原發乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）是一種罕見的結外型非霍奇金淋巴瘤，定義為原發于乳腺，伴或不伴區域淋巴結轉移，但無胸外浸潤的淋巴瘤。由于乳腺組織正常情況下無淋巴組織，所以其發病率較低，約占結外型非霍奇金淋巴瘤的 2%，在乳腺惡性腫瘤中約占 0.5%。PBL 無典型臨床表現，診斷依賴于病理學。其主要病理學類型為彌漫大 B 淋巴細胞瘤。中樞神經系統為 PBL 治療后常見的復發部位。目前關于 PBL 的報道少見，且多為小樣本回顧性分析，尚無統一治療規范。文獻報道 PBL 治療多以系統化學療法聯合放射治療及免疫治療為主，手術僅適用于明確病理學診斷，對生存獲益有限。國際預后指數為 PBL 主要預后因素。對于復發/難治的 PBL，靶向治療將是一個新的突破點，有望為臨床治療提供更多選擇。該文就 PBL 的診斷，臨床特征，治療策略及研究進展等方面加以綜述，旨在加深對 PBL 的認識，指導臨床治療。
引用本文： 翁華偉, 鄒立群. 原發乳腺淋巴瘤的診療現狀及進展. 華西醫學, 2017, 32(12): 1943-1946. doi: 10.7507/1002-0179.201608311 復制
原發乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）是一種較為罕見的非霍奇金淋巴瘤亞型，絕大多數為 B 細胞來源。臨床表現和影像學特征多提示乳腺包塊。目前關于 PBL 的報道少見，且多為小樣本回顧性分析，目前尚無統一治療規范。本文就近年來對 PBL 的研究情況進行簡要綜述。
1 診斷依據與臨床特征
根據以往研究，PBL 診斷依據如下：① 腫瘤原發于乳腺；② 無淋巴瘤病史或無全身播散疾病；③ 病理結果顯示淋巴瘤浸潤區有乳腺組織存在；④ 除患側腋窩淋巴結受累外，無淋巴結淋巴瘤同時發生[1]。這也意味著 PBL 僅包含Ⅰ期（淋巴瘤局限于乳腺）和Ⅱ期（淋巴瘤局限于乳腺和腋窩淋巴結）的患者。PBL 在確診時的中位年齡為 43～64 歲[2-9]，絕大部分為女性，研究中僅少數報告有男性。腫瘤直徑大小中位數為 3.0～5.5 cm，多為單發、無痛、可移動乳房包塊，右胸稍多發于左胸，原因未知[2-9]。同時發生于雙側者少見，約占 4%～13%，然而隨著疾病進展可達 30%。B 癥狀少見，國際預后指數（International Prognostic Index，IPI）評分以 0～2 分為主。東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分以 0～1 分為主。影像學表現無特異性，可為單乳單發或多發，亦可為雙乳多發結節影，邊緣多清晰，通常無毛刺、鈣化、或漏斗征及皮膚凹陷征等乳腺癌典型 X 線表現。超聲及 MRI 檢查同樣無特異性。日本的一項研究回顧性分析了在 380 例 PBL 患者的正確診斷中，33.9% 采用細胞抽吸細胞學，42.6% 源于切除活體組織檢查（活檢），17.8% 源于術后病理檢查[7]。單純的影像學檢查不易診斷 PBL，腫瘤切除活檢仍然是重要的診斷方法。由于腫瘤位置常較表淺，當無法行切除活檢時，組織芯活檢對診斷亦有幫助。正電子發射斷層成像/X 線計算機體成像儀在評估分期、對側淋巴結浸潤也有一定作用。此外，鑒于 PBL 較高的中樞神經系統侵犯，腦脊液細胞學及流式細胞學檢查也應使用。
2 病理類型
多數研究中，PBL 最常見的病理類型為彌漫大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），約占 40%～70%，濾泡淋巴瘤 8.8%～15.5%，邊緣區淋巴瘤 12.2%，伯基特淋巴瘤 10.3%。絕大部分為 B 細胞來源，少數為 T 細胞來源，極少數報告病理類型包含霍奇金淋巴瘤[6-7, 10-11]。在已有對照研究中，入組的 100 個患者，非生發中心型占 62%，生發中心型 38%，分析顯示不同的病理類型生存無明顯差異[9]。而在原發乳腺彌漫大 B 細胞淋巴瘤中（primary breast diffuse large B cell lymphoma，PBDLBCL），活化 B 細胞亞型約占 62%～77%[7, 10, 12]。文獻中關于乳腺淋巴瘤的免疫組織化學（免疫組化）信息極少。有研究回顧分析了 41 例患者的免疫組化，結果提示 B 細胞淋巴瘤（B cell lymphoma，BCL）-2 陽性率為 83%，CD10 陽性率 30%，BCL-6 陽性率為 92%，多發性骨髓瘤癌基因 1 陽性率 84%，Ki67 指數 80%[2]。
3 復發
PBL 復發最常發生于中樞神經系統，其發生率約 5%～29%，而中樞神經系統為進展的首發部位約 21%[2, 4, 9, 13-14]。中樞系統復發多發生于一線治療后 3 個月～2.8 年。與淋巴結內彌漫大 B 細胞淋巴瘤（nodal diffuse large B cell lymphoma，N-DLBCL）相比，PBDLBCL 的乳腺及中樞神經結外復發累計發生率更高[3 年累計發生率為（23.6±9.3）% vs.（1.4±1.3）%，P<0.001]。可推測 PBDLBCL 更易發生中樞神經系統復發[4]。然而，是否行中樞神經系統預防治療尚有爭議。有研究發現中樞神經系統預防化學療法（化療）并未減少發生中樞復發風險[2]。數個研究發現對于接受利妥昔單抗（商品名：美羅華）治療、鞘內化療的患者未發生中樞系統復發[2, 4]。但鑒于樣本量較小，其可靠性有待商榷。
4 治療策略
手術、化療、放射治療（放療）都曾被單獨或聯合用于 PBL 的治療，但目前最佳的治療方案尚未達成共識。文獻報告中最普遍的治療方法多以利妥昔單抗聯合放化療，5 年生存率達 60.3%～75.0%[2, 15]。
4.1 手術
國內外多項研究表明乳房切除對患者生存或控制腫瘤復發均無益[4-5, 9, 16-17]。2007 年有研究通過回顧研究了 465 例 PBL 患者發現，當治療方案中包含乳腺切除時，患者全因死亡率和疾病相關死亡率都升高，而對接受了乳腺切除的Ⅰ期和Ⅱ期患者結果分析也發現，行單純乳腺切除術、乳腺改良根治術或乳腺根治術對生存影響亦無顯著差異[5]。在另一個大型系列研究中發現單純行手術治療的ⅠE 期和ⅡE 期患者，5 年總生存期（overall survival，OS）率分別為 40.5% 和 20.5%[18]。因此，手術治療僅適用于明確診斷，而不推薦用于 PBL 的治療。由于 PBL 難以通過臨床表現和影像學進行診斷，對于最初因誤診乳腺癌而行乳房切除的患者在切口愈合后應及時補充放化療及免疫治療。
4.2 系統化療
PBL 的系統化療多采用蒽環類為主的化療方案如 CHOP 方案（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松），化療 6～8 個周期。有研究顯示>3 個周期的全身化療提高了疾病相關生存率[1]。雖然增加化療周期可提高病因特異性生存率，但對于接受了蒽環類為主的化療方案的患者，增加化療周期所帶來的益處并不明顯[3]。有研究分析了 76 例 PBDLBCL 患者，65 例接受 CHOP 或類 CHOP 化療方案的患者，91% 達到了完全緩解，5% 部分緩解，4% 進展。化療后達到完全緩解的患者相較之下獲得更長的生存期，達完全緩解的患者相較未達完全緩解者中位無進展生存（progress free survival，PFS）分別為 10.4 年[95% CI（7.1，13.1）]、0.4 年[95% CI（0，0.8）]；OS 為 14.6 年[95% CI（ 10.2，19.0）]、1.9 年[95% CI（0，4.0）][2]。
4.3 利妥昔單抗的應用
超過 80% 的 PBL 為 BCL，絕大部分表達 CD20，近年來，加入抗 CD20 單克隆抗體利妥昔單抗的治療方案也用于 PBL 的治療中。然而，對于 PBL 利妥昔單抗的治療效果尚有爭議。多個回顧性研究發現包含利妥昔單抗的治療方案對侵襲性 PBL 治療預后有幫助[18]。而 2007 年有研究進行了一個前瞻性研究發現是否使用利妥昔單抗對本病預后并無明顯差異[19]。亦有研究在 2010 年進行了一項關于利妥昔單抗對 PBDLBCL 治療預后的研究，試驗組為 25 例女性 PBDLBCL 患者，對照組為 75 例女性 N-DLBCL 患者，接受利妥昔單抗聯合化療，結果發現兩組患者 OS 相似，3 年 OS 率分別為 82.2% 和 90.7%（P=0.345）。免疫組化分析發現，19/20 的 PBDLBCL 為非生發中心型。這也意味著在利妥昔單抗時代 PBDLBCL 治療預后不差于 N-DLBCL，且其預后可能與非生發中心表型的內在生物特性有關[2]。有研究提示利妥昔單抗聯合化療可以防止中樞神經系統復發[18]，因此，利妥昔單抗仍推薦用于 PBDLBCL 的治療中。
4.4 放療
放療可以鞏固全身化療的效果，放化療聯合治療可以減少乳腺局部復發。放療減少了同側腫瘤進展[風險比（放療 vs. 無放療）為0.4，P=0.29][20]。增加放療區域范圍減少了腫瘤局部進展的風險。最佳的放療劑量目前尚有爭議，文獻報告中放射劑量中位數 40 Gy[17]，放療范圍包括同側乳腺及淋巴結。對于放療和化療方案的選擇，Wong 等[20]發現聯合放化療提高 PBL 治療預后。Dao 等[21]則建議對于小的腫瘤的初始治療應為局部廣泛切除及術后放療。Jennings 等[5]發現Ⅰ期患者接受放療，無論是否聯合化療，比單純接受化療的患者復發風險較低（P =0.037）；Ⅱ期患者接受化療，無論是否聯合放療，比單純接受放療的患者復發風險較低（P =0.000 1）。研究還發現腫瘤復發風險與其大小相關。若腫瘤大小比中位數（3.5 cm）小，而患者接受了放療，則復發風險降低（風險比為 2.49，P=0.049）。若腫瘤大小大于中位數，而患者接受了化療，則復發風險降低。
5 預后因素
由于 PBL 較為少見，且研究多為小樣本回顧性分析，因此其預后因素較難確認。Wong 等[20]提出腫瘤分期為 PBL 預后的唯一因素，Ⅰ期患者 5 年生存率為 83%，Ⅱ期患者 5 年生存率為 20%（P=0.002 1）。近年來數個研究提示 IPI 評分（IPI 評分系統包括 5 項臨床指標，每項 1 分：分期Ⅲ～Ⅳ期、年齡>60 歲、乳酸脫氫酶升高、ECOG 評分≥2 分、結節侵犯數目≥2 個）與總生存率相關[2, 4]。Hosein 等[2]研究發現 IPI 評分為 0～1 分的患者 5 年 OS 率為 87%[95% CI（25，71）]，2～4 分的患者 5 年 OS 率為 48%。而乳腺腫塊數量、大小、單發或多發，治療方案是否包含利妥昔單抗，患者的 PFS 和 OS 均無明顯差異。
6 展望
當前，利妥昔單抗免疫治療聯合蒽環類為基礎的化療及鞏固放療已成為 PBL 的主要治療手段。然而，對于復發/難治 PBL，仍缺少有效的治療手段。近年來，隨著對淋巴瘤的異質性和分子機制研究的加深，誕生了許多新型的分子靶向藥。PBL 病理分型多為 DLBCL 非生發中心型，其免疫組化提示多為活化 B 細胞亞型。本文通過介紹幾種淋巴瘤致病過程中潛在的致病基因信號通道或靶點及相關新型靶向藥物，旨在對復發/難治 PBL 的治療有一定借鑒意義。
6.1 NF-κB 通道抑制劑
活化 B 細胞樣亞型的 DLBCL 致病特點便是 NF-κB 通道的持續激活[22]。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，其通過阻斷磷酸化 IκBα 的降解下調 NF-κB 通道。由 Dunleavy 等[23]報道的硼替佐米聯合 DA-EPOCH 方案治療復發 DLBCL 患者，活化 B 細胞樣亞型的反應率（83% vs. 13%，P<0.001）和中位生存時間（10.8 個月vs. 3.4 個月，P<0.001）顯著高于生發中心型。在另一項硼替佐米聯合 R-CHOP 方案治療 DLBCL 研究中提示硼替佐米可能對非生發中心來源的 DLBCL 預后有益[24]。目前，尚未有使用硼替佐米治療 PBL 的研究，其有效性尚待進一步驗證。來那度胺則是一種口服靶向藥，已被證實治療多發骨髓瘤有效。其通過抑制血管生成、募集自然殺傷細胞、上調協同刺激因子如 CD80、CD40、下調轉錄調節因子 4 進而抑制 NF-κB 通道等發揮抗腫瘤作用[25]。一項關于來那度胺治療復發或利妥昔單抗耐藥的 DLBCL 研究中，來那度胺在治療活化 B 細胞亞型相較生發中心型客觀緩解率為 52.9% vs. 8.7%，P<0.06；PFS 為 6.2 個月vs.1.7 個月[26]。
6.2 BTK 抑制劑
B 細胞抗原識別受體信號途徑的持續激活對 NHL 的增殖及生存有關鍵作用。在激活型 DLBCL 中，由于 BCR 的突變使得信號傳導不依賴于抗原激活。而脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）為 BCR 信號轉導通道的關鍵激酶，其激活可促進淋巴瘤細胞的生長增殖。Fostamatinib 是一種口服 SYK 抑制劑，Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗顯示在 23 個復發 DLBCL 患者中使用 Fostamatinib 治療，反應率為 22%，PFS 為 2.7 個月[27]。Btk 是 BCR 信號轉導通道另一關鍵激酶。Ibrutinib 是一種口服 Btk 抑制劑，在一項 Ibrutinib 治療復發/難治 BCL 的研究中，在接受評估的 50 例患者，客觀緩解率為 60%，其中完全緩解率為 16%，所有患者總體的中位無進展生存時間為 13.6 個月[28]。目前已有個案報道在足型 DLBCL 復發患者使用 Ibrutinib 達到完全緩解[29]。
6.3 抗體-藥物偶聯物
抗體-藥物偶聯物，即細胞毒藥物與靶向腫瘤細胞抗原的抗體相結合的新型藥物。Pinatuzumab vedotin 和 Polatuzumab vetotin 是兩種新型的抗體-藥物偶聯物，分別靶向 CD79B 和 CD22，這兩種藥物均包含微管阻斷劑甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE），MMAE 可通過抑制微管蛋白的聚合作用阻礙細胞分裂。在一項 1 期 Polatuzumab vetotin 治療復發/難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的研究中，25 例接受 Polatuzumab vetotin 治療的 DLBCL 中有 14（67%）例患者發生緩解（4 例完全緩解，10 例部分緩解）。15 例惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，3 例發生完全緩解，4 例發生部分緩解[30-31]。此外，由于各種 DLBCL 亞型對抗體-偶聯物反應均有反應，且目前暫無高特異性檢測 CD22 和 CD79B 的表達的手段，意味著即便是檢測到低水平的 CD22 或 CD79B 表達，仍可以考慮使用抗體-藥物偶聯物治療。
7 小結
PBL 是一種較為罕見的惡性淋巴瘤，原發于乳腺，最常見的病理類型為 DLBCL。中樞神經系統為其最常見的復發部位。以蒽環類為基礎的化療、利妥昔單抗免疫治療及鞏固放療為其主要治療手段，手術治療獲益不明確。近年來，隨著對 PBL 的發病機制及致病信號通路的研究，新型靶向藥物有望成為未來 PBL 治療的新選擇。
原發乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）是一種較為罕見的非霍奇金淋巴瘤亞型，絕大多數為 B 細胞來源。臨床表現和影像學特征多提示乳腺包塊。目前關于 PBL 的報道少見，且多為小樣本回顧性分析，目前尚無統一治療規范。本文就近年來對 PBL 的研究情況進行簡要綜述。
1 診斷依據與臨床特征
根據以往研究，PBL 診斷依據如下：① 腫瘤原發于乳腺；② 無淋巴瘤病史或無全身播散疾病；③ 病理結果顯示淋巴瘤浸潤區有乳腺組織存在；④ 除患側腋窩淋巴結受累外，無淋巴結淋巴瘤同時發生[1]。這也意味著 PBL 僅包含Ⅰ期（淋巴瘤局限于乳腺）和Ⅱ期（淋巴瘤局限于乳腺和腋窩淋巴結）的患者。PBL 在確診時的中位年齡為 43～64 歲[2-9]，絕大部分為女性，研究中僅少數報告有男性。腫瘤直徑大小中位數為 3.0～5.5 cm，多為單發、無痛、可移動乳房包塊，右胸稍多發于左胸，原因未知[2-9]。同時發生于雙側者少見，約占 4%～13%，然而隨著疾病進展可達 30%。B 癥狀少見，國際預后指數（International Prognostic Index，IPI）評分以 0～2 分為主。東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分以 0～1 分為主。影像學表現無特異性，可為單乳單發或多發，亦可為雙乳多發結節影，邊緣多清晰，通常無毛刺、鈣化、或漏斗征及皮膚凹陷征等乳腺癌典型 X 線表現。超聲及 MRI 檢查同樣無特異性。日本的一項研究回顧性分析了在 380 例 PBL 患者的正確診斷中，33.9% 采用細胞抽吸細胞學，42.6% 源于切除活體組織檢查（活檢），17.8% 源于術后病理檢查[7]。單純的影像學檢查不易診斷 PBL，腫瘤切除活檢仍然是重要的診斷方法。由于腫瘤位置常較表淺，當無法行切除活檢時，組織芯活檢對診斷亦有幫助。正電子發射斷層成像/X 線計算機體成像儀在評估分期、對側淋巴結浸潤也有一定作用。此外，鑒于 PBL 較高的中樞神經系統侵犯，腦脊液細胞學及流式細胞學檢查也應使用。
2 病理類型
多數研究中，PBL 最常見的病理類型為彌漫大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），約占 40%～70%，濾泡淋巴瘤 8.8%～15.5%，邊緣區淋巴瘤 12.2%，伯基特淋巴瘤 10.3%。絕大部分為 B 細胞來源，少數為 T 細胞來源，極少數報告病理類型包含霍奇金淋巴瘤[6-7, 10-11]。在已有對照研究中，入組的 100 個患者，非生發中心型占 62%，生發中心型 38%，分析顯示不同的病理類型生存無明顯差異[9]。而在原發乳腺彌漫大 B 細胞淋巴瘤中（primary breast diffuse large B cell lymphoma，PBDLBCL），活化 B 細胞亞型約占 62%～77%[7, 10, 12]。文獻中關于乳腺淋巴瘤的免疫組織化學（免疫組化）信息極少。有研究回顧分析了 41 例患者的免疫組化，結果提示 B 細胞淋巴瘤（B cell lymphoma，BCL）-2 陽性率為 83%，CD10 陽性率 30%，BCL-6 陽性率為 92%，多發性骨髓瘤癌基因 1 陽性率 84%，Ki67 指數 80%[2]。
3 復發
PBL 復發最常發生于中樞神經系統，其發生率約 5%～29%，而中樞神經系統為進展的首發部位約 21%[2, 4, 9, 13-14]。中樞系統復發多發生于一線治療后 3 個月～2.8 年。與淋巴結內彌漫大 B 細胞淋巴瘤（nodal diffuse large B cell lymphoma，N-DLBCL）相比，PBDLBCL 的乳腺及中樞神經結外復發累計發生率更高[3 年累計發生率為（23.6±9.3）% vs.（1.4±1.3）%，P<0.001]。可推測 PBDLBCL 更易發生中樞神經系統復發[4]。然而，是否行中樞神經系統預防治療尚有爭議。有研究發現中樞神經系統預防化學療法（化療）并未減少發生中樞復發風險[2]。數個研究發現對于接受利妥昔單抗（商品名：美羅華）治療、鞘內化療的患者未發生中樞系統復發[2, 4]。但鑒于樣本量較小，其可靠性有待商榷。
4 治療策略
手術、化療、放射治療（放療）都曾被單獨或聯合用于 PBL 的治療，但目前最佳的治療方案尚未達成共識。文獻報告中最普遍的治療方法多以利妥昔單抗聯合放化療，5 年生存率達 60.3%～75.0%[2, 15]。
4.1 手術
國內外多項研究表明乳房切除對患者生存或控制腫瘤復發均無益[4-5, 9, 16-17]。2007 年有研究通過回顧研究了 465 例 PBL 患者發現，當治療方案中包含乳腺切除時，患者全因死亡率和疾病相關死亡率都升高，而對接受了乳腺切除的Ⅰ期和Ⅱ期患者結果分析也發現，行單純乳腺切除術、乳腺改良根治術或乳腺根治術對生存影響亦無顯著差異[5]。在另一個大型系列研究中發現單純行手術治療的ⅠE 期和ⅡE 期患者，5 年總生存期（overall survival，OS）率分別為 40.5% 和 20.5%[18]。因此，手術治療僅適用于明確診斷，而不推薦用于 PBL 的治療。由于 PBL 難以通過臨床表現和影像學進行診斷，對于最初因誤診乳腺癌而行乳房切除的患者在切口愈合后應及時補充放化療及免疫治療。
4.2 系統化療
PBL 的系統化療多采用蒽環類為主的化療方案如 CHOP 方案（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松），化療 6～8 個周期。有研究顯示>3 個周期的全身化療提高了疾病相關生存率[1]。雖然增加化療周期可提高病因特異性生存率，但對于接受了蒽環類為主的化療方案的患者，增加化療周期所帶來的益處并不明顯[3]。有研究分析了 76 例 PBDLBCL 患者，65 例接受 CHOP 或類 CHOP 化療方案的患者，91% 達到了完全緩解，5% 部分緩解，4% 進展。化療后達到完全緩解的患者相較之下獲得更長的生存期，達完全緩解的患者相較未達完全緩解者中位無進展生存（progress free survival，PFS）分別為 10.4 年[95% CI（7.1，13.1）]、0.4 年[95% CI（0，0.8）]；OS 為 14.6 年[95% CI（ 10.2，19.0）]、1.9 年[95% CI（0，4.0）][2]。
4.3 利妥昔單抗的應用
超過 80% 的 PBL 為 BCL，絕大部分表達 CD20，近年來，加入抗 CD20 單克隆抗體利妥昔單抗的治療方案也用于 PBL 的治療中。然而，對于 PBL 利妥昔單抗的治療效果尚有爭議。多個回顧性研究發現包含利妥昔單抗的治療方案對侵襲性 PBL 治療預后有幫助[18]。而 2007 年有研究進行了一個前瞻性研究發現是否使用利妥昔單抗對本病預后并無明顯差異[19]。亦有研究在 2010 年進行了一項關于利妥昔單抗對 PBDLBCL 治療預后的研究，試驗組為 25 例女性 PBDLBCL 患者，對照組為 75 例女性 N-DLBCL 患者，接受利妥昔單抗聯合化療，結果發現兩組患者 OS 相似，3 年 OS 率分別為 82.2% 和 90.7%（P=0.345）。免疫組化分析發現，19/20 的 PBDLBCL 為非生發中心型。這也意味著在利妥昔單抗時代 PBDLBCL 治療預后不差于 N-DLBCL，且其預后可能與非生發中心表型的內在生物特性有關[2]。有研究提示利妥昔單抗聯合化療可以防止中樞神經系統復發[18]，因此，利妥昔單抗仍推薦用于 PBDLBCL 的治療中。
4.4 放療
放療可以鞏固全身化療的效果，放化療聯合治療可以減少乳腺局部復發。放療減少了同側腫瘤進展[風險比（放療 vs. 無放療）為0.4，P=0.29][20]。增加放療區域范圍減少了腫瘤局部進展的風險。最佳的放療劑量目前尚有爭議，文獻報告中放射劑量中位數 40 Gy[17]，放療范圍包括同側乳腺及淋巴結。對于放療和化療方案的選擇，Wong 等[20]發現聯合放化療提高 PBL 治療預后。Dao 等[21]則建議對于小的腫瘤的初始治療應為局部廣泛切除及術后放療。Jennings 等[5]發現Ⅰ期患者接受放療，無論是否聯合化療，比單純接受化療的患者復發風險較低（P =0.037）；Ⅱ期患者接受化療，無論是否聯合放療，比單純接受放療的患者復發風險較低（P =0.000 1）。研究還發現腫瘤復發風險與其大小相關。若腫瘤大小比中位數（3.5 cm）小，而患者接受了放療，則復發風險降低（風險比為 2.49，P=0.049）。若腫瘤大小大于中位數，而患者接受了化療，則復發風險降低。
5 預后因素
由于 PBL 較為少見，且研究多為小樣本回顧性分析，因此其預后因素較難確認。Wong 等[20]提出腫瘤分期為 PBL 預后的唯一因素，Ⅰ期患者 5 年生存率為 83%，Ⅱ期患者 5 年生存率為 20%（P=0.002 1）。近年來數個研究提示 IPI 評分（IPI 評分系統包括 5 項臨床指標，每項 1 分：分期Ⅲ～Ⅳ期、年齡>60 歲、乳酸脫氫酶升高、ECOG 評分≥2 分、結節侵犯數目≥2 個）與總生存率相關[2, 4]。Hosein 等[2]研究發現 IPI 評分為 0～1 分的患者 5 年 OS 率為 87%[95% CI（25，71）]，2～4 分的患者 5 年 OS 率為 48%。而乳腺腫塊數量、大小、單發或多發，治療方案是否包含利妥昔單抗，患者的 PFS 和 OS 均無明顯差異。
6 展望
當前，利妥昔單抗免疫治療聯合蒽環類為基礎的化療及鞏固放療已成為 PBL 的主要治療手段。然而，對于復發/難治 PBL，仍缺少有效的治療手段。近年來，隨著對淋巴瘤的異質性和分子機制研究的加深，誕生了許多新型的分子靶向藥。PBL 病理分型多為 DLBCL 非生發中心型，其免疫組化提示多為活化 B 細胞亞型。本文通過介紹幾種淋巴瘤致病過程中潛在的致病基因信號通道或靶點及相關新型靶向藥物，旨在對復發/難治 PBL 的治療有一定借鑒意義。
6.1 NF-κB 通道抑制劑
活化 B 細胞樣亞型的 DLBCL 致病特點便是 NF-κB 通道的持續激活[22]。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，其通過阻斷磷酸化 IκBα 的降解下調 NF-κB 通道。由 Dunleavy 等[23]報道的硼替佐米聯合 DA-EPOCH 方案治療復發 DLBCL 患者，活化 B 細胞樣亞型的反應率（83% vs. 13%，P<0.001）和中位生存時間（10.8 個月vs. 3.4 個月，P<0.001）顯著高于生發中心型。在另一項硼替佐米聯合 R-CHOP 方案治療 DLBCL 研究中提示硼替佐米可能對非生發中心來源的 DLBCL 預后有益[24]。目前，尚未有使用硼替佐米治療 PBL 的研究，其有效性尚待進一步驗證。來那度胺則是一種口服靶向藥，已被證實治療多發骨髓瘤有效。其通過抑制血管生成、募集自然殺傷細胞、上調協同刺激因子如 CD80、CD40、下調轉錄調節因子 4 進而抑制 NF-κB 通道等發揮抗腫瘤作用[25]。一項關于來那度胺治療復發或利妥昔單抗耐藥的 DLBCL 研究中，來那度胺在治療活化 B 細胞亞型相較生發中心型客觀緩解率為 52.9% vs. 8.7%，P<0.06；PFS 為 6.2 個月vs.1.7 個月[26]。
6.2 BTK 抑制劑
B 細胞抗原識別受體信號途徑的持續激活對 NHL 的增殖及生存有關鍵作用。在激活型 DLBCL 中，由于 BCR 的突變使得信號傳導不依賴于抗原激活。而脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）為 BCR 信號轉導通道的關鍵激酶，其激活可促進淋巴瘤細胞的生長增殖。Fostamatinib 是一種口服 SYK 抑制劑，Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗顯示在 23 個復發 DLBCL 患者中使用 Fostamatinib 治療，反應率為 22%，PFS 為 2.7 個月[27]。Btk 是 BCR 信號轉導通道另一關鍵激酶。Ibrutinib 是一種口服 Btk 抑制劑，在一項 Ibrutinib 治療復發/難治 BCL 的研究中，在接受評估的 50 例患者，客觀緩解率為 60%，其中完全緩解率為 16%，所有患者總體的中位無進展生存時間為 13.6 個月[28]。目前已有個案報道在足型 DLBCL 復發患者使用 Ibrutinib 達到完全緩解[29]。
6.3 抗體-藥物偶聯物
抗體-藥物偶聯物，即細胞毒藥物與靶向腫瘤細胞抗原的抗體相結合的新型藥物。Pinatuzumab vedotin 和 Polatuzumab vetotin 是兩種新型的抗體-藥物偶聯物，分別靶向 CD79B 和 CD22，這兩種藥物均包含微管阻斷劑甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE），MMAE 可通過抑制微管蛋白的聚合作用阻礙細胞分裂。在一項 1 期 Polatuzumab vetotin 治療復發/難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的研究中，25 例接受 Polatuzumab vetotin 治療的 DLBCL 中有 14（67%）例患者發生緩解（4 例完全緩解，10 例部分緩解）。15 例惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，3 例發生完全緩解，4 例發生部分緩解[30-31]。此外，由于各種 DLBCL 亞型對抗體-偶聯物反應均有反應，且目前暫無高特異性檢測 CD22 和 CD79B 的表達的手段，意味著即便是檢測到低水平的 CD22 或 CD79B 表達，仍可以考慮使用抗體-藥物偶聯物治療。
7 小結
PBL 是一種較為罕見的惡性淋巴瘤，原發于乳腺，最常見的病理類型為 DLBCL。中樞神經系統為其最常見的復發部位。以蒽環類為基礎的化療、利妥昔單抗免疫治療及鞏固放療為其主要治療手段，手術治療獲益不明確。近年來，隨著對 PBL 的發病機制及致病信號通路的研究，新型靶向藥物有望成為未來 PBL 治療的新選擇。