引用本文： 古金華, 趙平, 吳婭琳. 鹽酸氨基葡萄糖片治療尿毒癥膝骨關節炎的療效及安全性分析. 華西醫學, 2017, 32(8): 1217-1220. doi: 10.7507/1002-0179.201608162 復制
尿毒癥患者腎功能衰竭，甲狀旁腺激素代償性增高，維生素 D 活性降低，骨代謝如骨轉換、礦化、容積、硬度出現異常，易并發骨質疏松、骨關節炎等各種腎性骨病。高鈣、低磷、微炎癥、骨營養不良等因素致關節軟骨進行性變性、破壞及喪失。因此，在尿毒癥患者中，骨關節炎發病率明顯高于普通人群，表現為關節疼痛、腫脹、畸形、僵硬及功能障礙，嚴重影響患者生存質量，且臨床治療方法有限，外科關節鏡或關節置換手術風險極大，康復理療效果差，非甾體消炎藥易致消化道出血等并發癥。為提高尿毒癥骨關節炎治療有效率及患者依從性，本文探討了鹽酸氨基葡萄糖片對尿毒癥膝骨關節炎的治療價值及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇 2015 年 2 月—6 月我科確診患膝骨關節炎的尿毒癥患者 118 例，隨機分為鹽酸氨基葡萄糖片組（治療組）、包醛氧淀粉膠囊組（對照組），每組各 59 例，療程均為 8 周。納入標準：維持性血液透析的尿毒癥患者；膝骨關節炎符合美國風濕病學會 2010 年修訂的診斷標準[1]；年齡不限，所有患膝經 X 線片檢查有關節邊緣骨質增生或關節間隙狹窄，但無明顯關節畸形。排除標準：① 類風濕關節炎、反應性關節炎、感染性關節炎、創傷性關節炎、痛風性關節炎；② 藥物禁忌或過敏；③ 嚴重關節畸形或肝功能損害。兩組患者年齡[（41±16）、（39±13）歲，P=0.216]、體質量[（46±11）、（44±13）kg，P=0.079）]、病程[（6.1±0.9）、（6.7±1.1）年，P=0.340]、關節疼痛[視覺模擬評分（7.2±0.7）、（6.9±0.9）分，P=0.194]比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審查通過（2014LL04-2），所有研究對象均知情同意。
1.2 方法
對照組：包醛氧淀粉膠囊（商品名：析清，天津太平洋制藥有限公司，國藥準字 H20000078；規格：0.625 g/粒），1.25 g/次，3 次/d；治療組：鹽酸氨基葡萄糖片（商品名：步邁新，四川新斯頓制藥有限責任公司，國藥準字 H20051301，240 mg/片），0.48 g/次，3 次/d，餐后服用；兩組治療療程均為 8 周。
1.3 觀察指標及療效、安全性評價
因尿毒癥患者腎功能衰竭及并發癥多等特點，骨關節炎推薦常用臨床藥物如非甾體類抗炎藥、雙醋瑞因等使用有限，故本試驗無公認的標準治療方法來設計對照組。對兩組患者做詳細治療前后關節和相關檢查（包括癥狀、體征、功能，肝腎功能、血常規、透析充分性），記錄關節癥狀（包括靜息痛、運動痛、晨僵）、體征（包括腫脹、壓痛）、功能（包括行走能力）和血清學指標（包括肝腎功能、血常規、鈣、磷、鉀，記錄所有可能藥物相關的不良反應。
① 療效評定。治療前采用 Lequesne 功能演算指數作為療效評定指標，分別于治療前與治療第 8 周后評定兩組患者膝關節休息痛、運動痛、壓痛、腫脹、晨僵和行走能力，上述 6 項評分之和為 Lequesne 指數，總分變化=（基礎值–終點值）/基礎值×100%；總分變化>70% 為顯效，30%～70% 為有效，<30% 為無效；有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。
② 安全性評定。檢測兩組患者治療前與治療第 8 周后的血紅蛋白（hemoglobin，Hb）；肝腎功能，包括谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、血肌酐；血電解質，包括鈣、磷、鉀及透析充分性，組內對比治療前后有無差異；記錄不良事件發生日期、持續時間、性質（腹脹、惡心、頭暈、面紅）、嚴重度（輕度：能忍受、不需藥物干預；重度：不能忍受、需藥物干預）、轉歸（緩解：癥狀完全消失；不完全緩解：癥狀持續或需藥物維持），與試驗藥物的關系，判斷不良反應、試驗指標與藥物的關系，對安全性進行評價。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 18.0 軟件對兩組數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，治療前后組內比較采用 t 檢驗；計數資料采用百分比表示，組間有效率比較采用 χ2 檢驗。重復測量資料應用 Mixed 回歸模型進行統計學分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后 Lequesne 評分比較
治療前，兩組 Lequesne 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療第 8 周后，對照組各指標較治療前比較無明顯降低（P>0.05），治療組的膝關節休息痛、運動痛、壓痛、腫脹、晨僵及行走能力較治療前和對照組均有改善（P<0.05），見表 1。Lequesne 評分總有效率在治療組中為 72.9%（顯效 12 例，有效 31 例，無效 16 例），對照組為 13.6% （顯效 1 例，有效 7 例，無效 51 例），兩組比較總有效率差異有統計學意義（χ2=42.303，P<0.001）。
表1
治療前后 Lequesne 評分比較（n=59，分，
）
2.2 治療前后實驗室檢測指標及透析充分性比較
治療前后，兩組患者透析充分性、Hb、鉀、鈣、磷、血肌酐、ALT、AST 均無明顯變化，兩組內比較差異亦均無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
治療前后實驗室檢測指標及透析充分性比較（n=59，
）
2.3 不良反應
治療組腹脹 2 例，輕度惡心 4 例，頭暈 2 例，面紅 3 例；對照組腹脹 4 例，輕中度惡心 6 例，兩組比較不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.058，P=0.810）。兩組患者治療后均未出現便秘或腹瀉、皮疹、血壓不穩定等嚴重藥物不能耐受情況。
3 討論
骨關節炎是以關節軟骨變性、破壞、剝脫，關節滑膜炎癥和半月板磨損，骨質增生為特征的慢性關節病[2-3]，好發于中老年人群，50 歲發病率約 50%，60 歲發病率約 70%，嚴重者可致殘。在炎癥期，關節滑膜炎性細胞活化，關節液中炎性因子如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α 表達增加，基質金屬蛋白酶、一氧化氮合成酶激活[4]，加劇關節結構破壞和進行性退化，病變不可逆轉；臨床主要表現為關節活動時疼痛、嚴重時靜息疼痛、膠化、僵硬、骨性肥大、骨贅形成、關節間隙消失、關節內翻或外翻或脫位，功能嚴重受限，對患者生活和心理帶來嚴重損害，生命和生活質量明顯下降。尿毒癥患者低鈣、高磷、維生素 D 活性降低或受體抵抗、甲狀旁腺素代償性增高、動脈鈣化、貧血、酸中毒及全身長期微炎癥狀態，關節軟骨及軟骨下骨營養不良及代謝障礙，關節軟骨下骨微結構破壞，骨硬化或骨壞死，病變往往不可逆且易骨折，因此，尿毒癥患者雙膝關節骨關節炎發病率高于普通正常人群且明顯年輕化，嚴重影響患者整體治療效果及身心健康。
骨關節炎無特效治療，發病機制包括炎癥、退變、免疫、代謝等多種因素，因此治療涉及藥物、理療、關節鏡等，后期嚴重者必須關節置換以改善生活質量。尿毒癥患者因疾病特點，目前治療仍以鎮痛、改善癥狀為主，藥物分為改善癥狀和改善結構藥物，前者包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素等，后者包括慢作用藥如氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因等。尿毒癥患者因腎功能衰竭致心腦血管和消化道并發癥明顯增多且嚴重；非甾體類抗炎藥及糖皮質激素會導致胃腸損害、腎功能及心腦血管病進一步加重，不適用于尿毒癥患者常規治療。尿毒癥患者出血傾向明顯，心、肺、肝功能代償能力降低，關節置換術風險極大。氨基葡萄糖幾乎分布于人體所有組織，是合成關節軟骨以及滑液分子的中間物；口服 90% 被吸收，關節軟骨親和性高，經肝臟代謝為較小的分子，最終分解為二氧化碳、水和尿素；口服劑量 10% 從尿排泄，11% 經糞便排出，余大部分以二氧化碳形式經呼氣道排出[5]，因此鹽酸氨基葡萄糖在理論上適合患骨關節炎的尿毒癥患者長療程使用。
氨基葡萄糖的藥理作用主要通過軟骨細胞來實現[6]，在軟骨細胞內合成氨基葡萄糖多聚糖，進一步合成蛋白聚糖，與膠原網架結構共同構成彈性體，起著保護軟骨和軟骨下骨的作用[7]。氨基葡萄糖可抑制多種前炎癥因子，包括一氧化氮、環氧化酶-2、基質金屬蛋白酶而具有抗炎作用[8]；通過升高骨關節炎患者關節液中的超氧化物歧化酶、降低丙二醛水平[9]，減少關節滑液中白細胞介素-6、血管內皮生長因子含量[10]，減輕膝骨關節炎的氧化應激[11]，抑制肉芽組織增生、抑制血管滲出及遲發性變態反應[12]，因此氨基葡萄糖兼具癥狀調控和結構調控效應。氨基葡萄糖可以抑制體外培養膝骨關節炎患者滑膜細胞增殖和滑膜細胞分泌軟骨寡聚基質蛋白[13]；有研究發現，氨基葡萄糖可以改善骨關節炎指數或 Lequesne 指數，且氨基葡萄糖具有較好的耐受性[14]，國產鹽酸氨基葡萄糖片為安全有效治療骨關節炎的藥物[15]，我國 2010 年骨關節炎診斷及治療指南仍然把氨基葡萄糖作為骨關節炎慢作用藥推薦，但在特殊人群尿毒癥患者，目前仍缺乏相關的臨床療效及安全性研究。
本研究可見，治療組膝關節休息痛、運動痛、壓痛、腫脹、晨僵及行走能力在治療后均有明顯改善（P<0.05），對照組在治療后均無明顯改善（P>0.05）。兩組 Lequesne 評分總有效率（72.9% 和 13.6%）比較，差異有統計學意義（P<0.001）。可見，鹽酸氨基葡萄糖片對尿毒癥患者膝骨關節炎療效有幫助，其關節癥狀、功能、炎癥均有明顯改善。
治療前后，兩組患者透析充分性、Hb、鉀、鈣、磷、血肌酐、ALT、AST 均無明顯變化，兩組內比較差異亦均無統計學意義（P>0.05）。因此，口服鹽酸氨基葡萄糖片與包醛氧淀粉膠囊相似，不影響尿毒癥患者的透析效率、血常規、內環境及肝腎功能，安全性好，不良反應與安慰劑相當。
因此，鹽酸氨基葡萄糖片是尿毒癥患者膝骨關節炎治療的重要藥物選擇，是基礎治療，療效顯著而且安全性好。在本試驗中，包醛氧淀粉膠囊不和胃腸道直接接觸，對尿毒癥患者的膝骨關節炎既無治療作用，同時也無副作用，且使用劑量偏小，對胃腸道內尿素氮吸附作用差，僅作為安慰劑與治療組對照。
尿毒癥患者腎功能衰竭，甲狀旁腺激素代償性增高，維生素 D 活性降低，骨代謝如骨轉換、礦化、容積、硬度出現異常，易并發骨質疏松、骨關節炎等各種腎性骨病。高鈣、低磷、微炎癥、骨營養不良等因素致關節軟骨進行性變性、破壞及喪失。因此，在尿毒癥患者中，骨關節炎發病率明顯高于普通人群，表現為關節疼痛、腫脹、畸形、僵硬及功能障礙，嚴重影響患者生存質量，且臨床治療方法有限，外科關節鏡或關節置換手術風險極大，康復理療效果差，非甾體消炎藥易致消化道出血等并發癥。為提高尿毒癥骨關節炎治療有效率及患者依從性，本文探討了鹽酸氨基葡萄糖片對尿毒癥膝骨關節炎的治療價值及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇 2015 年 2 月—6 月我科確診患膝骨關節炎的尿毒癥患者 118 例，隨機分為鹽酸氨基葡萄糖片組（治療組）、包醛氧淀粉膠囊組（對照組），每組各 59 例，療程均為 8 周。納入標準：維持性血液透析的尿毒癥患者；膝骨關節炎符合美國風濕病學會 2010 年修訂的診斷標準[1]；年齡不限，所有患膝經 X 線片檢查有關節邊緣骨質增生或關節間隙狹窄，但無明顯關節畸形。排除標準：① 類風濕關節炎、反應性關節炎、感染性關節炎、創傷性關節炎、痛風性關節炎；② 藥物禁忌或過敏；③ 嚴重關節畸形或肝功能損害。兩組患者年齡[（41±16）、（39±13）歲，P=0.216]、體質量[（46±11）、（44±13）kg，P=0.079）]、病程[（6.1±0.9）、（6.7±1.1）年，P=0.340]、關節疼痛[視覺模擬評分（7.2±0.7）、（6.9±0.9）分，P=0.194]比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審查通過（2014LL04-2），所有研究對象均知情同意。
1.2 方法
對照組：包醛氧淀粉膠囊（商品名：析清，天津太平洋制藥有限公司，國藥準字 H20000078；規格：0.625 g/粒），1.25 g/次，3 次/d；治療組：鹽酸氨基葡萄糖片（商品名：步邁新，四川新斯頓制藥有限責任公司，國藥準字 H20051301，240 mg/片），0.48 g/次，3 次/d，餐后服用；兩組治療療程均為 8 周。
1.3 觀察指標及療效、安全性評價
因尿毒癥患者腎功能衰竭及并發癥多等特點，骨關節炎推薦常用臨床藥物如非甾體類抗炎藥、雙醋瑞因等使用有限，故本試驗無公認的標準治療方法來設計對照組。對兩組患者做詳細治療前后關節和相關檢查（包括癥狀、體征、功能，肝腎功能、血常規、透析充分性），記錄關節癥狀（包括靜息痛、運動痛、晨僵）、體征（包括腫脹、壓痛）、功能（包括行走能力）和血清學指標（包括肝腎功能、血常規、鈣、磷、鉀，記錄所有可能藥物相關的不良反應。
① 療效評定。治療前采用 Lequesne 功能演算指數作為療效評定指標，分別于治療前與治療第 8 周后評定兩組患者膝關節休息痛、運動痛、壓痛、腫脹、晨僵和行走能力，上述 6 項評分之和為 Lequesne 指數，總分變化=（基礎值–終點值）/基礎值×100%；總分變化>70% 為顯效，30%～70% 為有效，<30% 為無效；有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。
② 安全性評定。檢測兩組患者治療前與治療第 8 周后的血紅蛋白（hemoglobin，Hb）；肝腎功能，包括谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、血肌酐；血電解質，包括鈣、磷、鉀及透析充分性，組內對比治療前后有無差異；記錄不良事件發生日期、持續時間、性質（腹脹、惡心、頭暈、面紅）、嚴重度（輕度：能忍受、不需藥物干預；重度：不能忍受、需藥物干預）、轉歸（緩解：癥狀完全消失；不完全緩解：癥狀持續或需藥物維持），與試驗藥物的關系，判斷不良反應、試驗指標與藥物的關系，對安全性進行評價。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 18.0 軟件對兩組數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，治療前后組內比較采用 t 檢驗；計數資料采用百分比表示，組間有效率比較采用 χ2 檢驗。重復測量資料應用 Mixed 回歸模型進行統計學分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后 Lequesne 評分比較
治療前，兩組 Lequesne 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療第 8 周后，對照組各指標較治療前比較無明顯降低（P>0.05），治療組的膝關節休息痛、運動痛、壓痛、腫脹、晨僵及行走能力較治療前和對照組均有改善（P<0.05），見表 1。Lequesne 評分總有效率在治療組中為 72.9%（顯效 12 例，有效 31 例，無效 16 例），對照組為 13.6% （顯效 1 例，有效 7 例，無效 51 例），兩組比較總有效率差異有統計學意義（χ2=42.303，P<0.001）。
表1
治療前后 Lequesne 評分比較（n=59，分，
）
2.2 治療前后實驗室檢測指標及透析充分性比較
治療前后，兩組患者透析充分性、Hb、鉀、鈣、磷、血肌酐、ALT、AST 均無明顯變化，兩組內比較差異亦均無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
治療前后實驗室檢測指標及透析充分性比較（n=59，
）
2.3 不良反應
治療組腹脹 2 例，輕度惡心 4 例，頭暈 2 例，面紅 3 例；對照組腹脹 4 例，輕中度惡心 6 例，兩組比較不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.058，P=0.810）。兩組患者治療后均未出現便秘或腹瀉、皮疹、血壓不穩定等嚴重藥物不能耐受情況。
3 討論
骨關節炎是以關節軟骨變性、破壞、剝脫，關節滑膜炎癥和半月板磨損，骨質增生為特征的慢性關節病[2-3]，好發于中老年人群，50 歲發病率約 50%，60 歲發病率約 70%，嚴重者可致殘。在炎癥期，關節滑膜炎性細胞活化，關節液中炎性因子如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α 表達增加，基質金屬蛋白酶、一氧化氮合成酶激活[4]，加劇關節結構破壞和進行性退化，病變不可逆轉；臨床主要表現為關節活動時疼痛、嚴重時靜息疼痛、膠化、僵硬、骨性肥大、骨贅形成、關節間隙消失、關節內翻或外翻或脫位，功能嚴重受限，對患者生活和心理帶來嚴重損害，生命和生活質量明顯下降。尿毒癥患者低鈣、高磷、維生素 D 活性降低或受體抵抗、甲狀旁腺素代償性增高、動脈鈣化、貧血、酸中毒及全身長期微炎癥狀態，關節軟骨及軟骨下骨營養不良及代謝障礙，關節軟骨下骨微結構破壞，骨硬化或骨壞死，病變往往不可逆且易骨折，因此，尿毒癥患者雙膝關節骨關節炎發病率高于普通正常人群且明顯年輕化，嚴重影響患者整體治療效果及身心健康。
骨關節炎無特效治療，發病機制包括炎癥、退變、免疫、代謝等多種因素，因此治療涉及藥物、理療、關節鏡等，后期嚴重者必須關節置換以改善生活質量。尿毒癥患者因疾病特點，目前治療仍以鎮痛、改善癥狀為主，藥物分為改善癥狀和改善結構藥物，前者包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素等，后者包括慢作用藥如氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因等。尿毒癥患者因腎功能衰竭致心腦血管和消化道并發癥明顯增多且嚴重；非甾體類抗炎藥及糖皮質激素會導致胃腸損害、腎功能及心腦血管病進一步加重，不適用于尿毒癥患者常規治療。尿毒癥患者出血傾向明顯，心、肺、肝功能代償能力降低，關節置換術風險極大。氨基葡萄糖幾乎分布于人體所有組織，是合成關節軟骨以及滑液分子的中間物；口服 90% 被吸收，關節軟骨親和性高，經肝臟代謝為較小的分子，最終分解為二氧化碳、水和尿素；口服劑量 10% 從尿排泄，11% 經糞便排出，余大部分以二氧化碳形式經呼氣道排出[5]，因此鹽酸氨基葡萄糖在理論上適合患骨關節炎的尿毒癥患者長療程使用。
氨基葡萄糖的藥理作用主要通過軟骨細胞來實現[6]，在軟骨細胞內合成氨基葡萄糖多聚糖，進一步合成蛋白聚糖，與膠原網架結構共同構成彈性體，起著保護軟骨和軟骨下骨的作用[7]。氨基葡萄糖可抑制多種前炎癥因子，包括一氧化氮、環氧化酶-2、基質金屬蛋白酶而具有抗炎作用[8]；通過升高骨關節炎患者關節液中的超氧化物歧化酶、降低丙二醛水平[9]，減少關節滑液中白細胞介素-6、血管內皮生長因子含量[10]，減輕膝骨關節炎的氧化應激[11]，抑制肉芽組織增生、抑制血管滲出及遲發性變態反應[12]，因此氨基葡萄糖兼具癥狀調控和結構調控效應。氨基葡萄糖可以抑制體外培養膝骨關節炎患者滑膜細胞增殖和滑膜細胞分泌軟骨寡聚基質蛋白[13]；有研究發現，氨基葡萄糖可以改善骨關節炎指數或 Lequesne 指數，且氨基葡萄糖具有較好的耐受性[14]，國產鹽酸氨基葡萄糖片為安全有效治療骨關節炎的藥物[15]，我國 2010 年骨關節炎診斷及治療指南仍然把氨基葡萄糖作為骨關節炎慢作用藥推薦，但在特殊人群尿毒癥患者，目前仍缺乏相關的臨床療效及安全性研究。
本研究可見，治療組膝關節休息痛、運動痛、壓痛、腫脹、晨僵及行走能力在治療后均有明顯改善（P<0.05），對照組在治療后均無明顯改善（P>0.05）。兩組 Lequesne 評分總有效率（72.9% 和 13.6%）比較，差異有統計學意義（P<0.001）。可見，鹽酸氨基葡萄糖片對尿毒癥患者膝骨關節炎療效有幫助，其關節癥狀、功能、炎癥均有明顯改善。
治療前后，兩組患者透析充分性、Hb、鉀、鈣、磷、血肌酐、ALT、AST 均無明顯變化，兩組內比較差異亦均無統計學意義（P>0.05）。因此，口服鹽酸氨基葡萄糖片與包醛氧淀粉膠囊相似，不影響尿毒癥患者的透析效率、血常規、內環境及肝腎功能，安全性好，不良反應與安慰劑相當。
因此，鹽酸氨基葡萄糖片是尿毒癥患者膝骨關節炎治療的重要藥物選擇，是基礎治療，療效顯著而且安全性好。在本試驗中，包醛氧淀粉膠囊不和胃腸道直接接觸，對尿毒癥患者的膝骨關節炎既無治療作用，同時也無副作用，且使用劑量偏小，對胃腸道內尿素氮吸附作用差，僅作為安慰劑與治療組對照。
