關關系采用 Spearman 相關分析，運用多重線性回歸計算 HDL-C 與 C 反應蛋白的回歸關系。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 基線特征
共納入 AS 患者 60 例及健康對照人群 60 例。兩組均為男 42 例，女 18 例；民族均為漢族；年齡分別為（42.85±12.48）、（41.71±11.71）歲，差異無統計學意義（F=0.266，P=0.607）。
2.2 AS 患者與對照組血脂及 C 反應蛋白的比較
在 AS 組中，TG 升高、TC 升高、LDL-C 升高及 HDL-C 下降比率依次為 46.7%（28/60）、5.0%（3/60）、0.0%（0/60）以及 50.0%（30/60），而 C 反應蛋白陽性率則為 60.0%（36/60）。與對照組相比，AS 患者 TG、VLDL-C、VLDL-C/LDL-C 比值、TC/HDL-C 比值及 LDL-C/HDL-C 比值偏高，TC、LDL-C 及 HDL-C 偏低，差異均有統計學意義（P<0.05）；而兩組 non-HDL-C 比值差異無統計學意義（P=0.236）。見表 1。
表1
AS 組與對照組的血脂特征及 C 反應蛋白比較（n=60，
）
2.3 AS 患者血脂與炎癥相關指標的 Spearman 相關分析
AS 患者 HDL-C 與 C 反應蛋白呈負相關（rs=–0.359，P=0.005），其他血脂相關指標與 C 反應蛋白的相關性均無統計學意義（P>0.05）。
2.4 AS 患者 HDL-C 水平的多重線性回歸分析
考慮性別、年齡、吸煙、飲酒以及 BMI 等可能與 C 反應蛋白以及血脂相關，因此，我們將以上因素帶入模型。糾正性別、年齡、吸煙、飲酒以及 BMI 后，僅 C 反應蛋白水平與 HDL-C 水平相關（P=0.019），該線性回歸方程模型中 R2=0.321，P=0.003，表明模型擬合優度可。見表 2。
表2
AS 患者 HDL-C 水平的多重線性回歸分析
3 討論
AS 是以骶髂關節和脊柱骨突關節等慢性炎性改變為主的全身性疾病。隨著病情的進展，AS 可累及全身多個系統，心臟是經常被侵犯的重要臟器之一。有研究報道，AS 累及的心臟病變可能是 AS 疾病的重要死亡原因之一[4]。對于多數風濕免疫疾病而言，心臟病變的原因不僅在于其自身伴隨的非經典心血管疾病危險因素，也在于一些傳統的心血管疾病危險因素[8]。其中，血脂相關性心血管剩余風險近年來受到廣泛重視[9]，越來越多的研究顯示，諸如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎患者均存在這種以 TG 水平升高、HDL-C 水平降低為特征的心血管剩余風險[10-11]。本研究結果與之前的結果類似，AS 患者血脂異常并不罕見，常以 TG 升高、HDL-C 降低為特征，且炎癥與之相關。這種剩余風險提示 AS 患者中動脈粥樣硬化及相關心血管疾病發生風險高。
目前，國內外對于 AS 血脂譜研究的相關試驗較少。Mathieu 等[4]在 2011 年進行了一項系統評價，研究共納入了 15 項病例對照研究，結果發現 AS 患者血脂存在異常，主要表現為 TG 升高及 HDL-C 下降。這個結果與我們研究的結果大致相同，均類似于系統性紅斑狼瘡中的“狼瘡模式”，即 TG 升高，而 HDL-C 下降[5, 10]。這種模式常與疾病的炎癥及疾病活動性有關，多見于未治療過的系統性紅斑狼瘡患者。本研究患者在進入研究時均未服用激素等藥物，與“狼瘡模式”極為相似。此外，在代謝綜合征和糖尿病患者中，這種血脂異常的模式也是相當常見的，這也可能提示 AS 有代謝性疾病的某些特征，如現在越來越多的研究認為類風濕關節炎是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素[12]。
AS 血脂異常的原因目前尚不完全清楚。本研究發現炎癥的替代指標 C 反應蛋白與血脂相關。事實上，大量的炎癥介質都被證明與血脂息息相關。因為這些炎癥分子可作用于脂肪組織、骨骼肌以及肝臟，促進代謝改變，導致血脂異常，在這個過程中，脂蛋白酶也起著重要作用[10-11]。系統性紅斑狼瘡的相關研究已經發現 C 反應蛋白可以激活單核細胞趨化蛋白，而后者與 TG 水平息息相關[13-14]，同樣，C 反應蛋白與 HDL-C 的負相關性已經見于一些以系統性紅斑狼瘡及類風濕關節炎為研究對象的小型研究[10-11]，但具體機制目前尚不明確。其他的一些因素，如抗脂蛋白酶抗體、甲狀腺功能狀態、脂肪細胞因子及抗著絲點抗體等也可能與 AS 的血脂異常相關[10, 15]。
高 TG 和低 HDL-C 為主的致動脈粥樣硬化性血脂異常是心血管剩余風險的重要因素。從以一般人群為研究對象的大型隨機對照試驗來看，治療性生活方式的改變是必須的，他汀類、貝特類藥物的單用或者合用是比較合理的選擇。值得提出的是，一些研究也認為他汀類藥物對風濕性疾病的治療不但有降血脂作用，還存在抗炎等類效應，可明顯改善生活質量[16]，但是他汀治療 AS 的血脂異常目前并無可靠證據。利用生物制劑治療 AS 的血脂異常取得了一些成績，但是，長期的效果及安全性仍然有待于進一步的研究[17]。
本研究也存在一定缺陷。首先，本研究屬于回顧性研究，難以對炎癥指標和血脂指標進行動態性觀察，尚需進一步的前瞻性研究證實；其次，由于各種數據的缺失以及入院患者較少，納入的患者并非研究期間所有的患者，使得研究的樣本量偏少。
總之，AS 的血脂異常相當常見，并以高 TG、低 HDL-C 為特征，類似“狼瘡模式”，且與疾病的炎癥狀態相關。認識 AS 的血脂異常，對于評估 AS 的心血管狀態、圍手術期準備外科手術至關重要。
強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種結締組織疾病，主要侵犯骶髂關節、脊柱關節、椎旁軟組織以及外周關節，導致脊柱畸形和關節強直時需手術治療[1]。AS 常伴發關節外表現，累及肺、耳、神經系統以及眼部，嚴重者可引起心臟病變，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常、充血性心力衰竭，甚至急性冠狀動脈事件的發生[2-4]。研究顯示 AS 患者病死及致殘最主要的原因可能是心源性死亡[4]。血脂剩余風險與心血管疾病密切相關，主要表現為高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低和三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平升高。在其他的一些骨關節疾病中，這種心血管疾病的“剩余風險”可能是促使疾病動脈粥樣硬化加速發生、發展，導致心血管事件增加的重要原因[5]。但在國內，關于 AS 血脂譜特征的相關報道很少，且尚未見相關影響因素的研究。AS 是否存在類似的心血管疾病的“剩余風險”，目前尚不得而知。我們就 AS 血脂譜方面進行了一項病例對照研究，旨在探討 AS 的血脂譜特征以及相關影響因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入成飛醫院骨科 2005 年 1 月—2015 年 1 月 10 年間收住院的 AS 患者 134 例，經查閱病歷，數據缺失、不完整病例共 74 例，最終納入 60 例。診斷標準：2012 年中華醫學會骨科分會提出的《強直性脊柱炎的診斷與治療骨科專家共識》[1]，該共識診斷標準與 2014 年國際脊柱關節炎評估協會制訂的 AS 診斷標準相同[6]。納入標準：① 入院前至少 3 個月未接受調脂藥物、糖皮質激素及抗風濕類藥物的治療；② 無任何心血管疾病病史，也未曾服用任何心血管疾病相關藥物。排除標準：罹患高血壓、腎臟疾病、糖尿病、甲狀腺功能異常、阻塞性肝臟疾病）、其他自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征、系統性硬化病、特發性炎癥性肌病及混合結締組織疾病）的患者。
選擇 2005 年 1 月—2015 年 1 月 10 年間同期入院進行體檢的 60 名健康人作為對照組，要求對照組年齡與 AS 組年齡相差在 5 歲以內，性別均衡配對，且均為漢族。排除體檢時發現罹患心腦疾病、結締組織疾病、使用降脂藥物或者可能存在惡性腫瘤者。
1.2 研究方法
1.2.1 收集一般資料 從病歷資料中回顧性提取兩組研究對象一般資料，如性別、年齡、體質量、身高、吸煙情況、飲酒情況等。體質量指數（body mass index，BMI）的計算依據體質量/身高2。
1.2.2 收集實驗室檢查結果 從病歷資料中回顧性提取兩組研究對象實驗室檢查結果，主要指標包括 TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HDL-C 及 C 反應蛋白。非高密度脂蛋白膽固醇（non-low-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）=TC–HDL-C，極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）=TG/5。同時計算 VLDL-C/LDL-C 比值、TC/HDL-C 比值及 LDL-C/HDL-C[7]。血脂異常定義為以下任意一項：TC>5.7 mmol/L，TG>1.83 mmol/L，LDL-C>4.0 mmol/L，HDL-C<0.9 mmol/L。C 反應蛋白>10 mg/L 即為 C 反應蛋白陽性。
1.3 統計學方法
數據統計由 SPSS 16.0 軟件執行。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以百分率表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法計算。血脂相關指標與 C 反應蛋白的相關關系采用 Spearman 相關分析，運用多重線性回歸計算 HDL-C 與 C 反應蛋白的回歸關系。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 基線特征
共納入 AS 患者 60 例及健康對照人群 60 例。兩組均為男 42 例，女 18 例；民族均為漢族；年齡分別為（42.85±12.48）、（41.71±11.71）歲，差異無統計學意義（F=0.266，P=0.607）。
2.2 AS 患者與對照組血脂及 C 反應蛋白的比較
在 AS 組中，TG 升高、TC 升高、LDL-C 升高及 HDL-C 下降比率依次為 46.7%（28/60）、5.0%（3/60）、0.0%（0/60）以及 50.0%（30/60），而 C 反應蛋白陽性率則為 60.0%（36/60）。與對照組相比，AS 患者 TG、VLDL-C、VLDL-C/LDL-C 比值、TC/HDL-C 比值及 LDL-C/HDL-C 比值偏高，TC、LDL-C 及 HDL-C 偏低，差異均有統計學意義（P<0.05）；而兩組 non-HDL-C 比值差異無統計學意義（P=0.236）。見表 1。
表1
AS 組與對照組的血脂特征及 C 反應蛋白比較（n=60，
）
2.3 AS 患者血脂與炎癥相關指標的 Spearman 相關分析
AS 患者 HDL-C 與 C 反應蛋白呈負相關（rs=–0.359，P=0.005），其他血脂相關指標與 C 反應蛋白的相關性均無統計學意義（P>0.05）。
2.4 AS 患者 HDL-C 水平的多重線性回歸分析
考慮性別、年齡、吸煙、飲酒以及 BMI 等可能與 C 反應蛋白以及血脂相關，因此，我們將以上因素帶入模型。糾正性別、年齡、吸煙、飲酒以及 BMI 后，僅 C 反應蛋白水平與 HDL-C 水平相關（P=0.019），該線性回歸方程模型中 R2=0.321，P=0.003，表明模型擬合優度可。見表 2。
表2
AS 患者 HDL-C 水平的多重線性回歸分析
3 討論
AS 是以骶髂關節和脊柱骨突關節等慢性炎性改變為主的全身性疾病。隨著病情的進展，AS 可累及全身多個系統，心臟是經常被侵犯的重要臟器之一。有研究報道，AS 累及的心臟病變可能是 AS 疾病的重要死亡原因之一[4]。對于多數風濕免疫疾病而言，心臟病變的原因不僅在于其自身伴隨的非經典心血管疾病危險因素，也在于一些傳統的心血管疾病危險因素[8]。其中，血脂相關性心血管剩余風險近年來受到廣泛重視[9]，越來越多的研究顯示，諸如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎患者均存在這種以 TG 水平升高、HDL-C 水平降低為特征的心血管剩余風險[10-11]。本研究結果與之前的結果類似，AS 患者血脂異常并不罕見，常以 TG 升高、HDL-C 降低為特征，且炎癥與之相關。這種剩余風險提示 AS 患者中動脈粥樣硬化及相關心血管疾病發生風險高。
目前，國內外對于 AS 血脂譜研究的相關試驗較少。Mathieu 等[4]在 2011 年進行了一項系統評價，研究共納入了 15 項病例對照研究，結果發現 AS 患者血脂存在異常，主要表現為 TG 升高及 HDL-C 下降。這個結果與我們研究的結果大致相同，均類似于系統性紅斑狼瘡中的“狼瘡模式”，即 TG 升高，而 HDL-C 下降[5, 10]。這種模式常與疾病的炎癥及疾病活動性有關，多見于未治療過的系統性紅斑狼瘡患者。本研究患者在進入研究時均未服用激素等藥物，與“狼瘡模式”極為相似。此外，在代謝綜合征和糖尿病患者中，這種血脂異常的模式也是相當常見的，這也可能提示 AS 有代謝性疾病的某些特征，如現在越來越多的研究認為類風濕關節炎是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素[12]。
AS 血脂異常的原因目前尚不完全清楚。本研究發現炎癥的替代指標 C 反應蛋白與血脂相關。事實上，大量的炎癥介質都被證明與血脂息息相關。因為這些炎癥分子可作用于脂肪組織、骨骼肌以及肝臟，促進代謝改變，導致血脂異常，在這個過程中，脂蛋白酶也起著重要作用[10-11]。系統性紅斑狼瘡的相關研究已經發現 C 反應蛋白可以激活單核細胞趨化蛋白，而后者與 TG 水平息息相關[13-14]，同樣，C 反應蛋白與 HDL-C 的負相關性已經見于一些以系統性紅斑狼瘡及類風濕關節炎為研究對象的小型研究[10-11]，但具體機制目前尚不明確。其他的一些因素，如抗脂蛋白酶抗體、甲狀腺功能狀態、脂肪細胞因子及抗著絲點抗體等也可能與 AS 的血脂異常相關[10, 15]。
高 TG 和低 HDL-C 為主的致動脈粥樣硬化性血脂異常是心血管剩余風險的重要因素。從以一般人群為研究對象的大型隨機對照試驗來看，治療性生活方式的改變是必須的，他汀類、貝特類藥物的單用或者合用是比較合理的選擇。值得提出的是，一些研究也認為他汀類藥物對風濕性疾病的治療不但有降血脂作用，還存在抗炎等類效應，可明顯改善生活質量[16]，但是他汀治療 AS 的血脂異常目前并無可靠證據。利用生物制劑治療 AS 的血脂異常取得了一些成績，但是，長期的效果及安全性仍然有待于進一步的研究[17]。
本研究也存在一定缺陷。首先，本研究屬于回顧性研究，難以對炎癥指標和血脂指標進行動態性觀察，尚需進一步的前瞻性研究證實；其次，由于各種數據的缺失以及入院患者較少，納入的患者并非研究期間所有的患者，使得研究的樣本量偏少。
總之，AS 的血脂異常相當常見，并以高 TG、低 HDL-C 為特征，類似“狼瘡模式”，且與疾病的炎癥狀態相關。認識 AS 的血脂異常，對于評估 AS 的心血管狀態、圍手術期準備外科手術至關重要。
