適度飲食節制、誘導基因突變或使用化學制劑降低對營養敏感信號通路的活性，均有助于生物延長壽命。對于嚙齒動物，降低營養敏感通路的活性可減少包括腫瘤和神經退行性疾病在內的年齡相關疾病的發生率。對于人類，飲食節制可在增加壽命的同時，幫助預防心血管疾病、糖尿病和癌癥。誘導生長激素、雷帕霉素受體相關的營養敏感通路突變則可減少糖尿病和腫瘤發生，促使壽命延長。可見控制飲食攝入和降低營養敏感通路的活性，兩者減緩衰老的作用機制存在相似之處，且在進化中是相對保守的。該文將分析相關研究的結果，探討飲食節制及相關營養敏感通路在干預生物衰老及年齡相關疾病方面的潛在應用價值。
引用本文： 林子嬙, 胡秀英. 飲食節制及營養敏感通路對生物壽命的影響. 華西醫學, 2017, 32(7): 1116-1119. doi: 10.7507/1002-0179.201605105 復制
衰老是分子、細胞、組織損傷不斷積累，導致機體功能喪失、疾病易感性增加的復雜過程。飲食規律可對包括酵母、果蠅、蠕蟲、魚類、嚙齒類、恒河猴等多種生物的健康與壽命產生極大影響。肥胖及能量過度攝入能增加糖尿病、心血管疾病及癌癥等的發生率[1]。在不引起營養不良的前提下，限制食物能量攝入有助于多種生物健康壽命延長、減緩年齡增加帶來的器官功能減退[2-3]。良性的飲食節制通過減少哺乳動物葡萄糖、脂肪和蛋白的總攝入量，發揮降低年齡相關疾病風險的作用。某些基因突變后產生的生理狀態與一段時間的食物短缺引起的生理狀態相似。這些基因突變能引起營養敏感信號通路的活性降低，從而達到延長生物壽命的效果[4]。本文主要探討了以熱量限制為主的飲食節制對幾條主要營養敏感信號通路產生的影響，及其對衰老相關疾病和機體功能喪失的延緩作用。
1 飲食節制和相關信號通路
飲食節制相關信號通路可通過基因突變產生的應答來測定。實驗在蠕蟲、果蠅和小鼠等模型中進行，采用可測定食物攝取量的飲食節制方法。一般當能量攝入減少的幅度控制在正常喂食量的 10%～50% 內，食物攝取量的減少可使壽命長度增加達到峰值；隨著食物攝取量繼續減少，壽命長度則迅速縮短[5-6]。這種能引起廣泛信號通路應答，達到最大壽命長度的能量限制程度，可用于測量相關的遺傳學效應[7]。調節飲食節制引起效應的信號通路都不是獨立的、線性的。自然界中不同的生物有著不同的生長和繁殖速率，經歷不同程度的食物短缺。因而，不同生物對飲食節制的反應也在機制和程度上有所不同。在已建立的衡量健康壽命長度的動物模型中，飲食節制被證明能引起一些營養敏感信號通路的活性降低。這些相關的信號通路包括：生長激素（growth hormone，GH）及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-1 相關信號通路[8]；活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）及 DNA 修復相關信號通路[9]；及雷帕霉素靶點（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）通路的改變等[10]。在不引起營養不良的前提下，食物能量限制通過作用于上述通路，能有效延長嚙齒類動物及人類壽命。與此同時，一些藥物及天然食物，如雷帕霉素、茶多酚、白藜蘆醇、兒茶素及二甲雙胍等，也能通過干擾營養敏感通路對生物的壽命產生一定影響[11-14]。
2 嚙齒類動物相關研究
嚙齒類動物作為研究人類同源基因與壽命相關度最為常用的模式生物，被用于檢測與延長壽命有關的基因和相關營養敏感通路，從而為進一步人類臨床試驗提供依據。降低下述營養敏感信號通路的活性被證明可以延長小鼠的壽命。
2.1 小鼠 GH-IGF-1 相關信號通路
表達生長激素和胰島素樣信號的基因突變能對壽命長短產生重要影響[15]，盡管詳細機制尚不明確。飲食節制使得血糖及血清胰島素水平降低，從而下調生長激素-胰島素信號軸，促使細胞由生長及增殖狀態轉化為維持與修復狀態[16]。生長激素下調的小鼠被觀察到抗氧化酶的表達上調，肌肉細胞和成纖維細胞獲得更強的抗逆性，而將生長激素再注入小鼠，可降低抗氧化酶對于肝臟、腎臟、肌肉和心臟的保護作用，從而延長小鼠健康壽命[17-18]。
2.2 小鼠 ROS 及 mTOR 相關通路
較高的營養水平能提高機體新陳代謝，促使大量 ROS 釋放，破壞脂質、蛋白質和 DNA 合成[9]。而能量限制能誘導細胞內的堿基切除修復，從而逆轉衰老相關 DNA 破壞[19]。但還無證據表明，氧化應激的減少可作為影響壽命長度的單因素。除影響抗氧化酶活性，能量限制促使細胞內核轉錄因子（nuclear transcription factor，NF）-κB 的 RelA/p65 組分去乙酰化，從而控制其下游熱休克蛋白、內質網應激和自噬蛋白、凋亡蛋白和其他與壽命長短調控相關的蛋白活性[20-21]。針對 mTOR 相關的信號通路，應用雷帕霉素處理或敲除核糖體 S6 蛋白酶，都能增加小鼠壽命長度，同時減少年齡相關骨骼系統、免疫系統、胰島素缺陷相關疾病發病率[22-23]。
2.3 飲食節制對小鼠疾病發生的影響
飲食節制可減少嚙齒動物慢性病的發生，并增加其壽命長達 60%[24]。在 GH-IGF-1 軸突變的小鼠中，30% 在死亡時未發現嚴重臟器病變的證據，而對照組僅 6% 無嚴重臟器病變[25]。在生長激素缺陷型同時采用飲食節制的小鼠中，IGF-1 信號減少可降低自發突變導致腎臟、小腸腫瘤的發生率，這種保護機制似乎是由轉錄因子 Nrf2 調節的[26]。對小鼠采取飲食節制，還可明顯增加阿爾茨海默病模型中胰島素的敏感度，減少 β 淀粉樣蛋白沉淀物，發揮抗 β 樣蛋白毒性效應[27-28]。某些情況下，嚴格的飲食節制也可用于疾病治療，如幫助小鼠對付大劑量的化療癌細胞。因其促衰老信號通路的固有活性阻礙了營養剝奪引起的抗逆性，而不能受保護[29]。然而，飲食節制會損傷某些機體功能，如免疫機能和傷口愈合機能。在長期處于飲食節制的小鼠中，皮膚創口的愈合功能下降，而在創口產生前給予短時間供養，創口愈合能力會大大增強[30]。盡管飲食節制可以減緩小鼠受年齡影響的免疫機能下降，但小鼠對細菌、病毒、蠕蟲感染的易感性會增加[31]。
3 人類相關研究
飲食節制影響模式生物壽命的相關發現，已在靈長類動物和人類中展開驗證。研究納入了具有與壽命相關基因突變的個體，這些突變能通過干擾或抑制營養敏感通路，起到延緩衰老及降低老齡相關疾病發生率的作用。
3.1 GH-IGF 通路對人類壽命的影響
某些具有 GH-IGF-1 軸先天缺陷的個體，盡管未出現壽命延長，但其糖尿病和癌癥發病率均有所降低[32]。生長激素受體缺陷增高了年輕個體的死亡率，降低了整體的平均壽命[33]。生長激素和胰島素樣生長因子的單獨或一同缺失還會導致肥胖和血脂異常，但用生長激素治療后以上兩種情況都有改善。值得注意的是，補充生長激素會增加頸動脈內膜厚度和動脈粥樣硬化斑塊的數量。而由 GF-IGF-1 軸缺陷引起的血脂異常和肥胖并不會加劇血管老化。在德系猶太人的百歲老人中 IGF-1 受體的突變雜合子的比例較正常對照高[34]，而大部分長壽者的基因型可以減少血漿中游離 IGF-1 濃度[35]，說明下調 GH 和（或） IGF-1 信號的基因多態性也許可促進人類壽命延長。人類 GH-IGF-1 軸的缺陷亦降低了糖尿病及其前驅癥狀發生的風險，引起體脂大幅減少、高胰島素敏感性、炎癥反應和氧化損傷減少等，免疫衰老、少肌癥和大腦灰質萎縮也被削弱了[24, 36-37]。與嚙齒類動物不同，人類 IGF-1 水平并不單純受能量節制影響，通過控制蛋白攝入量也可影響 GH-IGF 軸的水平，從而改善機體功能[38-39]。
3.2 ROS 及 mTOR 通路對人類壽命的影響
飲食節制能幫助對抗肥胖、炎癥、氧化應激，降低血清膽固醇、C反應蛋白，這與其在嚙齒類動物中引起的代謝功能改變一致[1, 40]。這些作用與能量限制狀態激活的腺苷酸活化蛋白激酶，以及其調控的 mTOR-PI3K 信號通路有密切聯系[41-43]。被激活的 TORC1 復合物能下游誘導缺氧誘導因子-1α、激活受體 PPAR-γ、轉錄因子 FOXO3a 的表達[44]。轉錄因子 FOXO3 表達上調，能產生對神經肌肉的保護作用，該基因遺傳改變與人類壽命密切相關[45-46]。另外，接受雷帕霉素治療的患者，其巨噬細胞中衰老相關的促炎因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 表達明顯下調[4, 47]。在體外培養的肺癌細胞及角膜內皮細胞中，雷帕霉素能通過上調超氧化物歧化酶 1 降低 ROS 帶來的氧化應激損傷[48-50]。近期，靶向 mTOR 通路還被證明可延緩心血管疾病、早衰及神經退行性病變的進展[51-53]。
3.3 影響營養通路的藥物及食物成分
除雷帕霉素外，多酚類也被證明可減少 ROS的中間產物，從而降低衰老相關的蛋白質、DNA 損傷[54]。葡萄及紅酒中富含的白藜蘆醇通過提高轉錄因子 FOXO 的活性，降低心血管疾病和腫瘤發病率[55-57]。兒茶素、二甲雙胍及阿司匹林則可降低轉錄因子 NF-κB 介導的炎癥反應，從而在一定程度上發揮延緩衰老的作用[58-60]。這些藥物與食物成分通過作用于營養相關信號通路延長健康壽命的作用，與適度飲食節制所起的效用是相似的。
4 展望
適度的飲食節制能有效延緩衰老及老齡相關疾病的發生和進展；但過度的飲食節制會帶來有害健康的效應，如閉經、不孕、少肌癥和免疫缺陷等，需在進行飲食節制的過程中密切監測，避免營養不良。目前，依照年齡、性別、基因型和能量消耗，評估利于保持健康、減緩衰老的最佳卡路里攝入量及宏量和微量營養素攝取量的研究正在全面開展。雖調整食物攝取量和成分是現實的、有益的，許多嚴格的飲食節制也確實能帶來益處，但這不受多數人喜愛。通過靶向營養敏感信號通路來獲得和飲食節制相同的健康益處的藥物更加實用，但長期服藥造成的影響還需進一步研究。如雷帕霉素作為 TOR 抑制劑，可延長小鼠壽命，但具有一定的免疫抑制性，對于生存在充滿病原體的環境中的人類不利[7, 22-23, 61]。我們對于飲食節制及相關藥物潛在不良反應及副作用的研究仍不完善，更多關于飲食節制及營養敏感通路的研究正亟待開展。
衰老是分子、細胞、組織損傷不斷積累，導致機體功能喪失、疾病易感性增加的復雜過程。飲食規律可對包括酵母、果蠅、蠕蟲、魚類、嚙齒類、恒河猴等多種生物的健康與壽命產生極大影響。肥胖及能量過度攝入能增加糖尿病、心血管疾病及癌癥等的發生率[1]。在不引起營養不良的前提下，限制食物能量攝入有助于多種生物健康壽命延長、減緩年齡增加帶來的器官功能減退[2-3]。良性的飲食節制通過減少哺乳動物葡萄糖、脂肪和蛋白的總攝入量，發揮降低年齡相關疾病風險的作用。某些基因突變后產生的生理狀態與一段時間的食物短缺引起的生理狀態相似。這些基因突變能引起營養敏感信號通路的活性降低，從而達到延長生物壽命的效果[4]。本文主要探討了以熱量限制為主的飲食節制對幾條主要營養敏感信號通路產生的影響，及其對衰老相關疾病和機體功能喪失的延緩作用。
1 飲食節制和相關信號通路
飲食節制相關信號通路可通過基因突變產生的應答來測定。實驗在蠕蟲、果蠅和小鼠等模型中進行，采用可測定食物攝取量的飲食節制方法。一般當能量攝入減少的幅度控制在正常喂食量的 10%～50% 內，食物攝取量的減少可使壽命長度增加達到峰值；隨著食物攝取量繼續減少，壽命長度則迅速縮短[5-6]。這種能引起廣泛信號通路應答，達到最大壽命長度的能量限制程度，可用于測量相關的遺傳學效應[7]。調節飲食節制引起效應的信號通路都不是獨立的、線性的。自然界中不同的生物有著不同的生長和繁殖速率，經歷不同程度的食物短缺。因而，不同生物對飲食節制的反應也在機制和程度上有所不同。在已建立的衡量健康壽命長度的動物模型中，飲食節制被證明能引起一些營養敏感信號通路的活性降低。這些相關的信號通路包括：生長激素（growth hormone，GH）及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-1 相關信號通路[8]；活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）及 DNA 修復相關信號通路[9]；及雷帕霉素靶點（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）通路的改變等[10]。在不引起營養不良的前提下，食物能量限制通過作用于上述通路，能有效延長嚙齒類動物及人類壽命。與此同時，一些藥物及天然食物，如雷帕霉素、茶多酚、白藜蘆醇、兒茶素及二甲雙胍等，也能通過干擾營養敏感通路對生物的壽命產生一定影響[11-14]。
2 嚙齒類動物相關研究
嚙齒類動物作為研究人類同源基因與壽命相關度最為常用的模式生物，被用于檢測與延長壽命有關的基因和相關營養敏感通路，從而為進一步人類臨床試驗提供依據。降低下述營養敏感信號通路的活性被證明可以延長小鼠的壽命。
2.1 小鼠 GH-IGF-1 相關信號通路
表達生長激素和胰島素樣信號的基因突變能對壽命長短產生重要影響[15]，盡管詳細機制尚不明確。飲食節制使得血糖及血清胰島素水平降低，從而下調生長激素-胰島素信號軸，促使細胞由生長及增殖狀態轉化為維持與修復狀態[16]。生長激素下調的小鼠被觀察到抗氧化酶的表達上調，肌肉細胞和成纖維細胞獲得更強的抗逆性，而將生長激素再注入小鼠，可降低抗氧化酶對于肝臟、腎臟、肌肉和心臟的保護作用，從而延長小鼠健康壽命[17-18]。
2.2 小鼠 ROS 及 mTOR 相關通路
較高的營養水平能提高機體新陳代謝，促使大量 ROS 釋放，破壞脂質、蛋白質和 DNA 合成[9]。而能量限制能誘導細胞內的堿基切除修復，從而逆轉衰老相關 DNA 破壞[19]。但還無證據表明，氧化應激的減少可作為影響壽命長度的單因素。除影響抗氧化酶活性，能量限制促使細胞內核轉錄因子（nuclear transcription factor，NF）-κB 的 RelA/p65 組分去乙酰化，從而控制其下游熱休克蛋白、內質網應激和自噬蛋白、凋亡蛋白和其他與壽命長短調控相關的蛋白活性[20-21]。針對 mTOR 相關的信號通路，應用雷帕霉素處理或敲除核糖體 S6 蛋白酶，都能增加小鼠壽命長度，同時減少年齡相關骨骼系統、免疫系統、胰島素缺陷相關疾病發病率[22-23]。
2.3 飲食節制對小鼠疾病發生的影響
飲食節制可減少嚙齒動物慢性病的發生，并增加其壽命長達 60%[24]。在 GH-IGF-1 軸突變的小鼠中，30% 在死亡時未發現嚴重臟器病變的證據，而對照組僅 6% 無嚴重臟器病變[25]。在生長激素缺陷型同時采用飲食節制的小鼠中，IGF-1 信號減少可降低自發突變導致腎臟、小腸腫瘤的發生率，這種保護機制似乎是由轉錄因子 Nrf2 調節的[26]。對小鼠采取飲食節制，還可明顯增加阿爾茨海默病模型中胰島素的敏感度，減少 β 淀粉樣蛋白沉淀物，發揮抗 β 樣蛋白毒性效應[27-28]。某些情況下，嚴格的飲食節制也可用于疾病治療，如幫助小鼠對付大劑量的化療癌細胞。因其促衰老信號通路的固有活性阻礙了營養剝奪引起的抗逆性，而不能受保護[29]。然而，飲食節制會損傷某些機體功能，如免疫機能和傷口愈合機能。在長期處于飲食節制的小鼠中，皮膚創口的愈合功能下降，而在創口產生前給予短時間供養，創口愈合能力會大大增強[30]。盡管飲食節制可以減緩小鼠受年齡影響的免疫機能下降，但小鼠對細菌、病毒、蠕蟲感染的易感性會增加[31]。
3 人類相關研究
飲食節制影響模式生物壽命的相關發現，已在靈長類動物和人類中展開驗證。研究納入了具有與壽命相關基因突變的個體，這些突變能通過干擾或抑制營養敏感通路，起到延緩衰老及降低老齡相關疾病發生率的作用。
3.1 GH-IGF 通路對人類壽命的影響
某些具有 GH-IGF-1 軸先天缺陷的個體，盡管未出現壽命延長，但其糖尿病和癌癥發病率均有所降低[32]。生長激素受體缺陷增高了年輕個體的死亡率，降低了整體的平均壽命[33]。生長激素和胰島素樣生長因子的單獨或一同缺失還會導致肥胖和血脂異常，但用生長激素治療后以上兩種情況都有改善。值得注意的是，補充生長激素會增加頸動脈內膜厚度和動脈粥樣硬化斑塊的數量。而由 GF-IGF-1 軸缺陷引起的血脂異常和肥胖并不會加劇血管老化。在德系猶太人的百歲老人中 IGF-1 受體的突變雜合子的比例較正常對照高[34]，而大部分長壽者的基因型可以減少血漿中游離 IGF-1 濃度[35]，說明下調 GH 和（或） IGF-1 信號的基因多態性也許可促進人類壽命延長。人類 GH-IGF-1 軸的缺陷亦降低了糖尿病及其前驅癥狀發生的風險，引起體脂大幅減少、高胰島素敏感性、炎癥反應和氧化損傷減少等，免疫衰老、少肌癥和大腦灰質萎縮也被削弱了[24, 36-37]。與嚙齒類動物不同，人類 IGF-1 水平并不單純受能量節制影響，通過控制蛋白攝入量也可影響 GH-IGF 軸的水平，從而改善機體功能[38-39]。
3.2 ROS 及 mTOR 通路對人類壽命的影響
飲食節制能幫助對抗肥胖、炎癥、氧化應激，降低血清膽固醇、C反應蛋白，這與其在嚙齒類動物中引起的代謝功能改變一致[1, 40]。這些作用與能量限制狀態激活的腺苷酸活化蛋白激酶，以及其調控的 mTOR-PI3K 信號通路有密切聯系[41-43]。被激活的 TORC1 復合物能下游誘導缺氧誘導因子-1α、激活受體 PPAR-γ、轉錄因子 FOXO3a 的表達[44]。轉錄因子 FOXO3 表達上調，能產生對神經肌肉的保護作用，該基因遺傳改變與人類壽命密切相關[45-46]。另外，接受雷帕霉素治療的患者，其巨噬細胞中衰老相關的促炎因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 表達明顯下調[4, 47]。在體外培養的肺癌細胞及角膜內皮細胞中，雷帕霉素能通過上調超氧化物歧化酶 1 降低 ROS 帶來的氧化應激損傷[48-50]。近期，靶向 mTOR 通路還被證明可延緩心血管疾病、早衰及神經退行性病變的進展[51-53]。
3.3 影響營養通路的藥物及食物成分
除雷帕霉素外，多酚類也被證明可減少 ROS的中間產物，從而降低衰老相關的蛋白質、DNA 損傷[54]。葡萄及紅酒中富含的白藜蘆醇通過提高轉錄因子 FOXO 的活性，降低心血管疾病和腫瘤發病率[55-57]。兒茶素、二甲雙胍及阿司匹林則可降低轉錄因子 NF-κB 介導的炎癥反應，從而在一定程度上發揮延緩衰老的作用[58-60]。這些藥物與食物成分通過作用于營養相關信號通路延長健康壽命的作用，與適度飲食節制所起的效用是相似的。
4 展望
適度的飲食節制能有效延緩衰老及老齡相關疾病的發生和進展；但過度的飲食節制會帶來有害健康的效應，如閉經、不孕、少肌癥和免疫缺陷等，需在進行飲食節制的過程中密切監測，避免營養不良。目前，依照年齡、性別、基因型和能量消耗，評估利于保持健康、減緩衰老的最佳卡路里攝入量及宏量和微量營養素攝取量的研究正在全面開展。雖調整食物攝取量和成分是現實的、有益的，許多嚴格的飲食節制也確實能帶來益處，但這不受多數人喜愛。通過靶向營養敏感信號通路來獲得和飲食節制相同的健康益處的藥物更加實用，但長期服藥造成的影響還需進一步研究。如雷帕霉素作為 TOR 抑制劑，可延長小鼠壽命，但具有一定的免疫抑制性，對于生存在充滿病原體的環境中的人類不利[7, 22-23, 61]。我們對于飲食節制及相關藥物潛在不良反應及副作用的研究仍不完善，更多關于飲食節制及營養敏感通路的研究正亟待開展。