引用本文： 李慶. 右美托咪定復合亞麻醉劑量氯胺酮對老年股骨頸骨折手術后認知功能的影響. 華西醫學, 2017, 32(8): 1212-1216. doi: 10.7507/1002-0179.201608151 復制
隨著我國逐步步入老年化社會，高齡疾病日益成為臨床多發疾病，而股骨頸骨折是高齡人群最為常見骨折類型之一，其占比超過髖部骨折的 50%[1]。股骨頸骨折后需要及時治療，但是保守治療具有恢復時間長、致殘率高、并發癥多、預后不理想等缺點，加之股骨頸位于髖關節的特殊解剖學位置，所以針對老年股骨頸骨折目前臨床多采用積極的手術治療。老年患者自身體質差、抵抗力弱，多數合并有高血壓、糖尿病等疾病，再有手術本身對患者的打擊，所以在全身麻醉（全麻）術后容易發生術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[2]。POCD 可明顯延遲術后恢復，降低患者術后生活質量，因此選擇合適的麻醉方式和藥物劑量對預防 POCD 發生有重要意義[3]。本研究對老年股骨頸骨折手術患者采取右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮的麻醉方式，分析其對術后認知功能的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇我院 2015 年 1 月—2016 年 6 月收治的老年股骨頸骨折并行手術治療的患者 78 例為研究對象。納入標準：① 病史及影像學檢查支持股骨頸骨折診斷；② 單側骨折；③ 患者本人及家屬均同意手術治療。 排除標準：① 合并有自身免疫疾病、血液疾病、惡性腫瘤等疾病；② 嚴重高血壓、糖尿病等代謝性疾病；③ 嚴重心、肝、腎、肺等疾病。按照入院時間先后分為對照組（38 例）與研究組（40 例）。對照組男 24 例，女 14 例；年齡 60～78 歲，平均（68.9±6.2）歲；骨折到手術時間 1～4 d，平均（2.7±1.6）d。研究組男 28 例，女 12 例；年齡 60～78 歲，平均（69.5±7.6）歲；骨折到手術時間 1～5 d，平均（3.1±1.4）d。兩組患者在性別、年齡、手術方式等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究取得醫院倫理委員會批準、支持。患者及家屬知曉本研究目的、過程和意義，同意參與，并簽署知情同意書。
1.2 麻醉方法
所有患者均行全憑靜脈麻醉，對照組采用右美托咪定，研究組采用右美托咪定復合亞麻醉劑量氯胺酮。
1.2.1 術前準備 患者術前常規禁食、禁水 8 h，于術前 30 min 肌肉注射阿托品 0.01～0.02 mg/kg。進入手術室后建立開放靜脈通路，連接監護儀，常規監測血壓、呼吸頻率、心率、氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、心電圖等。對照組患者予以鹽酸右美托咪定（商品名：艾貝寧）起始劑量 1 μg/kg 靜脈輸注，隨后以 0.5 μg/（kg·h）維持輸注至術畢前 30 min；研究組患者予以 0.5 mg/kg 鹽酸氯胺酮注射液靜脈注射，同時予以鹽酸右美托咪定輸注，方法同對照組。
1.2.2 麻醉誘導及麻醉維持 予以患者咪達唑侖注射液（商品名：多美康）0.02 mg/kg 靜脈注射，注射用鹽酸瑞芬太尼（商品名：瑞捷）3～5 μg/kg 靜脈注射，順式阿曲庫銨 0.15 mg/kg 靜脈注射。麻醉維持：瑞芬 0.2～0.3 μg/（kg·min）恒速泵注，丙泊酚 4～8 mg/（kg·h）恒速泵注。氣管插管予以機械通氣：潮氣量 8～10 mL/kg，呼吸頻率 12～15 次/min，呼吸比 1∶2，氧流量 2 L/min，呼氣末二氧化碳分壓 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SpO2 98% 以上，保持血流動力學穩定。
1.2.3 麻醉后 在術畢前 30 min 逐步減少麻醉用藥劑量，術畢前 5 min 停止使用麻醉藥物，待患者恢復吞咽反射后可拔除氣管，予以 2% 利多卡因局部浸潤麻醉手術切口，送回監護病房，持續生命體征監護≥24 h。
1.3 評價指標
① 比較兩組患者手術時間、術中出血量、血壓及 SpO2 等術中一般指標差異。② 在術前及術后 1、3、7 d 對患者進行簡易精神狀態量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評分：主要包含命名（3 分），定向力（6 分），視覺空間與執行力（5 分），語言（3 分），延遲回憶（5 分），抽象能力（2 分），注意力（6 分），滿分 30 分，得分越高表明患者認知功能越好，<26 分視為認知功能障礙（輕度認知障礙：21～26 分，中度認知障礙：10～20 分，重度認知障礙：<10 分），比較 MMSE 評分及 POCD 發生率差異。③ 鎮靜程度比較：在術前及停麻醉藥 1、3、6 h 時間點對患者進行 Ramsay 鎮靜評分，1～2 分為鎮靜效果較差，3～6 分為鎮靜效果較好，得分越高提示鎮靜效果越好[4]。④ 在術前、術后 1、3、7 d 采集患者空腹靜脈血，促凝，于檢驗科 3 500 r/min 離心 5 min，取上層血清于 –80℃ 保存待測。采用酶聯免疫吸附測定成品試劑盒（北京百奧萊博科技有限公司）測定血清白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差描述，組間比較采用 t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般術中指標比較
對照組與研究組患者在手術時間、術中出血量、平均收縮壓及舒張壓、SpO2 等一般術中指標的比較中差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
患者術中指標比較（
）
2.2 患者 POCD 發生率比較
術后 1、3 d 對照組 POCD 發生率明顯高于研究組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
患者 POCD 發生率比較 [例（%）]
2.3 患者 MMSE 評分、Ramsay 評分比較
術前兩組患者 MMSE 評分差異無統計學意義（P=0.512），在術后 1、3、7 d 時研究組患者 MMSE 評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 3。術前兩組患者在 Ramsay 評分的比較中差異無統計學意義（P=0.486），但在停麻醉藥物后 1、3、6 h 研究組 Ramsay 評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 4。
表3
患者 MMSE 評分比較（分，
）
表4
患者 Ramsay 評分比較（分，
）
2.4 患者血清 TNF-α、IL-6 水平差異
在術前，兩組患者血清 TNF-α、IL-6 水平差異無統計學意義（P>0.05）；在術后 1、3 d 時，研究組 TNF-α、IL-6 水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；但到了術后 7 d 時，兩組患者間 TNF-α、IL-6 水平差異無統計學意義（P>0.05）。見表 5。
表5
患者血清 TNF-α、IL-6 水平比較（pg/mL，
）
3 討論
POCD 是指患者在完成麻醉、術后因多種原因導致神經認知功能受到損害，繼而出現的空間思維、記憶力、定向力等意識障礙現象，易對患者造成術后并發癥、延遲康復、生活質量下降等不利影響，少數嚴重患者甚至會出現永久性的認知功能缺失[5]。POCD 發病機制復雜，可能與中樞神經退化、神經遞質與受體失衡、遺傳因素及應激性炎癥應答等因素有關，此外年齡、合并疾病、術后疼痛及激素水平也會導致 POCD 的發生，而麻醉藥物及麻醉方式被認為是左右 POCD 發生的重要因素之一[6]。高齡患者由于自身抵抗力下降、代謝機能不足、中樞神經系統功能衰退等原因，在全麻后容易出現 POCD[7]。年齡>65 歲的高齡人群全麻術后 POCD 通常會在 1 周內出現，其發病率明顯高于青年患者，并且認為年齡是 POCD 發生的高危因素[8]。60～69 歲行非心臟大手術患者術后 1 周內 POCD 發病率可以達到 23%[9]。股骨頸骨折是高齡人群多發疾病，多需要手術治療。本研究選擇老年股骨頸骨折手術患者為觀察對象，探討右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮聯合使用對術后認知功能的影響。
本研究分析了兩組患者 POCD 發生率差異，結果顯示采用右美托咪定復合亞麻醉劑量氯胺酮的研究組患者在術后 1、3 d 時間點 POCD 發生率低于使用右美托咪定的對照組患者，表明右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮聯合使用可以顯著降低 POCD 發生。在本研究結果中，對照組術后 1 周 POCD 發生率為 15% 左右。據相關文獻報道，非心臟手術后高齡患者 POCD 發生率為 10% 左右[10]，這可能與 POCD 評價方法和標準、納入研究病例數量及手術種類有一定關系[11]，脛骨骨折手術對患者打擊較大，使得患者有較為嚴重的應激反應，干預麻醉效果[12]。MMSE 是目前臨床最為常用的評價 POCD 的指標，其注重精神功能認知能力測評，有效排除神志異常及負性情緒等干擾因素[10, 13]，具有可信度高、簡單易行等特征，尤其適用于老年患者全麻術后認知功能測評。本研究結果顯示研究組患者在術后 1、3、7 d 時間點 MMSE 評分均明顯高于對照組。Ramsay 鎮靜評分也顯示在停用麻醉藥物后研究組鎮靜情況要明顯好于對照組。這些結果均提示亞麻醉劑量氯胺酮可以有效提高高齡患者術后認知能力，與已有研究結果[14]相符。氯胺酮是非競爭性的 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，但亞劑量氯胺酮對 NMDA 受體拮抗程度較弱，不能引起認知功能改變，而與右美托咪定聯合使用可以降低患者意識障礙發生所需要的氯胺酮濃度，進一步減弱對認知功能損害程度[15]。此外，雖氯胺酮可阻滯 NMDA 受體，但同時可促進前腦多巴胺合成及轉運，增加腦內多巴胺濃度，以此維持患者學習和記憶能力[16]。
手術損傷及應激性的炎癥應答，導致外周炎癥因子進入中樞神經系統，也易導致 POCD 發生。外周炎癥因子可以跨越血腦屏障或者通過迷走神經傳入纖維激活中樞神經系統小膠質細胞，導致神經炎癥應答而釋放 TNF-α、IL-6、IL-β 等炎性介質，進一步促進中樞神經系統炎癥反應，干擾記憶及神經活動，促進 POCD 發生及進展[17]。有研究以轉基因小鼠為實驗載體，使小鼠過度表達熱休克蛋白 72 以減輕小鼠術后炎癥反應，進一步研究發現減輕炎癥應答后可以明顯改善小鼠認知功能[18]。本研究也發現，術后認知功能較好的研究組患者血清 TNF-α、IL-6 水平要明顯低于對照組，表明右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮聯合使用改善患者認知功能可能與抑制體內炎癥應答有關。
綜上所述，右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮聯合使用可以降低老年股骨頸骨折手術患者 POCD 的發生率，改善患者認知功能，并且對術中指標無明顯影響，安全可行。
隨著我國逐步步入老年化社會，高齡疾病日益成為臨床多發疾病，而股骨頸骨折是高齡人群最為常見骨折類型之一，其占比超過髖部骨折的 50%[1]。股骨頸骨折后需要及時治療，但是保守治療具有恢復時間長、致殘率高、并發癥多、預后不理想等缺點，加之股骨頸位于髖關節的特殊解剖學位置，所以針對老年股骨頸骨折目前臨床多采用積極的手術治療。老年患者自身體質差、抵抗力弱，多數合并有高血壓、糖尿病等疾病，再有手術本身對患者的打擊，所以在全身麻醉（全麻）術后容易發生術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[2]。POCD 可明顯延遲術后恢復，降低患者術后生活質量，因此選擇合適的麻醉方式和藥物劑量對預防 POCD 發生有重要意義[3]。本研究對老年股骨頸骨折手術患者采取右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮的麻醉方式，分析其對術后認知功能的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇我院 2015 年 1 月—2016 年 6 月收治的老年股骨頸骨折并行手術治療的患者 78 例為研究對象。納入標準：① 病史及影像學檢查支持股骨頸骨折診斷；② 單側骨折；③ 患者本人及家屬均同意手術治療。 排除標準：① 合并有自身免疫疾病、血液疾病、惡性腫瘤等疾病；② 嚴重高血壓、糖尿病等代謝性疾病；③ 嚴重心、肝、腎、肺等疾病。按照入院時間先后分為對照組（38 例）與研究組（40 例）。對照組男 24 例，女 14 例；年齡 60～78 歲，平均（68.9±6.2）歲；骨折到手術時間 1～4 d，平均（2.7±1.6）d。研究組男 28 例，女 12 例；年齡 60～78 歲，平均（69.5±7.6）歲；骨折到手術時間 1～5 d，平均（3.1±1.4）d。兩組患者在性別、年齡、手術方式等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究取得醫院倫理委員會批準、支持。患者及家屬知曉本研究目的、過程和意義，同意參與，并簽署知情同意書。
1.2 麻醉方法
所有患者均行全憑靜脈麻醉，對照組采用右美托咪定，研究組采用右美托咪定復合亞麻醉劑量氯胺酮。
1.2.1 術前準備 患者術前常規禁食、禁水 8 h，于術前 30 min 肌肉注射阿托品 0.01～0.02 mg/kg。進入手術室后建立開放靜脈通路，連接監護儀，常規監測血壓、呼吸頻率、心率、氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、心電圖等。對照組患者予以鹽酸右美托咪定（商品名：艾貝寧）起始劑量 1 μg/kg 靜脈輸注，隨后以 0.5 μg/（kg·h）維持輸注至術畢前 30 min；研究組患者予以 0.5 mg/kg 鹽酸氯胺酮注射液靜脈注射，同時予以鹽酸右美托咪定輸注，方法同對照組。
1.2.2 麻醉誘導及麻醉維持 予以患者咪達唑侖注射液（商品名：多美康）0.02 mg/kg 靜脈注射，注射用鹽酸瑞芬太尼（商品名：瑞捷）3～5 μg/kg 靜脈注射，順式阿曲庫銨 0.15 mg/kg 靜脈注射。麻醉維持：瑞芬 0.2～0.3 μg/（kg·min）恒速泵注，丙泊酚 4～8 mg/（kg·h）恒速泵注。氣管插管予以機械通氣：潮氣量 8～10 mL/kg，呼吸頻率 12～15 次/min，呼吸比 1∶2，氧流量 2 L/min，呼氣末二氧化碳分壓 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SpO2 98% 以上，保持血流動力學穩定。
1.2.3 麻醉后 在術畢前 30 min 逐步減少麻醉用藥劑量，術畢前 5 min 停止使用麻醉藥物，待患者恢復吞咽反射后可拔除氣管，予以 2% 利多卡因局部浸潤麻醉手術切口，送回監護病房，持續生命體征監護≥24 h。
1.3 評價指標
① 比較兩組患者手術時間、術中出血量、血壓及 SpO2 等術中一般指標差異。② 在術前及術后 1、3、7 d 對患者進行簡易精神狀態量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評分：主要包含命名（3 分），定向力（6 分），視覺空間與執行力（5 分），語言（3 分），延遲回憶（5 分），抽象能力（2 分），注意力（6 分），滿分 30 分，得分越高表明患者認知功能越好，<26 分視為認知功能障礙（輕度認知障礙：21～26 分，中度認知障礙：10～20 分，重度認知障礙：<10 分），比較 MMSE 評分及 POCD 發生率差異。③ 鎮靜程度比較：在術前及停麻醉藥 1、3、6 h 時間點對患者進行 Ramsay 鎮靜評分，1～2 分為鎮靜效果較差，3～6 分為鎮靜效果較好，得分越高提示鎮靜效果越好[4]。④ 在術前、術后 1、3、7 d 采集患者空腹靜脈血，促凝，于檢驗科 3 500 r/min 離心 5 min，取上層血清于 –80℃ 保存待測。采用酶聯免疫吸附測定成品試劑盒（北京百奧萊博科技有限公司）測定血清白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差描述，組間比較采用 t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般術中指標比較
對照組與研究組患者在手術時間、術中出血量、平均收縮壓及舒張壓、SpO2 等一般術中指標的比較中差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
患者術中指標比較（
）
2.2 患者 POCD 發生率比較
術后 1、3 d 對照組 POCD 發生率明顯高于研究組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
患者 POCD 發生率比較 [例（%）]
2.3 患者 MMSE 評分、Ramsay 評分比較
術前兩組患者 MMSE 評分差異無統計學意義（P=0.512），在術后 1、3、7 d 時研究組患者 MMSE 評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 3。術前兩組患者在 Ramsay 評分的比較中差異無統計學意義（P=0.486），但在停麻醉藥物后 1、3、6 h 研究組 Ramsay 評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 4。
表3
患者 MMSE 評分比較（分，
）
表4
患者 Ramsay 評分比較（分，
）
2.4 患者血清 TNF-α、IL-6 水平差異
在術前，兩組患者血清 TNF-α、IL-6 水平差異無統計學意義（P>0.05）；在術后 1、3 d 時，研究組 TNF-α、IL-6 水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；但到了術后 7 d 時，兩組患者間 TNF-α、IL-6 水平差異無統計學意義（P>0.05）。見表 5。
表5
患者血清 TNF-α、IL-6 水平比較（pg/mL，
）
3 討論
POCD 是指患者在完成麻醉、術后因多種原因導致神經認知功能受到損害，繼而出現的空間思維、記憶力、定向力等意識障礙現象，易對患者造成術后并發癥、延遲康復、生活質量下降等不利影響，少數嚴重患者甚至會出現永久性的認知功能缺失[5]。POCD 發病機制復雜，可能與中樞神經退化、神經遞質與受體失衡、遺傳因素及應激性炎癥應答等因素有關，此外年齡、合并疾病、術后疼痛及激素水平也會導致 POCD 的發生，而麻醉藥物及麻醉方式被認為是左右 POCD 發生的重要因素之一[6]。高齡患者由于自身抵抗力下降、代謝機能不足、中樞神經系統功能衰退等原因，在全麻后容易出現 POCD[7]。年齡>65 歲的高齡人群全麻術后 POCD 通常會在 1 周內出現，其發病率明顯高于青年患者，并且認為年齡是 POCD 發生的高危因素[8]。60～69 歲行非心臟大手術患者術后 1 周內 POCD 發病率可以達到 23%[9]。股骨頸骨折是高齡人群多發疾病，多需要手術治療。本研究選擇老年股骨頸骨折手術患者為觀察對象，探討右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮聯合使用對術后認知功能的影響。
本研究分析了兩組患者 POCD 發生率差異，結果顯示采用右美托咪定復合亞麻醉劑量氯胺酮的研究組患者在術后 1、3 d 時間點 POCD 發生率低于使用右美托咪定的對照組患者，表明右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮聯合使用可以顯著降低 POCD 發生。在本研究結果中，對照組術后 1 周 POCD 發生率為 15% 左右。據相關文獻報道，非心臟手術后高齡患者 POCD 發生率為 10% 左右[10]，這可能與 POCD 評價方法和標準、納入研究病例數量及手術種類有一定關系[11]，脛骨骨折手術對患者打擊較大，使得患者有較為嚴重的應激反應，干預麻醉效果[12]。MMSE 是目前臨床最為常用的評價 POCD 的指標，其注重精神功能認知能力測評，有效排除神志異常及負性情緒等干擾因素[10, 13]，具有可信度高、簡單易行等特征，尤其適用于老年患者全麻術后認知功能測評。本研究結果顯示研究組患者在術后 1、3、7 d 時間點 MMSE 評分均明顯高于對照組。Ramsay 鎮靜評分也顯示在停用麻醉藥物后研究組鎮靜情況要明顯好于對照組。這些結果均提示亞麻醉劑量氯胺酮可以有效提高高齡患者術后認知能力，與已有研究結果[14]相符。氯胺酮是非競爭性的 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，但亞劑量氯胺酮對 NMDA 受體拮抗程度較弱，不能引起認知功能改變，而與右美托咪定聯合使用可以降低患者意識障礙發生所需要的氯胺酮濃度，進一步減弱對認知功能損害程度[15]。此外，雖氯胺酮可阻滯 NMDA 受體，但同時可促進前腦多巴胺合成及轉運，增加腦內多巴胺濃度，以此維持患者學習和記憶能力[16]。
手術損傷及應激性的炎癥應答，導致外周炎癥因子進入中樞神經系統，也易導致 POCD 發生。外周炎癥因子可以跨越血腦屏障或者通過迷走神經傳入纖維激活中樞神經系統小膠質細胞，導致神經炎癥應答而釋放 TNF-α、IL-6、IL-β 等炎性介質，進一步促進中樞神經系統炎癥反應，干擾記憶及神經活動，促進 POCD 發生及進展[17]。有研究以轉基因小鼠為實驗載體，使小鼠過度表達熱休克蛋白 72 以減輕小鼠術后炎癥反應，進一步研究發現減輕炎癥應答后可以明顯改善小鼠認知功能[18]。本研究也發現，術后認知功能較好的研究組患者血清 TNF-α、IL-6 水平要明顯低于對照組，表明右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮聯合使用改善患者認知功能可能與抑制體內炎癥應答有關。
綜上所述，右美托咪定與亞麻醉劑量氯胺酮聯合使用可以降低老年股骨頸骨折手術患者 POCD 的發生率，改善患者認知功能，并且對術中指標無明顯影響，安全可行。
