引用本文： 王軍才, 高衛軍, 韓湘, 孫曉東. 輔助化學療法對 pT3 期膀胱移行細胞癌患者行根治性膀胱切除術后生存率的影響. 華西醫學, 2017, 32(4): 534-540. doi: 10.7507/1002-0179.201605235 復制
在泌尿系統惡性腫瘤中，膀胱腫瘤發病率居首位。膀胱癌患者的預后受到多種因素的影響[1-2]，其中，腫瘤局部擴散對非轉移性肌層浸潤性膀胱癌的預后至關重要[2]。根據原發腫瘤入侵的深度，美國癌癥聯合委員會將肌層浸潤性膀胱腫瘤分為 pT2、pT3 和 pT4 期[3]。根據 TNM 臨床分期標準，腫瘤侵犯膀胱周圍組織分為微觀（pT3a）和宏觀（pT3b）膀胱周組織入侵。pT3 期疾病的這種區別對臨床結果的預后影響包括復發率和生存率，先前已有研究對此進行評估，但結果仍存在沖突[4-5]。根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）配合髂血管旁及盆腔淋巴清掃術是局部控制非轉移性肌層浸潤性膀胱癌（pT2-T4aN0M0）的最佳治療方案[1]。然而，由于進行 RC 時的未知結節或遠處轉移，許多膀胱癌患者出現復發和癌相關死亡[6]。已有研究對圍手術期全身化學療法（化療）配合 RC 的應用進行評估，以提高局部晚期膀胱癌患者生存率[7]。且大量證據表明順鉑新輔助化療可作為晚期膀胱癌的推薦治療方案，而輔助化療在晚期膀胱癌中的療效則不理想[8-9]。此外，pT3 期膀胱癌詳細的亞分期使得很難為輔助化療的應用建立一個精確方案。本研究旨在確定 pT3 期膀胱移行細胞癌（urothelial carcinoma of the bladder，UCB）的臨床意義，以及評估在 pT3 期 UCB 患者中應用輔助化療的預后價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
調閱 2005 年 1 月—2010 年 6 月在我院接受 RC 及盆腔淋巴結清掃術的 223 例膀胱腫瘤患者資料。納入標準：① 行 RC 時患者均非轉移瘤；② RC 標本檢測為 pT3 期；③ 未接受過新輔助化療；④ 無除尿路上皮癌外的其他疾病史。最終納入 75 例 pT3 期 UCB 患者的病歷資料及 RC 標本。
1.2 主要涉及指標及定義
病理期的 RC 標本由泌尿專家評估并分期分級。通過當前標準將 pT3 期手術病理標本劃分為 pT3a 和 pT3b 亞期，其中 pT3a 是指膀胱周組織的微觀組織浸潤，pT3b 是指組織學檢測為可見或整體的膀胱周入侵[4]。需評估的自變量為有無輔助化療，協變量包括臨床參數如年齡、性別、體質量、有無臨床腎盂積水，病理參數如原位癌、血管淋巴管浸潤、神經周浸潤、移行細胞癌變體組織學、膀胱邊緣、淋巴結節狀態和淋巴結節轉移總數。輔助化療是指術后 3 個月內進行的以順鉑為基礎的由吉西他濱和順鉑（GC 方案）或氨甲葉酸、長春花堿、多柔比星和順鉑（MVAC 方案）組成的治療，若用卡鉑替代順鉑則導致患者腎功能明顯下降。血管淋巴浸潤是指內皮細胞組成的管腔間隙中存在的腫瘤細胞[1]。神經周浸潤是指腫瘤細胞侵入神經鞘或神經內膜并發生浸潤轉移現象[1]。膀胱邊緣是指 RC 手術標本中的軟組織腫瘤細胞，尿道或輸尿管手術切緣不在此分析中考慮。
1.3 治療方法
35 例患者術后經病理檢查結果顯示手術切緣陰性，為完全緩解，未接受輔助化療。其余 40 例術后病理結果顯示切緣陽性的患者，術后 2 周起開始予以 GC 方案化療。具體方法：吉西他濱 1 000 mg/m2 加入 100 mL 生理鹽水中，靜脈滴注 30 min，第 1、8 天各 1 次；順鉑 30 mg/m2 加入 250 mL 生理鹽水中，于第 2～4 天靜脈滴注 30～60 min。每 21 天為 1 個周期。患者的治療時間為 2～5 個周期，平均3 個周期，化療周期根據患者的狀況和耐受性決定。化療開始前及化療期間每周檢查血常規 2 次，若出現凝血功能異常情況則根據具體情況選擇是否繼續化療。
1.4 療效及不良反應評價
每個周期結束，采用 B 型超聲及 CT 等影像學檢查評價療效。化療 2 個周期后復查心電圖、腹部彩色多普勒超聲、胸腹部 CT 或 MRI 和相關性檢測等進一步評價療效及毒副反應。療效評定按照世界衛生組織近期客觀療效評定標準[10]，分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展，以完全緩解+部分緩解計算有效率。不良反應根據世界衛生組織抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準分為 0～Ⅳ度[11]。
1.5 隨訪
術后隨訪，第 1 年每 3～4 個月 1 次，第 2 年每半年 1 次，此后每年 1 次。隨訪內容主要包括體格檢查、血液檢查、胸部 X 線片、腎臟超聲或斷層掃描尿路造影術，骨掃描只在臨床出現相關性骨癥狀表現時進行。隨訪以門診隨訪為主，少數為電話隨訪。癌特異生存期是指從 RC 手術到膀胱癌本身導致的死亡之間的時間間隔，總生存期定義為 RC 手術至死亡或者隨訪結束的時間間隔。所有生存患者的數據通過相關分析進行審查，患者死亡通過回顧醫學圖表或國家統計局的人口普查進行確定。死亡原因由主治醫生確定。本研究收集隨訪資料的截止時間為 2015 年 6 月。
1.6 統計學方法
應用 SPSS 21.0 軟件進行統計分析。首先對連續性變量進行正態性檢驗，正態分布資料以均數±標準差描述，組間比較采用t 檢驗；非正態分布資料以中位數（下四分位數～上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。分類數據以例數（百分比）表示，無序分類資料組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗，有序分類資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。采用 Kaplan-Meier 法繪制總生存期和癌特異生存期的生存曲線，生存曲線的組間比較采用對數秩檢驗。檢驗水準α=0.05。
采用 Cox 比例風險回歸模型進行總生存期和癌特異生存期的多因素分析，以生存時間作為因變量，采用逐步法對年齡（<60 歲=0，≥60 歲=1）、性別（女=0，男=1）、體質量指數（<25 kg/m2=0，≥25 kg/m2=1）、臨床腎盂積水（無=0，有=1）、病理分級（低級=0，高級=1）、原位癌（不存在=0，存在=1）、血管淋巴浸潤（不存在=0，存在=1）、膀胱邊緣（不存在=0，存在=1）、神經軸浸潤（不存在=0，存在=1）、移行細胞癌變體（不存在=0，存在=1）、淋巴結狀態（陰性=0，陽性=1）和輔助化療頻率（不接受=0，接受=1）。剔除檢驗水準α=0.10，引入檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象特征
75 例 pT3 期 UCB 患者以男性為主（64 例，占 85.3%），平均年齡（68.5±7.5）歲。患者隨訪時間 0.8～10.0 年，中位隨訪時間 6.9 年。RC 手術標本的病理檢查結果顯示大部分患者（74 例，占 98.7%）為高分期腫瘤，25 例（33.3%）患者確診為淋巴結節陽性腫瘤。32 例（42.7%）被診斷為 pT3a 期，43 例（57.3%）被診斷為 pT3b 期。pT3a 組和 pT3b 組患者平均年齡分別為（68.8±7.5）、（68.5±8.2）歲，差異無統計學意義（t=0.162，P=0.872）；體質量指數分別為（23.6±1.9）、（22.6±2.1）kg/m2，差異有統計學意義（t=2.123，P=0.037）；淋巴結節轉移總數分別為（12.5±4.0）、（14.5±6.6）個，差異無統計學意義（t=–1.626，P=0.108）。其余臨床特征 pT3a 組和 pT3b 組間差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
研究對象臨床特征 [例（%）]
2.2 輔助化療臨床療效
接受輔助化療的 40 例患者中，完成 2 個周期 4 例，3 個周期 9 例，4 個周期 15 例，5 個周期 12 例。pT3a 和 pT3b 兩組輔助化療結束后近期療效結果分別為完全緩解 1、3 例，部分緩解 7、13 例，穩定 4、6 例，進展 3、3 例，吉西他濱和順鉑方案輔助治療 pT3 期 UCB 近期療效的總有效率為 60.0%，pT3a 和 pT3b 兩組總有效率分別為 53.3% 和 64.0%，差異無統計學意義（χ2=0.444，P=0.505），見表 2。至本研究隨訪資料收集截止日期，共死亡 17 例。40 例患者均于輔助化療期間進行毒性反應評估，血液學毒性反應包括白細胞減少、血小板減少及貧血，均為可逆性。非血液學毒性反應主要為惡心、嘔吐。少數患者出現肝腎功能損害，均為Ⅱ度以下。無治療相關死亡病例發生。毒副反應發生情況見表 3。
表2
pT3 期患者近期療效比較 [例（%）]
表3
GC 輔助化療的不良反應（例）
2.3 生存率
本研究納入的 75 例 pT3 期患者中，共有 38 例（50.7%）患者死亡，中位總生存時間為 31.6 個月（15.6～80.5 個月），其中 28 例（37.3%）患者死因為 UCB。pT3a 和 pT3b 期患者的中位總生存期分別為 31.5 個月（16.7～82.5 個月）、31.8 個月（14.2～76.4 個月），差異無統計學意義（χ2=1.091，P>0.05）；中位癌特異生存期分別為 34.5 個月（16.7～82.5 個月）、35.3 個月（14.2～76.4 個月），差異無統計學意義（χ2=1.221，P>0.05）。pT3a 和 pT3b 期患者總生存率和癌特異生存率差異無統計學意義（49.3%、53.1%，P=0.571；62.7%、62.5%，P=0.571）；pT3a 組和 pT3b 組的 5 年總生存率和癌特異生存率差異無統計學意義（47.9%、43.3%，P=0.682；57.4%、57.6%，P=0.796），見圖 1。
圖1
Kaplan-Meier 生存曲線評估 pT3 亞分期患者生存率 a. 總生存時間；b. 癌特異生存時間
無論是淋巴結節陽性還是陰性狀態下，pT3a 組和 pT3b 組 5 年總生存率和癌特異生存率差異均無統計學意義（淋巴結陰性：5 年總生存率 82.0%、79.2%，P=0.979；5 年癌特異生存率 84.0%、83.3%，P=0.792；淋巴結陽性：5 年總生存率 36.0%、25.0%，P=0.885；5 年癌特異生存率 44.0%、37.5%，P=0.588）。接受輔助化療比未接受的患者具有更好的 5 年總生存率（P=0.032），但輔助化療在 5 年癌特異生存率上無影響（P=0.721），見圖 2；分別對兩組 pT3 群體進行分析，pT3b 期接受和不接受輔助化療的患者總生存期差異有統計學意義（P=0.005），癌特異生存期差異無統計學意義（P=0.184），見圖 3；而 pT3a 期群體中輔助化療存在與否均無統計學意義（P>0.05）。
圖2
Kaplan-Meier 生存曲線評估是否接受輔助化療的癌癥患者生存率 a. 總生存時間；b. 癌特異生存時間
圖3
Kaplan-Meier 生存曲線評估是否接受輔助化療的 pT3b 期患者生存率 a. 總生存時間；b. 癌特異生存時間
整個群體的多因素分析結果顯示，在控制其他因素影響的情況下，輔助化療作為獨立預測因子，可提高總生存期 [HR=0.53，95%CI（0.26，0.84），P=0.022]，但對癌特異生存期無統計學意義（P=0.583）。pT3 分期對總生存期（P=0.503）和癌特異生存期（P=0.954）均非獨立預測因子。
評估兩組生存率相關因素，應用 Cox 多因素回歸分析每組中其他因子，pT3a 中不確定哪些因素與生存率存在顯著關聯，而 pT3b 中輔助化療作為獨立預測因子提高癌特異生存期 [HR=0.37，95%CI（0.15，0.68），P=0.006] 和癌特異生存期 [HR=0.34，95%CI（0.12，0.86），P=0.022]。
3 討論
2002 年 TNM 分類標準將 pT3 期膀胱癌（膀胱周組織浸潤）劃分為 pT3a 期（微觀）和 pT3b 期（宏觀），盡管膀胱周組織浸潤是一個已知的不良預后因子，但 pT3 期的這一差別對預后的影響尚無明確結論[3-4]。
一些研究報道了 pT3 亞分期的預后意義，Scosyrev 等[5]的報道顯示，在不考慮淋巴結節狀態的情況下，pT3a 期與總生存期的關聯度低于 pT2b 期（深層肌肉浸潤），pT3a 期和 pT3b 期在總生存率上的差異僅在陽性結節病中觀察到。Tilki 等[12]報道，僅在淋巴結節陰性的 UCB 中出現 5 年無復發生存率和癌特異生存率為 pT3b 期低于 pT3a 期；此外，在行輔助化療時，淋巴結節浸潤頻率 pT3b 期顯著高于 pT3a 期。同樣，Neuzillet 等[13]提出在 pN0 患者中，pT2b 期和 pT3a 期患者均顯示出高于 pT3b 期患者的生存期結果，輔助化療和淋巴結節轉移頻率在 pT3b 組明顯高于 pT3a 組。此外，這些學者還強調了在 pT3bN0 腫瘤患者中行輔助化療的好處，如接受輔助化療的淋巴結節陰性 pT2b-pT3a 與 pT3b 患者間的自由轉移生存期無明顯差異。
也有研究與上述結果相反，Boudreaux 等[4]對 75 例淋巴結節陰性 pT3 期患者（46 例 pT3a 期和 29 例 pT3b 期）的研究顯示，pT3 的亞分期間生存期（包括總生存期、癌特異生存期和無復發生存期）不存在統計學差異。同樣，Dincel 等[14]對 74 例 pT3N0 患者（35 例 pT3a 期和 39 例 pT3b 期）的回顧性研究也發現 pT3a 和 pT3b 組的生存期（總生存期和癌特異生存期）結果相似。
本研究中，可確定在 pT3 分組中總生存期和癌特異生存期差異無統計學意義（P>0.05），根據淋巴結節狀態進行生存率分析，無論是淋巴結節陽性還是陰性患者，pT3a 和 pT3b 組間的生存率差異均無統計學意義（P>0.05），這一結果與先前的研究成果[4,12]相對應。此外，淋巴結節狀態的分布和輔助化療的頻率在兩個 pT3 亞組間差異無統計學意義（P>0.05），而這一結論與先前的研究[12-13]相悖。總之，本研究仍未證實行 RC 后對 pT3 分期的生存率的預后影響。
輔助化療通常被應用于局部晚期膀胱癌[15-17]，尤其是在行 RC 后最終檢查顯示為膀胱周組織浸潤的膀胱癌患者[18]，普遍認為這是行輔助化療的一個可能標志。然而，討論關于 pT3 亞分期對預后的影響，這可能使得建立行輔助化療的明確標志產生很多困難。
本研究中，雖然 pT3 各亞組間生存率差異無統計學意義（P>0.05），但行輔助化療后在整個 pT3 群體中可觀察到患者的總生存期普遍延長。根據 pT3 亞組間分析，輔助化療對總生存期的改善僅發生在 pT3b 組中。此外，調整 pT3b 組內其他協變量的影響進行 Cox 多因素回歸分析，顯示輔助化療是提高總生存期和癌特異生存期的一個獨立預測因子。總生存期廣泛應用于腫瘤臨床試驗中最佳療效終點的評估，而膀胱癌治療的最終目標是延長患者的生存。因此，研究結果表明 pT3b 期 UCB 可能是輔助化療提升術后生存率的潛在標記，Neuzillet 等[13]也獲得了相似的結論。
本研究仍存在局限性。① 回顧性設計的內在選擇偏見的局限性，這種潛在選擇偏見可能因為排除了接受新輔助化療的患者。② 不同外科醫生關于手術相關專業知識、輔助化療的確定、輔助化療類型的方案擬定以及術后隨訪策略都可能影響到研究結果。③ 研究群體相對較小，患者來自單一醫療機構。
總而言之，本研究中，根據美國癌癥聯合委員會標準進行的 pT3 詳細分類并未影響 RC 術后的生存結果，而 pT3b 期患者行輔助化療結果則顯示與改善術后生存密切相關。此外，建議 pT3b 期應被視為輔助化療的潛在標志。未來的研究，應通過精心設計的前瞻性和隨機性臨床試驗對建立輔助化療宏觀膀胱周浸潤 UCB 的標志進行進一步驗證。
在泌尿系統惡性腫瘤中，膀胱腫瘤發病率居首位。膀胱癌患者的預后受到多種因素的影響[1-2]，其中，腫瘤局部擴散對非轉移性肌層浸潤性膀胱癌的預后至關重要[2]。根據原發腫瘤入侵的深度，美國癌癥聯合委員會將肌層浸潤性膀胱腫瘤分為 pT2、pT3 和 pT4 期[3]。根據 TNM 臨床分期標準，腫瘤侵犯膀胱周圍組織分為微觀（pT3a）和宏觀（pT3b）膀胱周組織入侵。pT3 期疾病的這種區別對臨床結果的預后影響包括復發率和生存率，先前已有研究對此進行評估，但結果仍存在沖突[4-5]。根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）配合髂血管旁及盆腔淋巴清掃術是局部控制非轉移性肌層浸潤性膀胱癌（pT2-T4aN0M0）的最佳治療方案[1]。然而，由于進行 RC 時的未知結節或遠處轉移，許多膀胱癌患者出現復發和癌相關死亡[6]。已有研究對圍手術期全身化學療法（化療）配合 RC 的應用進行評估，以提高局部晚期膀胱癌患者生存率[7]。且大量證據表明順鉑新輔助化療可作為晚期膀胱癌的推薦治療方案，而輔助化療在晚期膀胱癌中的療效則不理想[8-9]。此外，pT3 期膀胱癌詳細的亞分期使得很難為輔助化療的應用建立一個精確方案。本研究旨在確定 pT3 期膀胱移行細胞癌（urothelial carcinoma of the bladder，UCB）的臨床意義，以及評估在 pT3 期 UCB 患者中應用輔助化療的預后價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
調閱 2005 年 1 月—2010 年 6 月在我院接受 RC 及盆腔淋巴結清掃術的 223 例膀胱腫瘤患者資料。納入標準：① 行 RC 時患者均非轉移瘤；② RC 標本檢測為 pT3 期；③ 未接受過新輔助化療；④ 無除尿路上皮癌外的其他疾病史。最終納入 75 例 pT3 期 UCB 患者的病歷資料及 RC 標本。
1.2 主要涉及指標及定義
病理期的 RC 標本由泌尿專家評估并分期分級。通過當前標準將 pT3 期手術病理標本劃分為 pT3a 和 pT3b 亞期，其中 pT3a 是指膀胱周組織的微觀組織浸潤，pT3b 是指組織學檢測為可見或整體的膀胱周入侵[4]。需評估的自變量為有無輔助化療，協變量包括臨床參數如年齡、性別、體質量、有無臨床腎盂積水，病理參數如原位癌、血管淋巴管浸潤、神經周浸潤、移行細胞癌變體組織學、膀胱邊緣、淋巴結節狀態和淋巴結節轉移總數。輔助化療是指術后 3 個月內進行的以順鉑為基礎的由吉西他濱和順鉑（GC 方案）或氨甲葉酸、長春花堿、多柔比星和順鉑（MVAC 方案）組成的治療，若用卡鉑替代順鉑則導致患者腎功能明顯下降。血管淋巴浸潤是指內皮細胞組成的管腔間隙中存在的腫瘤細胞[1]。神經周浸潤是指腫瘤細胞侵入神經鞘或神經內膜并發生浸潤轉移現象[1]。膀胱邊緣是指 RC 手術標本中的軟組織腫瘤細胞，尿道或輸尿管手術切緣不在此分析中考慮。
1.3 治療方法
35 例患者術后經病理檢查結果顯示手術切緣陰性，為完全緩解，未接受輔助化療。其余 40 例術后病理結果顯示切緣陽性的患者，術后 2 周起開始予以 GC 方案化療。具體方法：吉西他濱 1 000 mg/m2 加入 100 mL 生理鹽水中，靜脈滴注 30 min，第 1、8 天各 1 次；順鉑 30 mg/m2 加入 250 mL 生理鹽水中，于第 2～4 天靜脈滴注 30～60 min。每 21 天為 1 個周期。患者的治療時間為 2～5 個周期，平均3 個周期，化療周期根據患者的狀況和耐受性決定。化療開始前及化療期間每周檢查血常規 2 次，若出現凝血功能異常情況則根據具體情況選擇是否繼續化療。
1.4 療效及不良反應評價
每個周期結束，采用 B 型超聲及 CT 等影像學檢查評價療效。化療 2 個周期后復查心電圖、腹部彩色多普勒超聲、胸腹部 CT 或 MRI 和相關性檢測等進一步評價療效及毒副反應。療效評定按照世界衛生組織近期客觀療效評定標準[10]，分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展，以完全緩解+部分緩解計算有效率。不良反應根據世界衛生組織抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準分為 0～Ⅳ度[11]。
1.5 隨訪
術后隨訪，第 1 年每 3～4 個月 1 次，第 2 年每半年 1 次，此后每年 1 次。隨訪內容主要包括體格檢查、血液檢查、胸部 X 線片、腎臟超聲或斷層掃描尿路造影術，骨掃描只在臨床出現相關性骨癥狀表現時進行。隨訪以門診隨訪為主，少數為電話隨訪。癌特異生存期是指從 RC 手術到膀胱癌本身導致的死亡之間的時間間隔，總生存期定義為 RC 手術至死亡或者隨訪結束的時間間隔。所有生存患者的數據通過相關分析進行審查，患者死亡通過回顧醫學圖表或國家統計局的人口普查進行確定。死亡原因由主治醫生確定。本研究收集隨訪資料的截止時間為 2015 年 6 月。
1.6 統計學方法
應用 SPSS 21.0 軟件進行統計分析。首先對連續性變量進行正態性檢驗，正態分布資料以均數±標準差描述，組間比較采用t 檢驗；非正態分布資料以中位數（下四分位數～上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。分類數據以例數（百分比）表示，無序分類資料組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗，有序分類資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。采用 Kaplan-Meier 法繪制總生存期和癌特異生存期的生存曲線，生存曲線的組間比較采用對數秩檢驗。檢驗水準α=0.05。
采用 Cox 比例風險回歸模型進行總生存期和癌特異生存期的多因素分析，以生存時間作為因變量，采用逐步法對年齡（<60 歲=0，≥60 歲=1）、性別（女=0，男=1）、體質量指數（<25 kg/m2=0，≥25 kg/m2=1）、臨床腎盂積水（無=0，有=1）、病理分級（低級=0，高級=1）、原位癌（不存在=0，存在=1）、血管淋巴浸潤（不存在=0，存在=1）、膀胱邊緣（不存在=0，存在=1）、神經軸浸潤（不存在=0，存在=1）、移行細胞癌變體（不存在=0，存在=1）、淋巴結狀態（陰性=0，陽性=1）和輔助化療頻率（不接受=0，接受=1）。剔除檢驗水準α=0.10，引入檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象特征
75 例 pT3 期 UCB 患者以男性為主（64 例，占 85.3%），平均年齡（68.5±7.5）歲。患者隨訪時間 0.8～10.0 年，中位隨訪時間 6.9 年。RC 手術標本的病理檢查結果顯示大部分患者（74 例，占 98.7%）為高分期腫瘤，25 例（33.3%）患者確診為淋巴結節陽性腫瘤。32 例（42.7%）被診斷為 pT3a 期，43 例（57.3%）被診斷為 pT3b 期。pT3a 組和 pT3b 組患者平均年齡分別為（68.8±7.5）、（68.5±8.2）歲，差異無統計學意義（t=0.162，P=0.872）；體質量指數分別為（23.6±1.9）、（22.6±2.1）kg/m2，差異有統計學意義（t=2.123，P=0.037）；淋巴結節轉移總數分別為（12.5±4.0）、（14.5±6.6）個，差異無統計學意義（t=–1.626，P=0.108）。其余臨床特征 pT3a 組和 pT3b 組間差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
研究對象臨床特征 [例（%）]
2.2 輔助化療臨床療效
接受輔助化療的 40 例患者中，完成 2 個周期 4 例，3 個周期 9 例，4 個周期 15 例，5 個周期 12 例。pT3a 和 pT3b 兩組輔助化療結束后近期療效結果分別為完全緩解 1、3 例，部分緩解 7、13 例，穩定 4、6 例，進展 3、3 例，吉西他濱和順鉑方案輔助治療 pT3 期 UCB 近期療效的總有效率為 60.0%，pT3a 和 pT3b 兩組總有效率分別為 53.3% 和 64.0%，差異無統計學意義（χ2=0.444，P=0.505），見表 2。至本研究隨訪資料收集截止日期，共死亡 17 例。40 例患者均于輔助化療期間進行毒性反應評估，血液學毒性反應包括白細胞減少、血小板減少及貧血，均為可逆性。非血液學毒性反應主要為惡心、嘔吐。少數患者出現肝腎功能損害，均為Ⅱ度以下。無治療相關死亡病例發生。毒副反應發生情況見表 3。
表2
pT3 期患者近期療效比較 [例（%）]
表3
GC 輔助化療的不良反應（例）
2.3 生存率
本研究納入的 75 例 pT3 期患者中，共有 38 例（50.7%）患者死亡，中位總生存時間為 31.6 個月（15.6～80.5 個月），其中 28 例（37.3%）患者死因為 UCB。pT3a 和 pT3b 期患者的中位總生存期分別為 31.5 個月（16.7～82.5 個月）、31.8 個月（14.2～76.4 個月），差異無統計學意義（χ2=1.091，P>0.05）；中位癌特異生存期分別為 34.5 個月（16.7～82.5 個月）、35.3 個月（14.2～76.4 個月），差異無統計學意義（χ2=1.221，P>0.05）。pT3a 和 pT3b 期患者總生存率和癌特異生存率差異無統計學意義（49.3%、53.1%，P=0.571；62.7%、62.5%，P=0.571）；pT3a 組和 pT3b 組的 5 年總生存率和癌特異生存率差異無統計學意義（47.9%、43.3%，P=0.682；57.4%、57.6%，P=0.796），見圖 1。
圖1
Kaplan-Meier 生存曲線評估 pT3 亞分期患者生存率 a. 總生存時間；b. 癌特異生存時間
無論是淋巴結節陽性還是陰性狀態下，pT3a 組和 pT3b 組 5 年總生存率和癌特異生存率差異均無統計學意義（淋巴結陰性：5 年總生存率 82.0%、79.2%，P=0.979；5 年癌特異生存率 84.0%、83.3%，P=0.792；淋巴結陽性：5 年總生存率 36.0%、25.0%，P=0.885；5 年癌特異生存率 44.0%、37.5%，P=0.588）。接受輔助化療比未接受的患者具有更好的 5 年總生存率（P=0.032），但輔助化療在 5 年癌特異生存率上無影響（P=0.721），見圖 2；分別對兩組 pT3 群體進行分析，pT3b 期接受和不接受輔助化療的患者總生存期差異有統計學意義（P=0.005），癌特異生存期差異無統計學意義（P=0.184），見圖 3；而 pT3a 期群體中輔助化療存在與否均無統計學意義（P>0.05）。
圖2
Kaplan-Meier 生存曲線評估是否接受輔助化療的癌癥患者生存率 a. 總生存時間；b. 癌特異生存時間
圖3
Kaplan-Meier 生存曲線評估是否接受輔助化療的 pT3b 期患者生存率 a. 總生存時間；b. 癌特異生存時間
整個群體的多因素分析結果顯示，在控制其他因素影響的情況下，輔助化療作為獨立預測因子，可提高總生存期 [HR=0.53，95%CI（0.26，0.84），P=0.022]，但對癌特異生存期無統計學意義（P=0.583）。pT3 分期對總生存期（P=0.503）和癌特異生存期（P=0.954）均非獨立預測因子。
評估兩組生存率相關因素，應用 Cox 多因素回歸分析每組中其他因子，pT3a 中不確定哪些因素與生存率存在顯著關聯，而 pT3b 中輔助化療作為獨立預測因子提高癌特異生存期 [HR=0.37，95%CI（0.15，0.68），P=0.006] 和癌特異生存期 [HR=0.34，95%CI（0.12，0.86），P=0.022]。
3 討論
2002 年 TNM 分類標準將 pT3 期膀胱癌（膀胱周組織浸潤）劃分為 pT3a 期（微觀）和 pT3b 期（宏觀），盡管膀胱周組織浸潤是一個已知的不良預后因子，但 pT3 期的這一差別對預后的影響尚無明確結論[3-4]。
一些研究報道了 pT3 亞分期的預后意義，Scosyrev 等[5]的報道顯示，在不考慮淋巴結節狀態的情況下，pT3a 期與總生存期的關聯度低于 pT2b 期（深層肌肉浸潤），pT3a 期和 pT3b 期在總生存率上的差異僅在陽性結節病中觀察到。Tilki 等[12]報道，僅在淋巴結節陰性的 UCB 中出現 5 年無復發生存率和癌特異生存率為 pT3b 期低于 pT3a 期；此外，在行輔助化療時，淋巴結節浸潤頻率 pT3b 期顯著高于 pT3a 期。同樣，Neuzillet 等[13]提出在 pN0 患者中，pT2b 期和 pT3a 期患者均顯示出高于 pT3b 期患者的生存期結果，輔助化療和淋巴結節轉移頻率在 pT3b 組明顯高于 pT3a 組。此外，這些學者還強調了在 pT3bN0 腫瘤患者中行輔助化療的好處，如接受輔助化療的淋巴結節陰性 pT2b-pT3a 與 pT3b 患者間的自由轉移生存期無明顯差異。
也有研究與上述結果相反，Boudreaux 等[4]對 75 例淋巴結節陰性 pT3 期患者（46 例 pT3a 期和 29 例 pT3b 期）的研究顯示，pT3 的亞分期間生存期（包括總生存期、癌特異生存期和無復發生存期）不存在統計學差異。同樣，Dincel 等[14]對 74 例 pT3N0 患者（35 例 pT3a 期和 39 例 pT3b 期）的回顧性研究也發現 pT3a 和 pT3b 組的生存期（總生存期和癌特異生存期）結果相似。
本研究中，可確定在 pT3 分組中總生存期和癌特異生存期差異無統計學意義（P>0.05），根據淋巴結節狀態進行生存率分析，無論是淋巴結節陽性還是陰性患者，pT3a 和 pT3b 組間的生存率差異均無統計學意義（P>0.05），這一結果與先前的研究成果[4,12]相對應。此外，淋巴結節狀態的分布和輔助化療的頻率在兩個 pT3 亞組間差異無統計學意義（P>0.05），而這一結論與先前的研究[12-13]相悖。總之，本研究仍未證實行 RC 后對 pT3 分期的生存率的預后影響。
輔助化療通常被應用于局部晚期膀胱癌[15-17]，尤其是在行 RC 后最終檢查顯示為膀胱周組織浸潤的膀胱癌患者[18]，普遍認為這是行輔助化療的一個可能標志。然而，討論關于 pT3 亞分期對預后的影響，這可能使得建立行輔助化療的明確標志產生很多困難。
本研究中，雖然 pT3 各亞組間生存率差異無統計學意義（P>0.05），但行輔助化療后在整個 pT3 群體中可觀察到患者的總生存期普遍延長。根據 pT3 亞組間分析，輔助化療對總生存期的改善僅發生在 pT3b 組中。此外，調整 pT3b 組內其他協變量的影響進行 Cox 多因素回歸分析，顯示輔助化療是提高總生存期和癌特異生存期的一個獨立預測因子。總生存期廣泛應用于腫瘤臨床試驗中最佳療效終點的評估，而膀胱癌治療的最終目標是延長患者的生存。因此，研究結果表明 pT3b 期 UCB 可能是輔助化療提升術后生存率的潛在標記，Neuzillet 等[13]也獲得了相似的結論。
本研究仍存在局限性。① 回顧性設計的內在選擇偏見的局限性，這種潛在選擇偏見可能因為排除了接受新輔助化療的患者。② 不同外科醫生關于手術相關專業知識、輔助化療的確定、輔助化療類型的方案擬定以及術后隨訪策略都可能影響到研究結果。③ 研究群體相對較小，患者來自單一醫療機構。
總而言之，本研究中，根據美國癌癥聯合委員會標準進行的 pT3 詳細分類并未影響 RC 術后的生存結果，而 pT3b 期患者行輔助化療結果則顯示與改善術后生存密切相關。此外，建議 pT3b 期應被視為輔助化療的潛在標志。未來的研究，應通過精心設計的前瞻性和隨機性臨床試驗對建立輔助化療宏觀膀胱周浸潤 UCB 的標志進行進一步驗證。
