引用本文: 向謙, 陳霞, 譚光秀, 陳旭平. 肝硬化患者低強度運動臨床觀察. 華西醫學, 2017, 32(9): 1370-1374. doi: 10.7507/1002-0179.201606031 復制
慢性營養不良、骨骼肌量減少在肝硬化患者發生率可達 40%~60%[1],其嚴重程度與患者肝功能 Child-Pugh 評分呈正相關[2]。一方面,營養不良和與之伴隨的運動功能減退可造成患者乏力、自理能力下降,直接影響生活質量;另一方面,營養不良的狀態造成患者更易出現感染、肝性腦病等并發癥,死亡發生增加[3-4]。目前尚缺乏針對該病理進程的特效治療手段。營養支持和運動鍛煉是改善慢性疾病患者營養狀態通常采用的方法。由于肝硬化患者合成代謝紊亂,單純營養支持對抗慢性營養不良的效果往往有限。而中度以上強度的運動鍛煉可能造成門靜脈系統壓力升高,長期以來,并不推薦肝硬化患者進行上述鍛煉[5]。但是,更低強度的運動鍛煉在肝硬化患者是否能有效延緩營養不良發生,是否增加門脈高壓并發癥的出現,尚不得而知。為此,我們進行了肝硬化患者低強度運動的臨床觀察,以評估低強度運動對抗慢性營養不良的有效性及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2014 年 12 月—2015 年 10 月于成都市第六人民醫院就診肝硬化患者,納入標準:① 依據臨床表現、生物化學檢查和影像學資料明確診斷肝硬化;② 肝功能 Child-Pugh 評分 A-B 級;③ 患者自愿參與研究,并簽署知情同意書。排除標準:① 肝功能 Child-Pugh C 級;② 近 2 個月內發生消化道出血;③ 內鏡下重度食管胃底靜脈曲張,紅色征陽性,有發生近期出血高危患者;④ 合并大量腹腔積液行動不便者;⑤ 合并腫瘤、感染、貧血或其他嚴重心肺疾患者。
1.2 方法
設計為非隨機、對照研究,遵循醫學倫理,由研究者與患者溝通后按照患者治療意愿入組。運動組患者接受肝硬化常規治療和營養支持,同時在每周一、三、五進行低等強度運動;對照組患者僅接受肝硬化常規治療和營養支持。入組 3 個月后比較兩組患者納入研究相應觀察指標。
1.2.1 常規治療 肝硬化患者按照《日本胃腸病學會肝硬化循證醫學臨床實踐指南》進行疾病管理,兩組患者在戒酒、抗病毒、保肝、利尿治療等常規治療方面基本一致[6]。
1.2.2 營養支持 納入研究患者遵循低鹽軟食等飲食原則,按照 104.65~125.58 kJ/(d·kg)能量攝入膳食,保證蛋白供應量 1.0~1.5 g/(d·kg)[7]。鼓勵患者適當增加睡前飲食。
1.2.3 低強度運動的實施 運動組患者每周一、三、五均在專業醫護人員指導和觀察下進行慢走、體操等有氧運動 30 min,鍛煉前后監測心率、血壓變化,運動強度以低于年齡相關最大心率 60% 為準[8]。為減少消化道出血發生概率,本研究以肢體鍛煉方式為主,未采用腹肌鍛煉或其他可能增加腹腔內壓力的運動行為。
1.3 觀察指標
1.3.1 有效性指標 ① 上臂圍測量:每例患者在納入研究時以及入組 3 個月后由同一位未被告知患者分組的醫師對患者進行上臂圍測量以評估患者營養狀況。測量時患者上肢自然下垂,以上臂肱二頭肌最粗處的水平圍長為上臂圍。②“起立-行走”計時(timed up&go test,TUG)測試:患者在無外界幫助下由靠背椅坐姿站立,前行 3 m 后轉身回到椅子前坐下所耗費時間[9]。分別由同一位醫師在患者在納入研究時以及入組 3 個月后進行測試以評估患者運動和平衡能力。③ 肝功能 Child-Pugh 評分:患者進入研究和研究周期結束后進行體格檢查和實驗室檢查以進行評分。④ 門靜脈寬度:研究開始和研究周期結束時由同一位未被告知患者分組的醫師在彩色多普勒超聲下進行兩組患者門靜脈寬度測量。
1.3.2 安全性指標 ① 肝硬化患者 3 個月研究周期內對運動鍛煉耐受性情況;② 研究期間患者因肝硬化并發癥住院或退出研究的發生情況。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析,檢驗水準 α=0.05。
1.4.1 依從性審核 包括入組患者是否滿足納入標準、排除標準,若患者未能完成研究,需說明原因,由研究者判斷是否與研究干預相關,以及是否對研究結果產生影響。
1.4.2 均衡性分析 對兩組患者的人口學特征、一般情況以及基線情況進行可比性分析。其中,計量資料采用均數±標準差進行描述,組間比較采用 t 檢驗;分類資料采用 Fisher 確切概率法。
1.4.3 兩組間安全性和有效性結果的評價 計量資料采用均數±標準差進行描述,兩組間均數比較采用 t 檢驗,多組數據采用方差分析,組間多重比較選擇 LSD 檢驗。計數資料采用 Fisher 確切概率法。
2 結果
2.1 患者的一般情況
共納入肝硬化患者 37 例,其中接受低強度運動鍛煉,進入運動組的患者 19 例;以安靜休息為主,作為對照組的患者 18 例。兩組患者在年齡、性別、肝硬化病因構成、體質量指數(body mass index,BMI)方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表 1。

2.2 耐受性和退出研究情況
研究周期中無失訪患者。在臨床觀察過程中,運動組所有肝硬化患者均能耐受低強度運動鍛煉,有 18 例患者參與了超過 90% 的體能鍛煉過程,無與運動相關嚴重并發癥發生。運動組 1 例 46 歲乙型肝炎肝硬化男性患者在第 6 周未遵循低鹽飲食出現雙下肢水腫,對照組 1 例 50 歲酒精性肝硬化男性患者在第 4 周出現下呼吸道感染,均要求退出研究。該退出未對兩組均衡性產生影響,最終納入分析病例數分別為 18 例和 17 例。
2.3 安全性和有效性測量指標
在納入研究時兩組患者上臂圍(P=0.930)、TUG 測試(P=0.950)、門靜脈寬度(P=0.981)以及肝功能 Child-Pugh 評分(P=0.701)基線情況基本一致。經歷為期 3 個月低強度運動鍛煉后,患者上臂圍較入組時(P=0.019)和對照組(P=0.013)開始表現出差異,同時其 TUG 較入組時(P<0.001)以及較對照組研究周期結束時(P<0.001)顯著縮短;運動組 3 個月后門靜脈寬度和 Child-Pugh 評分較開始運動前及對照組同期差異無統計學意義(P>0.05)。見表 2。


進一步比較兩組患者各項觀察指標的改善情況,研究干預后運動組患者上臂圍增加值(P=0.001)和 TUG 降低值(P<0.001)情況優于對照組,兩組肝功能評分變化差異無統計學意義(P=0.061)。實施運動鍛煉的肝硬化患者門靜脈寬度有減少,該差異較對照組患者具有統計學意義(P=0.031)。見表 3。


按患者 BMI 進一步分析門脈寬度改善情況結果顯示,超重(BMI>24 kg/m2)的肝硬化患者運動前后門脈寬度改善程度與患者開始實施運動時 BMI 呈正相關(r=0.93,P=0.007),而未超重(P=0.284)和對照組肝硬化(P=0.926)患者則并未發現此相關性。見圖 1~3。



3 討論
肝臟和骨骼肌以產熱、糖原分解合成等多種形式共同參與機體能量代謝。盡管近年研究揭示了肝臟可能通過過氧化物酶體增生物激活受體-δ 依賴的脂肪合成通路,影響外周肌組織對脂類的利用[10],或通過高氨血癥,在核因子-κB 介導下激活肌肉生長抑素[11]導致營養不良發生,但其具體機制與關鍵治療靶點尚不完全明確,肝硬化相關的慢性營養不良仍缺乏特效的治療藥物。隨疾病進展,合成代謝抵抗增加,患者營養不良和骨骼肌量丟失常常呈加速的病理進程[12],營養支持效果通常有限。體能鍛煉可能是對抗肝硬化慢性營養不良有效的手段之一[2],但臨床指導患者實施過程中更多存在一些安全性的顧慮。
本研究選擇了近期出血風險相對較低的肝硬化患者,對低強度運動鍛煉進行了有效性和安全性的評估。考慮到肝硬化患者一旦出現腹腔積液,1 年病死率可達到 20%~50%[13],研究設置的 3 個月干預觀察時間應屬相對合理。在研究周期中,運動組與對照組各有 1 例患者分別因雙下肢水腫和呼吸道感染未能完成研究觀察(5.3%、5.6%),低強度運動能被肝功能 A 級或 B 級的肝硬化患者耐受。
在觀察指標選擇方面,我們選擇了上臂圍而非 BMI 作為患者營養狀況評價的客觀指標,以盡量避免可能的水鈉潴留干擾 BMI,對結果分析產生影響。同時給予常規治療和營養支持,3 個月的低強度運動干預可以使肝硬化患者以上臂圍作為代表的營養狀況較運動干預前(P=0.019)和對照組(P=0.031)得到改善。并且通過低強度運動鍛煉,參與運動的肝硬化患者運動能力較實施運動前以及對照組患者得到改善,TUG 縮短(P<0.001)。該指標快速定量測定患者運動能力,與患者生活質量存在直接關聯,其縮短可能與肝硬化不良預后的改善有一定關聯[14],在本研究與上臂圍共同直觀反映運動鍛煉的干預效果,即通過低強度運動配合常規治療及營養支持可以更有效改善肝硬化患者營養狀況和運動能力。兩組患者研究干預前后各項指標差值變化的比較也進一步印證了該結論。
此外,我們還設置了患者門靜脈寬度、肝功能評分等反映門靜脈壓力和預后相關的指標,以期望更全面評價低強度運動干預的安全性和對遠期預后可能存在的影響。結果可見,接受 3 個月運動干預后,與對照組相比,患者并未出現門靜脈寬度的增加和肝功能評分的惡化,反而這兩項指標具有一些無統計學意義的改善。進一步對兩組患者干預前后患者門靜脈寬度降低數值進行比較,其差異則有統計學意義(P=0.031),這可能是干預前后數值通過配對處理,檢驗效能提高的結果,仍有可信度。提示部分患者門脈壓力可能通過適當的運動在一定程度得到改善。特別是在 BMI 超標的肝硬化患者,實施體能鍛煉后門靜脈寬度的縮減程度與實施運動前 BMI 呈正相關,但在未超重和未實施運動的患者,我們并未觀察到該現象,提示 BMI 超標如脂肪性肝炎患者或慢性營養不良發生早期患者可通過低強度運動獲得更大收益。通過查閱文獻,我們認為這可能與部分患者代謝綜合征得到一定控制,門脈系統血流動力學得到改善有關[15]。
本研究結果與近期國外研究結果[16]有一定吻合,運動鍛煉配合常規治療及營養支持能使部分肝硬化患者受益,其效果優于單純常規治療及營養支持。但考慮到國內外肝硬化病因構成并不相同,上述國外研究納入酒精性和脂肪性肝炎相關肝硬化患者為主,本研究主體則是國內病毒性肝炎相關肝硬化患者,仍具有臨床現實意義。
當然,我們的研究依然存在一些不足,如觀察時間相對較短、納入病例數相對少、入組為近期出血風險相對低患者、未選擇再入院或生存時間作為觀察終點指標等。但至少可以初步發現,低強度運動對抗肝硬化相關的慢性營養不良和骨骼肌量降低具有一定安全性及有效性。我們也將繼續進行后續觀察,以期提供更多后續數據。
綜上,低強度運動鍛煉對抗肝硬化相關的慢性營養不良和骨骼肌量降低在近期無消化道出血風險的 Child-Pugh A-B 級患者安全、有效,且超重或營養不良早期患者可獲更大受益。肝硬化患者經臨床篩選后,可考慮在醫護人員指導下開展進行。
慢性營養不良、骨骼肌量減少在肝硬化患者發生率可達 40%~60%[1],其嚴重程度與患者肝功能 Child-Pugh 評分呈正相關[2]。一方面,營養不良和與之伴隨的運動功能減退可造成患者乏力、自理能力下降,直接影響生活質量;另一方面,營養不良的狀態造成患者更易出現感染、肝性腦病等并發癥,死亡發生增加[3-4]。目前尚缺乏針對該病理進程的特效治療手段。營養支持和運動鍛煉是改善慢性疾病患者營養狀態通常采用的方法。由于肝硬化患者合成代謝紊亂,單純營養支持對抗慢性營養不良的效果往往有限。而中度以上強度的運動鍛煉可能造成門靜脈系統壓力升高,長期以來,并不推薦肝硬化患者進行上述鍛煉[5]。但是,更低強度的運動鍛煉在肝硬化患者是否能有效延緩營養不良發生,是否增加門脈高壓并發癥的出現,尚不得而知。為此,我們進行了肝硬化患者低強度運動的臨床觀察,以評估低強度運動對抗慢性營養不良的有效性及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2014 年 12 月—2015 年 10 月于成都市第六人民醫院就診肝硬化患者,納入標準:① 依據臨床表現、生物化學檢查和影像學資料明確診斷肝硬化;② 肝功能 Child-Pugh 評分 A-B 級;③ 患者自愿參與研究,并簽署知情同意書。排除標準:① 肝功能 Child-Pugh C 級;② 近 2 個月內發生消化道出血;③ 內鏡下重度食管胃底靜脈曲張,紅色征陽性,有發生近期出血高危患者;④ 合并大量腹腔積液行動不便者;⑤ 合并腫瘤、感染、貧血或其他嚴重心肺疾患者。
1.2 方法
設計為非隨機、對照研究,遵循醫學倫理,由研究者與患者溝通后按照患者治療意愿入組。運動組患者接受肝硬化常規治療和營養支持,同時在每周一、三、五進行低等強度運動;對照組患者僅接受肝硬化常規治療和營養支持。入組 3 個月后比較兩組患者納入研究相應觀察指標。
1.2.1 常規治療 肝硬化患者按照《日本胃腸病學會肝硬化循證醫學臨床實踐指南》進行疾病管理,兩組患者在戒酒、抗病毒、保肝、利尿治療等常規治療方面基本一致[6]。
1.2.2 營養支持 納入研究患者遵循低鹽軟食等飲食原則,按照 104.65~125.58 kJ/(d·kg)能量攝入膳食,保證蛋白供應量 1.0~1.5 g/(d·kg)[7]。鼓勵患者適當增加睡前飲食。
1.2.3 低強度運動的實施 運動組患者每周一、三、五均在專業醫護人員指導和觀察下進行慢走、體操等有氧運動 30 min,鍛煉前后監測心率、血壓變化,運動強度以低于年齡相關最大心率 60% 為準[8]。為減少消化道出血發生概率,本研究以肢體鍛煉方式為主,未采用腹肌鍛煉或其他可能增加腹腔內壓力的運動行為。
1.3 觀察指標
1.3.1 有效性指標 ① 上臂圍測量:每例患者在納入研究時以及入組 3 個月后由同一位未被告知患者分組的醫師對患者進行上臂圍測量以評估患者營養狀況。測量時患者上肢自然下垂,以上臂肱二頭肌最粗處的水平圍長為上臂圍。②“起立-行走”計時(timed up&go test,TUG)測試:患者在無外界幫助下由靠背椅坐姿站立,前行 3 m 后轉身回到椅子前坐下所耗費時間[9]。分別由同一位醫師在患者在納入研究時以及入組 3 個月后進行測試以評估患者運動和平衡能力。③ 肝功能 Child-Pugh 評分:患者進入研究和研究周期結束后進行體格檢查和實驗室檢查以進行評分。④ 門靜脈寬度:研究開始和研究周期結束時由同一位未被告知患者分組的醫師在彩色多普勒超聲下進行兩組患者門靜脈寬度測量。
1.3.2 安全性指標 ① 肝硬化患者 3 個月研究周期內對運動鍛煉耐受性情況;② 研究期間患者因肝硬化并發癥住院或退出研究的發生情況。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析,檢驗水準 α=0.05。
1.4.1 依從性審核 包括入組患者是否滿足納入標準、排除標準,若患者未能完成研究,需說明原因,由研究者判斷是否與研究干預相關,以及是否對研究結果產生影響。
1.4.2 均衡性分析 對兩組患者的人口學特征、一般情況以及基線情況進行可比性分析。其中,計量資料采用均數±標準差進行描述,組間比較采用 t 檢驗;分類資料采用 Fisher 確切概率法。
1.4.3 兩組間安全性和有效性結果的評價 計量資料采用均數±標準差進行描述,兩組間均數比較采用 t 檢驗,多組數據采用方差分析,組間多重比較選擇 LSD 檢驗。計數資料采用 Fisher 確切概率法。
2 結果
2.1 患者的一般情況
共納入肝硬化患者 37 例,其中接受低強度運動鍛煉,進入運動組的患者 19 例;以安靜休息為主,作為對照組的患者 18 例。兩組患者在年齡、性別、肝硬化病因構成、體質量指數(body mass index,BMI)方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表 1。

2.2 耐受性和退出研究情況
研究周期中無失訪患者。在臨床觀察過程中,運動組所有肝硬化患者均能耐受低強度運動鍛煉,有 18 例患者參與了超過 90% 的體能鍛煉過程,無與運動相關嚴重并發癥發生。運動組 1 例 46 歲乙型肝炎肝硬化男性患者在第 6 周未遵循低鹽飲食出現雙下肢水腫,對照組 1 例 50 歲酒精性肝硬化男性患者在第 4 周出現下呼吸道感染,均要求退出研究。該退出未對兩組均衡性產生影響,最終納入分析病例數分別為 18 例和 17 例。
2.3 安全性和有效性測量指標
在納入研究時兩組患者上臂圍(P=0.930)、TUG 測試(P=0.950)、門靜脈寬度(P=0.981)以及肝功能 Child-Pugh 評分(P=0.701)基線情況基本一致。經歷為期 3 個月低強度運動鍛煉后,患者上臂圍較入組時(P=0.019)和對照組(P=0.013)開始表現出差異,同時其 TUG 較入組時(P<0.001)以及較對照組研究周期結束時(P<0.001)顯著縮短;運動組 3 個月后門靜脈寬度和 Child-Pugh 評分較開始運動前及對照組同期差異無統計學意義(P>0.05)。見表 2。


進一步比較兩組患者各項觀察指標的改善情況,研究干預后運動組患者上臂圍增加值(P=0.001)和 TUG 降低值(P<0.001)情況優于對照組,兩組肝功能評分變化差異無統計學意義(P=0.061)。實施運動鍛煉的肝硬化患者門靜脈寬度有減少,該差異較對照組患者具有統計學意義(P=0.031)。見表 3。


按患者 BMI 進一步分析門脈寬度改善情況結果顯示,超重(BMI>24 kg/m2)的肝硬化患者運動前后門脈寬度改善程度與患者開始實施運動時 BMI 呈正相關(r=0.93,P=0.007),而未超重(P=0.284)和對照組肝硬化(P=0.926)患者則并未發現此相關性。見圖 1~3。



3 討論
肝臟和骨骼肌以產熱、糖原分解合成等多種形式共同參與機體能量代謝。盡管近年研究揭示了肝臟可能通過過氧化物酶體增生物激活受體-δ 依賴的脂肪合成通路,影響外周肌組織對脂類的利用[10],或通過高氨血癥,在核因子-κB 介導下激活肌肉生長抑素[11]導致營養不良發生,但其具體機制與關鍵治療靶點尚不完全明確,肝硬化相關的慢性營養不良仍缺乏特效的治療藥物。隨疾病進展,合成代謝抵抗增加,患者營養不良和骨骼肌量丟失常常呈加速的病理進程[12],營養支持效果通常有限。體能鍛煉可能是對抗肝硬化慢性營養不良有效的手段之一[2],但臨床指導患者實施過程中更多存在一些安全性的顧慮。
本研究選擇了近期出血風險相對較低的肝硬化患者,對低強度運動鍛煉進行了有效性和安全性的評估。考慮到肝硬化患者一旦出現腹腔積液,1 年病死率可達到 20%~50%[13],研究設置的 3 個月干預觀察時間應屬相對合理。在研究周期中,運動組與對照組各有 1 例患者分別因雙下肢水腫和呼吸道感染未能完成研究觀察(5.3%、5.6%),低強度運動能被肝功能 A 級或 B 級的肝硬化患者耐受。
在觀察指標選擇方面,我們選擇了上臂圍而非 BMI 作為患者營養狀況評價的客觀指標,以盡量避免可能的水鈉潴留干擾 BMI,對結果分析產生影響。同時給予常規治療和營養支持,3 個月的低強度運動干預可以使肝硬化患者以上臂圍作為代表的營養狀況較運動干預前(P=0.019)和對照組(P=0.031)得到改善。并且通過低強度運動鍛煉,參與運動的肝硬化患者運動能力較實施運動前以及對照組患者得到改善,TUG 縮短(P<0.001)。該指標快速定量測定患者運動能力,與患者生活質量存在直接關聯,其縮短可能與肝硬化不良預后的改善有一定關聯[14],在本研究與上臂圍共同直觀反映運動鍛煉的干預效果,即通過低強度運動配合常規治療及營養支持可以更有效改善肝硬化患者營養狀況和運動能力。兩組患者研究干預前后各項指標差值變化的比較也進一步印證了該結論。
此外,我們還設置了患者門靜脈寬度、肝功能評分等反映門靜脈壓力和預后相關的指標,以期望更全面評價低強度運動干預的安全性和對遠期預后可能存在的影響。結果可見,接受 3 個月運動干預后,與對照組相比,患者并未出現門靜脈寬度的增加和肝功能評分的惡化,反而這兩項指標具有一些無統計學意義的改善。進一步對兩組患者干預前后患者門靜脈寬度降低數值進行比較,其差異則有統計學意義(P=0.031),這可能是干預前后數值通過配對處理,檢驗效能提高的結果,仍有可信度。提示部分患者門脈壓力可能通過適當的運動在一定程度得到改善。特別是在 BMI 超標的肝硬化患者,實施體能鍛煉后門靜脈寬度的縮減程度與實施運動前 BMI 呈正相關,但在未超重和未實施運動的患者,我們并未觀察到該現象,提示 BMI 超標如脂肪性肝炎患者或慢性營養不良發生早期患者可通過低強度運動獲得更大收益。通過查閱文獻,我們認為這可能與部分患者代謝綜合征得到一定控制,門脈系統血流動力學得到改善有關[15]。
本研究結果與近期國外研究結果[16]有一定吻合,運動鍛煉配合常規治療及營養支持能使部分肝硬化患者受益,其效果優于單純常規治療及營養支持。但考慮到國內外肝硬化病因構成并不相同,上述國外研究納入酒精性和脂肪性肝炎相關肝硬化患者為主,本研究主體則是國內病毒性肝炎相關肝硬化患者,仍具有臨床現實意義。
當然,我們的研究依然存在一些不足,如觀察時間相對較短、納入病例數相對少、入組為近期出血風險相對低患者、未選擇再入院或生存時間作為觀察終點指標等。但至少可以初步發現,低強度運動對抗肝硬化相關的慢性營養不良和骨骼肌量降低具有一定安全性及有效性。我們也將繼續進行后續觀察,以期提供更多后續數據。
綜上,低強度運動鍛煉對抗肝硬化相關的慢性營養不良和骨骼肌量降低在近期無消化道出血風險的 Child-Pugh A-B 級患者安全、有效,且超重或營養不良早期患者可獲更大受益。肝硬化患者經臨床篩選后,可考慮在醫護人員指導下開展進行。