引用本文： 張帆. 早期腸內營養治療聯合微生態制劑在重癥急性胰腺炎腸道功能復蘇中的應用. 華西醫學, 2017, 32(9): 1375-1378. doi: 10.7507/1002-0179.201509011 復制
急性胰腺炎是胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺自身消化產生的局部炎性反應，根據病情輕重分為輕癥急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。其中，SAP 病情危重，因胰腺出血壞死，病情較重者可發生全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）并可伴多器官功能障礙，病死率高[1]。近年研究發現，在胰腺炎發生的早期階段，腸道屏障功能障礙（intestinal barrier dysfunction，IBD）就可出現[2]，從而促使細菌和內毒素移位，導致系列的病理生理變化，最終引發多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。早期腸道功能的復蘇，對于 SAP 的治療顯得尤其重要。益生菌被認為可調節腸道菌群，改善屏障功能，重建腸道微生態平衡，促進腸道功能早期恢復。本研究在 SAP 早期腸內營養中加入腸道微生態制劑促進腸道功能恢復，效果良好。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧分析 2012 年 1 月—2015 年 1 月在我院診治的 SAP 患者共 48 例。SAP 的診斷需至少滿足以下 3 項中的 2 項：① 上腹疼痛，血淀粉酶水平升高 3 倍以上；② CT 或 MRI 有急性胰腺炎的變化，同時有胰周廣泛滲出和（或）胰腺壞死，和（或）胰腺膿腫等改變；③ 器官功能衰竭。根據在早期腸內營養治療中是否加入微生態制劑，將 48 例患者分為觀察組和對照組。觀察組 25 例，其中男 12 例，女 13 例；年齡 16～75 歲，平均（39.01±4.25）歲。對照組 23 例，其中男 13 例，女 10 例；年齡 17～78 歲，平均（40.57±4.78）歲。兩組患者性別、年齡差異無統計學意義（P>0.05）。
1.2 治療方法
對照組采用抑制胰腺分泌、抑酸、補液、補充電解質和血容量、對癥支持預防感染等綜合治療，按照急性胰腺炎的診療指南給予早期實施腸內營養。在患者入院后 48～72 h 內，給予抗休克，排除腸麻痹、腸梗阻、腸漏等情況后，經鼻飼胃管連續 24 h 滴入 5% 葡萄糖氯化鈉注射液、米湯、菜湯、腸內營養乳劑（商品名：瑞素，華瑞制藥有限公司生產）等腸內營養物質。觀察組在對照組治療方法的基礎上，經鼻飼胃管加用腸道微生態制劑雙歧桿菌三聯活菌膠囊（商品名：培菲康，210 mg/粒，上海醫藥集團有限公司生產）4 粒/次，水化后加入到上述營養物質中，每 12 小時 1 次。
1.3 觀察指標
收集患者治療前 1 天及治療第 7 、14 天抽血檢驗白細胞計數、血淀粉酶、血脂肪酶、乳酸脫氫酶的結果，并評價患者腸道功能評分。比較兩組患者術后上消化道出血、胰腺周圍感染及膿腫、腎衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等并發癥的發生情況，比較兩組患者住院時間及病死率。腸道功能恢復的標準：腸道動力及吸收功能正常，腸鳴音 3～5 次/min，每天解 1～2 次成形大便，無腹痛腹脹癥狀。胃腸道功能評分采用 1995 年廬山會議通過的 MODS 診斷及程度分期標準中的胃腸道評分系統， 1 分：腹部脹氣，腸鳴音減弱；2 分：高度腹部脹氣，腸鳴音近于消失；3 分：麻痹性腸梗阻，應激性潰瘍出血[3]。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較用 t 檢驗；計數資料采用例數（百分比）表示，組間比較用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組治療前后實驗室檢查指標的比較
治療前 1 天，兩組患者白細胞計數及血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療第 7 天，兩組患者的白細胞計數及血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶水平均有不同程度的降低，觀察組降低更明顯（P<0.05）。治療第 14 天，觀察組和對照組的血淀粉酶水平差異無統計學意義（P>0.05），均接近正常；觀察組脂肪酶、乳酸脫氫酶水平及白細胞計數均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
兩組治療前后白細胞計數、血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶的比較（
）
2.2 兩組治療前后胃腸功能恢復狀況比較
治療前 1 天，對照組患者的胃腸道功能評分為（1.34±0.76）分，觀察組為（1.46±0.62）分，差異無統計學意義（P>0.05）；治療第 7、14 天，對照組的胃腸道功能評分[（0.63±0.32）、（0.47±0.08）分]高于觀察組[（0.37±0.18）、（0.29±0.06）分]，差異有統計學意義（P<0.05）。
2.3 兩組并發癥及預后的比較
并發癥方面，兩組患者 ARDS、上消化道出血、胰周感染及膿腫、腎衰竭的發生率差異無統計學意義（P>0.05）；但觀察組患者并發癥的總體發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結局方面，觀察組較對照組住院時間明顯縮短，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組和對照組各有 1 例死于嚴重的感染和多器官功能衰竭，病死率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
兩組并發癥及預后的比較
3 討論
SAP 發病兇險，病程進展快，并發癥多，病死率高，伴有持續性的器官功能衰竭，連續 48 h 以上，不能自行恢復的呼吸系統、心血管系統和腎臟功能衰竭，可以累及單個或多個臟器。SAP 病死率較高，為 36%～50%，后期如合并感染，病死率極高[4]。
近年來的大量研究顯示，SAP 患者常常伴有 IBD，引起 IBD 的原因很多，包括腸黏膜損傷、腸黏膜萎縮、腸通透性改變、菌群失調，從而導致細菌和內毒素移位。細菌和內毒素移位反過來會加重和促進急性胰腺炎的惡化，從而誘發和加重全身炎癥反應和多器官功能障礙導致 SIRS 及 MODS。
正常的腸黏膜屏障由 4 個部分組成，即機械屏障、化學屏障、微生物屏障和免疫屏障。腸黏膜上皮細胞間的緊密連接、黏液、腸道的生理性蠕動構成了腸道的機械屏障；胃腸道分泌的消化液如胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、黏多糖等構成化學屏障；正常腸道內的細菌有 500 種以上，它們之間相互制約和依賴，共同構成腸道的微生物屏障；腸黏膜免疫屏障主要由腸相關淋巴組織和彌散免疫細胞組成，其中起主要作用的是分泌型免疫球蛋白 A。發生急性胰腺炎時，患者可能發生腸道通透性改變、動力障礙、菌群失調和免疫功能障礙[5]。因此急性胰腺炎腸道功能的復蘇主要是恢復其正常的腸黏膜屏障。研究表明，保護腸黏膜的屏障功能，有助于降低 SAP 患者的感染率和并發癥發生率[6]。
目前早期腸內營養對于治療急性胰腺炎已經達成了共識，并被寫入了指南[4]。在 SAP 發生時，腸道黏膜缺血、壞死，細菌和內毒素移位與腸道黏膜壞死互為因果。加之長期的禁食和腸外營養，胃腸道長期得不到食物的刺激，引起腸黏膜營養不良而萎縮。開始腸內營養的時機目前尚有爭議。中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組提出發病后 48 h 以內開始早期腸內營養[4]。王艷等[7]提出超早期腸內營養，在發病后 24 h 內通過數字減影血管造影術（digital subtraction angiography，DSA）引導下行鼻營養管的植入，與全胃腸外營養相比，其較為安全、有效，減少了住院的費用。鼻營養管的植入，可通過 DSA、內鏡的輔助。研究顯示，距離幽門超過 90 cm 的腸內刺激不會增加胰腺的分泌[8]。
糾正胃腸功能衰竭、早期腸道功能復蘇對于治療 SAP 極為關鍵，通常胃腸道功能的衰竭發生在其他臟器功能衰竭之前。胃腸道功能蠕動減弱或消失，腸道內的細菌過度繁殖生長，腸道內的細菌和毒素排泄障礙，引起腸道內的菌群失調、細菌發生移位，大量的內毒素吸收，引起其他臟器功能的衰竭。研究表明，早期 SAP 患者存在的炎癥反應與腸黏膜屏障失功能有直接相關性，重視早期保護腸黏膜屏障功能是有效治療 SAP 的重要因素[9]。因此早期恢復胃腸道的動力，早期進行胃腸道功能的復蘇，保持腸道屏障的完整性，對于治療 SAP 甚為重要，能夠阻止細菌移位和內毒素的吸收，降低 SIRS 和 MODS 的發生率。SAP 治療中采用早期腸內營養治療可降低炎癥反應程度，改善營養狀態，促進臨床癥狀的緩解，減少感染并發癥的發生，對疾病的恢復有利[10-11]。
腸道的微生態屏障被破壞包含 2 個方面，一是菌群失調，二是細菌移位。補充微生態制劑能夠調整和保持微生態平衡，其主要作用除了補充腸道有益菌在腸黏膜上形成菌群，增加其內屏障功能外，還可以抑制腸道的有害細菌的過度生長，并且可以發酵糖類，產生醋酸及乳酸等，刺激腸道蠕動。補充益生菌，在腸道內形成了生物屏障，同時補充了優勢菌種，重建了腸道的微生態平衡，改善了腸道微循環，促進腸內營養的吸收，清除氧自由基，對于急性胰腺炎治療具有重要意義。國內較多研究發現早期腸內營養聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療 SAP 效果明顯，可迅速改善患者癥狀，減輕炎癥反應，促進腸道黏膜功能恢復[12-15]。在本研究中，早期在腸內營養中加入微生態制劑，明顯減少了白細胞計數和血淀粉酶、脂肪酶和乳酸脫氫酶，促進了胃腸道功能的恢復。也有研究對微生態制劑在 SAP 中的應用進行了 Meta 分析，得出結論：目前研究表明添加微生態制劑并不能降低患者的病死率以及感染性壞死、SIRS、多臟器功能不全發生率，但能顯著縮短患者的住院時間，降低總體并發癥發生率，關于微生態制劑應用于 SAP 的確切效用及其安全性，尚需開展更多大樣本隨機安慰劑對照試驗作進一步評估[16]。本研究屬于回顧性研究，而非隨機對照研究，在證據的等級上低于隨機對照研究，因此下一步的研究應該進行前瞻性研究，設計隨機對照試驗，為 SAP 的治療提供更高等級的證據。
綜上所述，早期的腸內營養對于 SAP 的胃腸道功能復蘇有重要的意義，在腸內營養中加入微生態制劑，更有利于其胃腸道功能的復蘇。
急性胰腺炎是胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺自身消化產生的局部炎性反應，根據病情輕重分為輕癥急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。其中，SAP 病情危重，因胰腺出血壞死，病情較重者可發生全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）并可伴多器官功能障礙，病死率高[1]。近年研究發現，在胰腺炎發生的早期階段，腸道屏障功能障礙（intestinal barrier dysfunction，IBD）就可出現[2]，從而促使細菌和內毒素移位，導致系列的病理生理變化，最終引發多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。早期腸道功能的復蘇，對于 SAP 的治療顯得尤其重要。益生菌被認為可調節腸道菌群，改善屏障功能，重建腸道微生態平衡，促進腸道功能早期恢復。本研究在 SAP 早期腸內營養中加入腸道微生態制劑促進腸道功能恢復，效果良好。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧分析 2012 年 1 月—2015 年 1 月在我院診治的 SAP 患者共 48 例。SAP 的診斷需至少滿足以下 3 項中的 2 項：① 上腹疼痛，血淀粉酶水平升高 3 倍以上；② CT 或 MRI 有急性胰腺炎的變化，同時有胰周廣泛滲出和（或）胰腺壞死，和（或）胰腺膿腫等改變；③ 器官功能衰竭。根據在早期腸內營養治療中是否加入微生態制劑，將 48 例患者分為觀察組和對照組。觀察組 25 例，其中男 12 例，女 13 例；年齡 16～75 歲，平均（39.01±4.25）歲。對照組 23 例，其中男 13 例，女 10 例；年齡 17～78 歲，平均（40.57±4.78）歲。兩組患者性別、年齡差異無統計學意義（P>0.05）。
1.2 治療方法
對照組采用抑制胰腺分泌、抑酸、補液、補充電解質和血容量、對癥支持預防感染等綜合治療，按照急性胰腺炎的診療指南給予早期實施腸內營養。在患者入院后 48～72 h 內，給予抗休克，排除腸麻痹、腸梗阻、腸漏等情況后，經鼻飼胃管連續 24 h 滴入 5% 葡萄糖氯化鈉注射液、米湯、菜湯、腸內營養乳劑（商品名：瑞素，華瑞制藥有限公司生產）等腸內營養物質。觀察組在對照組治療方法的基礎上，經鼻飼胃管加用腸道微生態制劑雙歧桿菌三聯活菌膠囊（商品名：培菲康，210 mg/粒，上海醫藥集團有限公司生產）4 粒/次，水化后加入到上述營養物質中，每 12 小時 1 次。
1.3 觀察指標
收集患者治療前 1 天及治療第 7 、14 天抽血檢驗白細胞計數、血淀粉酶、血脂肪酶、乳酸脫氫酶的結果，并評價患者腸道功能評分。比較兩組患者術后上消化道出血、胰腺周圍感染及膿腫、腎衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等并發癥的發生情況，比較兩組患者住院時間及病死率。腸道功能恢復的標準：腸道動力及吸收功能正常，腸鳴音 3～5 次/min，每天解 1～2 次成形大便，無腹痛腹脹癥狀。胃腸道功能評分采用 1995 年廬山會議通過的 MODS 診斷及程度分期標準中的胃腸道評分系統， 1 分：腹部脹氣，腸鳴音減弱；2 分：高度腹部脹氣，腸鳴音近于消失；3 分：麻痹性腸梗阻，應激性潰瘍出血[3]。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較用 t 檢驗；計數資料采用例數（百分比）表示，組間比較用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組治療前后實驗室檢查指標的比較
治療前 1 天，兩組患者白細胞計數及血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療第 7 天，兩組患者的白細胞計數及血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶水平均有不同程度的降低，觀察組降低更明顯（P<0.05）。治療第 14 天，觀察組和對照組的血淀粉酶水平差異無統計學意義（P>0.05），均接近正常；觀察組脂肪酶、乳酸脫氫酶水平及白細胞計數均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
兩組治療前后白細胞計數、血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶的比較（
）
2.2 兩組治療前后胃腸功能恢復狀況比較
治療前 1 天，對照組患者的胃腸道功能評分為（1.34±0.76）分，觀察組為（1.46±0.62）分，差異無統計學意義（P>0.05）；治療第 7、14 天，對照組的胃腸道功能評分[（0.63±0.32）、（0.47±0.08）分]高于觀察組[（0.37±0.18）、（0.29±0.06）分]，差異有統計學意義（P<0.05）。
2.3 兩組并發癥及預后的比較
并發癥方面，兩組患者 ARDS、上消化道出血、胰周感染及膿腫、腎衰竭的發生率差異無統計學意義（P>0.05）；但觀察組患者并發癥的總體發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結局方面，觀察組較對照組住院時間明顯縮短，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組和對照組各有 1 例死于嚴重的感染和多器官功能衰竭，病死率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
兩組并發癥及預后的比較
3 討論
SAP 發病兇險，病程進展快，并發癥多，病死率高，伴有持續性的器官功能衰竭，連續 48 h 以上，不能自行恢復的呼吸系統、心血管系統和腎臟功能衰竭，可以累及單個或多個臟器。SAP 病死率較高，為 36%～50%，后期如合并感染，病死率極高[4]。
近年來的大量研究顯示，SAP 患者常常伴有 IBD，引起 IBD 的原因很多，包括腸黏膜損傷、腸黏膜萎縮、腸通透性改變、菌群失調，從而導致細菌和內毒素移位。細菌和內毒素移位反過來會加重和促進急性胰腺炎的惡化，從而誘發和加重全身炎癥反應和多器官功能障礙導致 SIRS 及 MODS。
正常的腸黏膜屏障由 4 個部分組成，即機械屏障、化學屏障、微生物屏障和免疫屏障。腸黏膜上皮細胞間的緊密連接、黏液、腸道的生理性蠕動構成了腸道的機械屏障；胃腸道分泌的消化液如胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、黏多糖等構成化學屏障；正常腸道內的細菌有 500 種以上，它們之間相互制約和依賴，共同構成腸道的微生物屏障；腸黏膜免疫屏障主要由腸相關淋巴組織和彌散免疫細胞組成，其中起主要作用的是分泌型免疫球蛋白 A。發生急性胰腺炎時，患者可能發生腸道通透性改變、動力障礙、菌群失調和免疫功能障礙[5]。因此急性胰腺炎腸道功能的復蘇主要是恢復其正常的腸黏膜屏障。研究表明，保護腸黏膜的屏障功能，有助于降低 SAP 患者的感染率和并發癥發生率[6]。
目前早期腸內營養對于治療急性胰腺炎已經達成了共識，并被寫入了指南[4]。在 SAP 發生時，腸道黏膜缺血、壞死，細菌和內毒素移位與腸道黏膜壞死互為因果。加之長期的禁食和腸外營養，胃腸道長期得不到食物的刺激，引起腸黏膜營養不良而萎縮。開始腸內營養的時機目前尚有爭議。中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組提出發病后 48 h 以內開始早期腸內營養[4]。王艷等[7]提出超早期腸內營養，在發病后 24 h 內通過數字減影血管造影術（digital subtraction angiography，DSA）引導下行鼻營養管的植入，與全胃腸外營養相比，其較為安全、有效，減少了住院的費用。鼻營養管的植入，可通過 DSA、內鏡的輔助。研究顯示，距離幽門超過 90 cm 的腸內刺激不會增加胰腺的分泌[8]。
糾正胃腸功能衰竭、早期腸道功能復蘇對于治療 SAP 極為關鍵，通常胃腸道功能的衰竭發生在其他臟器功能衰竭之前。胃腸道功能蠕動減弱或消失，腸道內的細菌過度繁殖生長，腸道內的細菌和毒素排泄障礙，引起腸道內的菌群失調、細菌發生移位，大量的內毒素吸收，引起其他臟器功能的衰竭。研究表明，早期 SAP 患者存在的炎癥反應與腸黏膜屏障失功能有直接相關性，重視早期保護腸黏膜屏障功能是有效治療 SAP 的重要因素[9]。因此早期恢復胃腸道的動力，早期進行胃腸道功能的復蘇，保持腸道屏障的完整性，對于治療 SAP 甚為重要，能夠阻止細菌移位和內毒素的吸收，降低 SIRS 和 MODS 的發生率。SAP 治療中采用早期腸內營養治療可降低炎癥反應程度，改善營養狀態，促進臨床癥狀的緩解，減少感染并發癥的發生，對疾病的恢復有利[10-11]。
腸道的微生態屏障被破壞包含 2 個方面，一是菌群失調，二是細菌移位。補充微生態制劑能夠調整和保持微生態平衡，其主要作用除了補充腸道有益菌在腸黏膜上形成菌群，增加其內屏障功能外，還可以抑制腸道的有害細菌的過度生長，并且可以發酵糖類，產生醋酸及乳酸等，刺激腸道蠕動。補充益生菌，在腸道內形成了生物屏障，同時補充了優勢菌種，重建了腸道的微生態平衡，改善了腸道微循環，促進腸內營養的吸收，清除氧自由基，對于急性胰腺炎治療具有重要意義。國內較多研究發現早期腸內營養聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療 SAP 效果明顯，可迅速改善患者癥狀，減輕炎癥反應，促進腸道黏膜功能恢復[12-15]。在本研究中，早期在腸內營養中加入微生態制劑，明顯減少了白細胞計數和血淀粉酶、脂肪酶和乳酸脫氫酶，促進了胃腸道功能的恢復。也有研究對微生態制劑在 SAP 中的應用進行了 Meta 分析，得出結論：目前研究表明添加微生態制劑并不能降低患者的病死率以及感染性壞死、SIRS、多臟器功能不全發生率，但能顯著縮短患者的住院時間，降低總體并發癥發生率，關于微生態制劑應用于 SAP 的確切效用及其安全性，尚需開展更多大樣本隨機安慰劑對照試驗作進一步評估[16]。本研究屬于回顧性研究，而非隨機對照研究，在證據的等級上低于隨機對照研究，因此下一步的研究應該進行前瞻性研究，設計隨機對照試驗，為 SAP 的治療提供更高等級的證據。
綜上所述，早期的腸內營養對于 SAP 的胃腸道功能復蘇有重要的意義，在腸內營養中加入微生態制劑，更有利于其胃腸道功能的復蘇。
