引用本文： 劉凱, 張慧偉, 王永才, 王澤容, 馬利群, 王紅川. 全髖關節置換術中局部應用氨甲環酸療效與安全性的 Meta 分析. 華西醫學, 2017, 32(10): 1493-1498. doi: 10.7507/1002-0179.201606225 復制
全髖關節置換術是骨科領域最成功的手術之一，但其出血量往往較大，不利于患者術后康復。隨著手術技術的成熟、假體設計和制造的精進，減少出血量已經成為關節外科醫師行全髖關節置換術獲得快速恢復的目標之一。目前已有許多措施可降低輸血的必要性，包括自體血回輸、術中控制性低血壓、抗纖維蛋白溶解（纖溶）藥物應用等[1]。氨甲環酸作為一種抗纖溶藥物，可以有效地降低關節置換術圍手術期失血量。目前，全膝關節置換術局部應用氨甲環酸已經被證實安全有效[2]，但氨甲環酸在全髖關節置換術中的局部應用尚存在爭議。而目前國內尚未見相關的 Meta 分析，因此本研究特通過系統評價的方法對將氨甲環酸局部應用于全髖關節置換術的隨機對照研究進行 Meta 分析，分析其能否安全有效地減少出血量。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文種限定中英文。② 研究對象：初次行全髖關節置換術的患者，骨水泥固定和生物型固定均納入。③ 干預措施：試驗組采用局部應用氨甲環酸治療髖關節置換術后出血，局部應用包括關節周圍軟組織浸潤和引流管中注入氨甲環酸，對照組為不應用氨甲環酸或應用等滲鹽水。④ 結局指標：總出血量、輸血率、深靜脈血栓形成的發生情況。
1.1.2 排除標準
① 尸體研究、模型研究、指南、個案報道、綜述或專家意見；② 患有相關血液疾病的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine，CBM）、維普中文科技期刊數據庫、中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據庫，檢索時間均為從建庫至 2017 年 8 月。檢索文種限定中、英文。中文檢索詞：氨甲環酸、局部、關節腔、浸潤、全髖關節置換術。英文文獻的檢索詞包括：tranexamic acid、cyklokapron、total hip replacement、total hip arthroplasty、topical、infiltration、intra-articular。檢索策略為：（tranexamic acid OR cyklokapron）AND（total hip replacement OR total hip arthroplasty）AND（infiltration or topical OR intra-articular）。手動檢索《中華骨科雜志》《中華創傷骨科雜志》《中國骨與關節損傷雜志》《華西醫學》中關于本研究的相關文獻。
1.3 文獻篩選及數據提取
由 2 名研究人員（劉凱、張慧偉）獨立閱讀文獻題目，若符合檢索要求，再依據納入和排除標準仔細閱讀文章摘要和全文。對于有爭論的文獻交給第三方評審。提取資料包括：① 納入研究的基本特征：作者、發表日期、樣本量、測量指標；② 納入研究的干預措施、深靜脈血栓預防。為了獲得更詳細的資料，必要時和作者聯系。
1.4 文獻方法學質量評價
采用 Cochrane 系統評價手冊標準進行文獻方法學質量評價，主要包括：① 隨機分配方法是否正確；② 是否采用分配方案隱匿；③ 盲法是否正確；④ 結果數據是否完整；⑤ 是否存在選擇性報告結果；⑥ 是否存在其他偏倚[3]。針對每篇文獻，對上述 6 條作出“是”（低偏倚）、“否”（高偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.2.0 軟件進行 Meta 分析。計量資料如出血量等采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）；計數資料如輸血率、深靜脈血栓形成發生率采用比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 分析。異質性檢驗的 α 值設為 0.10，若 P≥0.10 和 I2<50% 則認為具有統計學同質性，采用固定效應模型分析；否則為具有統計學異質性，采用隨機效應模型分析。檢驗水準α=0.05。若納入文獻數≥9，采用 RevMan 5.2.0 軟件作漏斗圖分析發表偏倚情況。
2 結果
2.1 納入文獻的基本情況
經閱讀摘要及全文篩查后，最終納入 8 篇文獻[4-11]，文獻篩選流程見圖 1。全部為 RCT 研究，其中 5 篇英文文獻[4-8]，3 篇中文文獻[9-11]，發表年代為 2013 年—2015 年，包括 884 例患者，其中氨甲環酸組 476 例，對照組 408 例。納入研究的一般資料見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的一般資料
2.2 納入文獻的質量評價
3 篇文獻[4, 6, 9]提及采用隨機數字表進行隨機分組，其余文獻均僅提及隨機。8 篇文獻均未提及分配隱藏。5 篇文獻[4-7, 10]提及采用雙盲，其余文獻未提及盲法；8 篇文獻結果數據均完整，未選擇性報告，不清楚是否存在其他偏倚。見表 2。
表2
納入文獻方法學質量評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總出血量
6 篇文獻[4-5, 7-9, 11]報告了總出血量。各研究無統計學異質性（I2=33%，P=0.19），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，氨甲環酸組總出血量低于對照組，差異有統計學意義 [WMD= –360.27 mL，95%CI（–412.68，–307.87）mL，P<0.000 01]。見圖 2。
圖2
氨甲環酸組與對照組總出血量比較的 Meta 分析森林圖
2.3.2 輸血率
8 篇文獻[4-11]報告了輸血率。各研究無統計學異質性（I2=0%，P=0.78），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，氨甲環酸組與對照組差異有統計學意義 [OR=0.22，95%CI（0.14，0.33），P<0.000 01]。見圖 3。
圖3
氨甲環酸組與對照組輸血率比較的 Meta 分析結果森林圖
2.3.3 術后深靜脈血栓形成發生率
8 篇文獻[4-11]報告了術后深靜脈血栓形成的發生情況。各研究無統計學異質性（I2=0%，P=0.90），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，氨甲環酸組術后深靜脈血栓形成發生率與對照組差異無統計學意義 [OR=1.48，95%CI（0.41，5.34），P=0.55]。見圖 4。
圖4
氨甲環酸組與對照組術后深靜脈血栓發生比較的 Meta 分析結果森林圖
3 討論
考慮靜脈應用氨甲環酸有潛在的深靜脈血栓形成的風險，越來越多的學者開始關注氨甲環酸的局部應用。與靜脈應用氨甲環酸相比，局部應用氨甲環酸理論上可在出血部位增加局部藥物濃度，但是關于該治療方案的有效性及安全性研究較少，臨床效果仍不確定。
本 Meta 分析結果表明，局部應用氨甲環酸可減少全髖關節置換術手術失血量，也可以減少患者術中、術后的輸血需求。氨甲環酸的局部合理應用一定程度降低了患者的手術風險，有利于患者的快速康復。與 Panteli 等[2]將氨甲環酸局部應用于全膝關節置換術的結果類似。手術局部出血使得機體凝血系統激活，同時抗凝及抗纖溶系統也相繼激活，這既保證了有效止血，又可防止凝血進一步擴大。局部使用氨甲環酸后，可與局部纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而抑制纖維蛋白分解[12]。另外，氨甲環酸也可減少凝肽產生，降低血管滲透性，減少變態反應及炎癥反應，起到抗變態反應、消炎的作用。除此之外，關于氨甲環酸的局部用量尚無定論。有研究指出，局部應用 3 g 氨甲環酸用 100 mL 生理鹽水稀釋，髖臼側和股骨側處理完畢后均使用 20 mL 氨甲環酸液浸泡，剩余 60 mL 則浸泡在關節腔里，可減少全髖關節置換術后出血量及降低輸血率[13]。也有研究結果顯示，局部應用 2 g 氨甲環酸稀釋入 50 mL 生理鹽水中，關閉切口后經引流管注入，夾管 6 h，則可減少出血量及輸血率[9]。這可能與不同的局部用藥方式及藥物濃度有關。
氨甲環酸的使用是否會增加術后深靜脈血栓形成的發生是骨科醫生近年來關注的熱點。本 Meta 分析中，局部應用氨甲環酸組發生深靜脈血栓形成 5 例（1.1%），對照組則發生 3 例（0.7%），Meta 分析結果表明兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。既往有 Meta 分析指出在行全髖關節置換術過程中靜脈應用氨甲環酸可減少失血量和降低輸血率，但對于可能出現深靜脈血栓形成的高危患者，全身應用氨甲環酸的安全性仍值得商榷[14]。局部應用氨甲環酸可獲得與靜脈輸注相類似的效果，主要作用于關節腔局部，減少關節腔內出血，但全身吸收率大大降低，從而降低深靜脈血栓形成并發癥發生的風險[15]。Wong 等[15]采用關閉傷口前局部使用氨甲環酸的方法，對 99 例患者進行研究，結果顯示該法可減少術后失血量 300～400 mL，且并未增加血栓形成的發生，他們認為局部使用氨甲環酸與靜脈輸注氨甲環酸相比，可減少全身吸收約 70%，降低血栓形成風險。盡管如此，該方法的長期安全性仍有待研究，如遠期感染、髖關節磨損等，今后需更多研究關注有無遠期并發癥。
綜上所述，全髖關節置換術中局部應用氨甲環酸安全有效，可減少出血量及輸血率，且不增加深靜脈血栓形成的發生。今后的研究需更多關注其局部用藥的方式及用藥濃度，進一步提高其臨床療效。
全髖關節置換術是骨科領域最成功的手術之一，但其出血量往往較大，不利于患者術后康復。隨著手術技術的成熟、假體設計和制造的精進，減少出血量已經成為關節外科醫師行全髖關節置換術獲得快速恢復的目標之一。目前已有許多措施可降低輸血的必要性，包括自體血回輸、術中控制性低血壓、抗纖維蛋白溶解（纖溶）藥物應用等[1]。氨甲環酸作為一種抗纖溶藥物，可以有效地降低關節置換術圍手術期失血量。目前，全膝關節置換術局部應用氨甲環酸已經被證實安全有效[2]，但氨甲環酸在全髖關節置換術中的局部應用尚存在爭議。而目前國內尚未見相關的 Meta 分析，因此本研究特通過系統評價的方法對將氨甲環酸局部應用于全髖關節置換術的隨機對照研究進行 Meta 分析，分析其能否安全有效地減少出血量。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文種限定中英文。② 研究對象：初次行全髖關節置換術的患者，骨水泥固定和生物型固定均納入。③ 干預措施：試驗組采用局部應用氨甲環酸治療髖關節置換術后出血，局部應用包括關節周圍軟組織浸潤和引流管中注入氨甲環酸，對照組為不應用氨甲環酸或應用等滲鹽水。④ 結局指標：總出血量、輸血率、深靜脈血栓形成的發生情況。
1.1.2 排除標準
① 尸體研究、模型研究、指南、個案報道、綜述或專家意見；② 患有相關血液疾病的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine，CBM）、維普中文科技期刊數據庫、中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據庫，檢索時間均為從建庫至 2017 年 8 月。檢索文種限定中、英文。中文檢索詞：氨甲環酸、局部、關節腔、浸潤、全髖關節置換術。英文文獻的檢索詞包括：tranexamic acid、cyklokapron、total hip replacement、total hip arthroplasty、topical、infiltration、intra-articular。檢索策略為：（tranexamic acid OR cyklokapron）AND（total hip replacement OR total hip arthroplasty）AND（infiltration or topical OR intra-articular）。手動檢索《中華骨科雜志》《中華創傷骨科雜志》《中國骨與關節損傷雜志》《華西醫學》中關于本研究的相關文獻。
1.3 文獻篩選及數據提取
由 2 名研究人員（劉凱、張慧偉）獨立閱讀文獻題目，若符合檢索要求，再依據納入和排除標準仔細閱讀文章摘要和全文。對于有爭論的文獻交給第三方評審。提取資料包括：① 納入研究的基本特征：作者、發表日期、樣本量、測量指標；② 納入研究的干預措施、深靜脈血栓預防。為了獲得更詳細的資料，必要時和作者聯系。
1.4 文獻方法學質量評價
采用 Cochrane 系統評價手冊標準進行文獻方法學質量評價，主要包括：① 隨機分配方法是否正確；② 是否采用分配方案隱匿；③ 盲法是否正確；④ 結果數據是否完整；⑤ 是否存在選擇性報告結果；⑥ 是否存在其他偏倚[3]。針對每篇文獻，對上述 6 條作出“是”（低偏倚）、“否”（高偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.2.0 軟件進行 Meta 分析。計量資料如出血量等采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）；計數資料如輸血率、深靜脈血栓形成發生率采用比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 分析。異質性檢驗的 α 值設為 0.10，若 P≥0.10 和 I2<50% 則認為具有統計學同質性，采用固定效應模型分析；否則為具有統計學異質性，采用隨機效應模型分析。檢驗水準α=0.05。若納入文獻數≥9，采用 RevMan 5.2.0 軟件作漏斗圖分析發表偏倚情況。
2 結果
2.1 納入文獻的基本情況
經閱讀摘要及全文篩查后，最終納入 8 篇文獻[4-11]，文獻篩選流程見圖 1。全部為 RCT 研究，其中 5 篇英文文獻[4-8]，3 篇中文文獻[9-11]，發表年代為 2013 年—2015 年，包括 884 例患者，其中氨甲環酸組 476 例，對照組 408 例。納入研究的一般資料見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的一般資料
2.2 納入文獻的質量評價
3 篇文獻[4, 6, 9]提及采用隨機數字表進行隨機分組，其余文獻均僅提及隨機。8 篇文獻均未提及分配隱藏。5 篇文獻[4-7, 10]提及采用雙盲，其余文獻未提及盲法；8 篇文獻結果數據均完整，未選擇性報告，不清楚是否存在其他偏倚。見表 2。
表2
納入文獻方法學質量評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總出血量
6 篇文獻[4-5, 7-9, 11]報告了總出血量。各研究無統計學異質性（I2=33%，P=0.19），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，氨甲環酸組總出血量低于對照組，差異有統計學意義 [WMD= –360.27 mL，95%CI（–412.68，–307.87）mL，P<0.000 01]。見圖 2。
圖2
氨甲環酸組與對照組總出血量比較的 Meta 分析森林圖
2.3.2 輸血率
8 篇文獻[4-11]報告了輸血率。各研究無統計學異質性（I2=0%，P=0.78），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，氨甲環酸組與對照組差異有統計學意義 [OR=0.22，95%CI（0.14，0.33），P<0.000 01]。見圖 3。
圖3
氨甲環酸組與對照組輸血率比較的 Meta 分析結果森林圖
2.3.3 術后深靜脈血栓形成發生率
8 篇文獻[4-11]報告了術后深靜脈血栓形成的發生情況。各研究無統計學異質性（I2=0%，P=0.90），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，氨甲環酸組術后深靜脈血栓形成發生率與對照組差異無統計學意義 [OR=1.48，95%CI（0.41，5.34），P=0.55]。見圖 4。
圖4
氨甲環酸組與對照組術后深靜脈血栓發生比較的 Meta 分析結果森林圖
3 討論
考慮靜脈應用氨甲環酸有潛在的深靜脈血栓形成的風險，越來越多的學者開始關注氨甲環酸的局部應用。與靜脈應用氨甲環酸相比，局部應用氨甲環酸理論上可在出血部位增加局部藥物濃度，但是關于該治療方案的有效性及安全性研究較少，臨床效果仍不確定。
本 Meta 分析結果表明，局部應用氨甲環酸可減少全髖關節置換術手術失血量，也可以減少患者術中、術后的輸血需求。氨甲環酸的局部合理應用一定程度降低了患者的手術風險，有利于患者的快速康復。與 Panteli 等[2]將氨甲環酸局部應用于全膝關節置換術的結果類似。手術局部出血使得機體凝血系統激活，同時抗凝及抗纖溶系統也相繼激活，這既保證了有效止血，又可防止凝血進一步擴大。局部使用氨甲環酸后，可與局部纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而抑制纖維蛋白分解[12]。另外，氨甲環酸也可減少凝肽產生，降低血管滲透性，減少變態反應及炎癥反應，起到抗變態反應、消炎的作用。除此之外，關于氨甲環酸的局部用量尚無定論。有研究指出，局部應用 3 g 氨甲環酸用 100 mL 生理鹽水稀釋，髖臼側和股骨側處理完畢后均使用 20 mL 氨甲環酸液浸泡，剩余 60 mL 則浸泡在關節腔里，可減少全髖關節置換術后出血量及降低輸血率[13]。也有研究結果顯示，局部應用 2 g 氨甲環酸稀釋入 50 mL 生理鹽水中，關閉切口后經引流管注入，夾管 6 h，則可減少出血量及輸血率[9]。這可能與不同的局部用藥方式及藥物濃度有關。
氨甲環酸的使用是否會增加術后深靜脈血栓形成的發生是骨科醫生近年來關注的熱點。本 Meta 分析中，局部應用氨甲環酸組發生深靜脈血栓形成 5 例（1.1%），對照組則發生 3 例（0.7%），Meta 分析結果表明兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。既往有 Meta 分析指出在行全髖關節置換術過程中靜脈應用氨甲環酸可減少失血量和降低輸血率，但對于可能出現深靜脈血栓形成的高危患者，全身應用氨甲環酸的安全性仍值得商榷[14]。局部應用氨甲環酸可獲得與靜脈輸注相類似的效果，主要作用于關節腔局部，減少關節腔內出血，但全身吸收率大大降低，從而降低深靜脈血栓形成并發癥發生的風險[15]。Wong 等[15]采用關閉傷口前局部使用氨甲環酸的方法，對 99 例患者進行研究，結果顯示該法可減少術后失血量 300～400 mL，且并未增加血栓形成的發生，他們認為局部使用氨甲環酸與靜脈輸注氨甲環酸相比，可減少全身吸收約 70%，降低血栓形成風險。盡管如此，該方法的長期安全性仍有待研究，如遠期感染、髖關節磨損等，今后需更多研究關注有無遠期并發癥。
綜上所述，全髖關節置換術中局部應用氨甲環酸安全有效，可減少出血量及輸血率，且不增加深靜脈血栓形成的發生。今后的研究需更多關注其局部用藥的方式及用藥濃度，進一步提高其臨床療效。
