引用本文： 段紅利, 劉驊, 張光偉. 阿替普酶治療急性腦梗死的療效及安全性觀察. 華西醫學, 2017, 32(8): 1255-1257. doi: 10.7507/1002-0179.201605073 復制
急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的 60%～80%，是重要的致殘及致死原因。目前除超早期溶栓治療有可能改善急性腦梗死患者的預后外，無特效治療方法。但各種指南推薦首選阿替普酶靜脈溶栓[1-2]。2008 年歐洲協作性急性卒中研究-3 （European Cooperative Acute Stroke Study-3，ECASS-3）發現重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA） 將溶栓時間窗擴大了 1.5 h[2]。我國 2010 年中國缺血性腦卒中診治指南修訂，靜脈溶栓時間窗擴大到 4.5 h[3]。現特將我科 2013 年 1 月—2015 年 12 月收治的發病 4.5 h 內的阿替普酶溶栓病例療效、出血情況、再閉塞等進行分析[4-5]。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
采用回顧性研究方法，選擇 2013 年 1 月—2015 年 12 月四川省宜賓市第二人民醫院符合溶栓標準的 89 例急性腦梗死患者。
納入標準：① 年齡>18 歲；② 發病時間在 4.5 h 內；③ 神經功能缺損持續存在超過 1 h；④ 頭顱 CT 已排除腦出血，且無早期低密度灶；⑤ 患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：① 既往有腦出血史，包括可疑蛛網膜下腔出血；② 近 3 個月有頭顱外傷史，近 3 周內有胃腸或泌尿系統出血，近 2 周內進行過大的外科手術，近 1 周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；③ 近 3 個月發生腦卒中或心肌梗死，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經功能體征；④ 嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者，血糖<2.7 mmol/L；⑤ 收縮壓>180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓>100 mm Hg；⑥ 正在使用抗凝劑或因卒中 48 h 曾用肝素治療；⑦ 有血液系統疾病、出血體質、凝血功能障礙病史，檢查凝血酶原時間>15 s，活化部分凝血活酶時間>40 s，國際標準化比值>1.4，血小板計數<100×109/L；⑧ 妊娠；⑨ 不合作者；⑩ 顱內腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤，頭顱 CT 提示多腦葉梗死（低密度影>1/3 大腦半球），癥狀快速改善的卒中，美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分[6-7]>25 分。
結合患者的經濟承受能力及自愿選擇，接受溶栓治療的 46 例患者為溶栓組，其中男 25 例，女 21 例，年齡（68.75±14.38）歲，發病初始 NIHSS 評分（15.32±6.74）分；拒絕溶栓治療的 43 例患者為對照組，其中男 21 例，女 22 例，年齡（67.70±13.93）歲，發病初始 NIHSS 評分（15.38±5.96）分。兩組患者性別、年齡、發病初始 NIHSS 評分差異均無統計學意義（P>0.05），有可比性。
1.2 治療方法
溶栓組于發病 4.5 h 內給予 rt-PA（德國勃林格殷格翰公司生產）0.9 mg/kg，總劑量≤90 mg，其中 10% 靜脈推注，剩余 90% 在 60 min 內緩慢靜脈滴注；對照組給予阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹林）等抗血小板聚集常規治療。
1.3 觀察指標
① 觀察兩組患者治療前及治療后 24 h、7 d 和 14 d 的 NIHSS 評分。② 于治療后14 d 進行療效評定，治療后 NIHSS 評分減少≥91% 為痊愈，減少 46%～90% 為顯效，減少 18%～45% 為有效，減少或增加<17% 為無變化，增加>18% 為惡化，并記錄 14 d 內死亡情況。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/該組總例數×100%。③ 原有癥狀消失后 2 d 內再次出現或較之前加重為再栓塞。④ 觀察溶栓組不同年齡、NIHSS 評分、梗死面積及急性卒中治療低分子肝素試驗病因分型法（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型患者的溶栓效果、顱內出血轉化情況。
1.4 統計學方法
使用 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，采用方差分析或獨立樣本 t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，總有效率和病死率比較采用 χ2檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組不同時間點 NIHSS 評分變化
兩組治療前 NIHSS 評分差異無統計學意義（P>0.05），治療后隨時間延長 NIHSS 評分逐漸降低，且溶栓組較對照組評分更低，治療后各時點兩組 NIHSS 評分差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
兩組治療前后 NIHSS 評分比較（分，
）
2.2 兩組療效比較
治療后 14 d 時，溶栓組的總有效率（63.0%）高于對照組（41.9%），差異有統計學意義 （χ2=4.002，P=0.045）。見表 2。
表2
兩組治療后 14 d 療效比較 [例（%）]
2.3 兩組安全性分析
溶栓組死亡 2 例，病死率 4.3%；對照組死亡 3 例，病死率 7.0%；兩組病死率差異無統計學意義（χ2=0.006，P=0.938）。溶栓組顱內出血轉化 2 例，牙齦出血 3 例，皮膚出血 4 例；對照組顱內出血轉化 1 例；兩組均未出現明顯的全身性出血。
2.4 溶栓組再栓塞情況
2 例患者溶栓后出現再栓塞。1 例為 59 歲男性患者，TOAST 分型為小動脈閉塞型，入院時表現為突發語言障礙、右側肢體無力 1+ h 入院，有高血壓病史，入院時血壓 159/72 mm Hg，基線 NIHSS 評分 10 分，溶栓后病情明顯好轉，NIHSS 評分減少 7 分，約 8 h 后患者右側肢體無力再次加重，NIHSS 評分 8 分，復查頭顱 CT 提升右側額顳葉、基底節區多發點片狀腦梗死，頭頸部數字減影血管造影提示左側頸內動脈起始端重度狹窄。1 例為 65 歲男性患者，TOAST 分型為大動脈粥樣硬化型，因突發右側肢體無力麻木伴吐詞不清 30 min 入院，有糖尿病、高血壓病史，入院時測血糖 10.8 mmol/L，血壓 146/82 mm Hg ，基線 NIHSS 評分 8 分，溶栓后癥狀消失，約 1 d 后再次出現吐詞不清、右側肢體麻木無力加重，NIHSS 評分 10 分，頭顱 MRI 提示左側基底節區腦梗死，頭頸部 CT血管動脈成像提示：左側頸內動脈中度狹窄，左側大腦中動脈 M3 段重度狹窄，雙側頸動脈、鎖骨下多發粥樣硬化斑塊。
2.5 溶栓預后因素分析
年齡：溶栓組中年齡>80 歲者 5 例，其基線 NIHSS 評分分別為9、12、18、20、 23 分。經溶栓治療后 24 h 2 例癥狀較前明顯緩解，治療有明顯效果，其基線 NIHSS 評分為 9、12 分，溶栓后 24 hNIHSS 評分下降約 7 分和 9 分；1 例經溶栓治療后癥狀有部分緩解，其基線 NIHSS 評分為 18 分，溶栓后 24 h NIHSS 評分下降約 5 分；1 例治療無效，其基線 NIHSS 評分為 20 分；1 例病情惡化死亡，其基線 NIHSS 評分為 23 分。出血情況：皮膚牙齦出血 3 例，但未出現顱內出血。
梗死面積：溶栓組涉及 2 個及以上腦葉梗死者 10 例。其中 3 例溶栓后無變化，2 例死亡，5 例溶栓后病情繼續惡化。顱內出血轉化情況：溶栓后顱內出血轉化 2 例，均為大腦半球大面積梗死，1 例為左側額顳、基底節區腦梗死，1 例為右側額顳頂枕腦梗死。
基線 NIHSS 評分：基線 NIHSS 評分≤10 分者 17 例，其中痊愈 4 例，顯效 11 例，有效 2 例； 1 例出現皮膚瘀斑，1 例出現牙齦出血，無顱內出血轉化。基線 NIHSS 評分>10 分者 29 例，其中痊愈 1 例，顯效 4 例，有效 7 例，無變化 9 例，惡化 6 例，14 d 內死亡 2 例；牙齦出血 2 例，皮膚出血 3 例，顱內出血轉化 2 例。基線 NIHSS 評分≤10 分者總有效率優于基線 NIHSS 評分>10 分者，差異有統計學意義（χ2=15.807，P<0.001）。
TOAST 分型：大動脈粥樣硬化型 14 例，治療后痊愈/顯效 6 例，有效 2 例，無變化 3 例，惡化 3 例；小動脈閉塞型 17 例，治療后治愈/顯效 12 例， 有效 5 例； 心源性腦栓塞 14 例，治療后痊愈/顯效 1 例，有效 2 例，無變化 6 例，惡化 3 例，死亡 2 例； 其他類型 1 例，治療后痊愈。
3 討論
腦梗死的發病機制是急性血栓形成或其他部位栓子轉移所致局部腦血管閉塞。為避免腦組織的不可逆性壞死，應盡早消除血栓，恢復再灌注。4.5 h 內溶栓是有效的，可改善腦梗死患者的預后。
通過對溶栓組的分析我們發現：① 高齡并未明顯增加溶栓的癥狀性出血風險，溶栓也可改善高齡患者預后，但本研究樣本量小，有待進一步研究。② NIHSS 評分低的輕型患者各種出血的發生率遠小于 NIHSS 評分高的重型患者，預后也好于重型患者，說明輕型卒中從靜脈溶栓中獲益較多[8-9]。③ TOAST 分型：心源性腦栓塞溶栓效果差，出血風險大，對于基線 NIHSS 評分低的溶栓仍有效果[10]；大動脈粥樣硬化型基礎 NIHSS 評分高，效果差，出血風險大；小動脈閉塞型溶栓效果好，出血風險小。④ 再栓塞：本次研究有 2 例患者短期出現再栓塞，1 例為大動脈粥樣硬化型，1 例為小動脈閉塞型，高危因素均為高血壓，年齡 65、59 歲。因病例少，對于再梗死原因有待進一步分析。
綜上，對發病 4.5 h 內的大部分急性腦梗死患者阿替普酶可促進神經功能恢復，改善預后。本研究中溶栓組癥狀性顱內出血發生率較低，只有 4.3%，可能是因為樣本數量較少，還需加大樣本量，開展進一步分析。
急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的 60%～80%，是重要的致殘及致死原因。目前除超早期溶栓治療有可能改善急性腦梗死患者的預后外，無特效治療方法。但各種指南推薦首選阿替普酶靜脈溶栓[1-2]。2008 年歐洲協作性急性卒中研究-3 （European Cooperative Acute Stroke Study-3，ECASS-3）發現重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA） 將溶栓時間窗擴大了 1.5 h[2]。我國 2010 年中國缺血性腦卒中診治指南修訂，靜脈溶栓時間窗擴大到 4.5 h[3]。現特將我科 2013 年 1 月—2015 年 12 月收治的發病 4.5 h 內的阿替普酶溶栓病例療效、出血情況、再閉塞等進行分析[4-5]。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
采用回顧性研究方法，選擇 2013 年 1 月—2015 年 12 月四川省宜賓市第二人民醫院符合溶栓標準的 89 例急性腦梗死患者。
納入標準：① 年齡>18 歲；② 發病時間在 4.5 h 內；③ 神經功能缺損持續存在超過 1 h；④ 頭顱 CT 已排除腦出血，且無早期低密度灶；⑤ 患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：① 既往有腦出血史，包括可疑蛛網膜下腔出血；② 近 3 個月有頭顱外傷史，近 3 周內有胃腸或泌尿系統出血，近 2 周內進行過大的外科手術，近 1 周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；③ 近 3 個月發生腦卒中或心肌梗死，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經功能體征；④ 嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者，血糖<2.7 mmol/L；⑤ 收縮壓>180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓>100 mm Hg；⑥ 正在使用抗凝劑或因卒中 48 h 曾用肝素治療；⑦ 有血液系統疾病、出血體質、凝血功能障礙病史，檢查凝血酶原時間>15 s，活化部分凝血活酶時間>40 s，國際標準化比值>1.4，血小板計數<100×109/L；⑧ 妊娠；⑨ 不合作者；⑩ 顱內腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤，頭顱 CT 提示多腦葉梗死（低密度影>1/3 大腦半球），癥狀快速改善的卒中，美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分[6-7]>25 分。
結合患者的經濟承受能力及自愿選擇，接受溶栓治療的 46 例患者為溶栓組，其中男 25 例，女 21 例，年齡（68.75±14.38）歲，發病初始 NIHSS 評分（15.32±6.74）分；拒絕溶栓治療的 43 例患者為對照組，其中男 21 例，女 22 例，年齡（67.70±13.93）歲，發病初始 NIHSS 評分（15.38±5.96）分。兩組患者性別、年齡、發病初始 NIHSS 評分差異均無統計學意義（P>0.05），有可比性。
1.2 治療方法
溶栓組于發病 4.5 h 內給予 rt-PA（德國勃林格殷格翰公司生產）0.9 mg/kg，總劑量≤90 mg，其中 10% 靜脈推注，剩余 90% 在 60 min 內緩慢靜脈滴注；對照組給予阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹林）等抗血小板聚集常規治療。
1.3 觀察指標
① 觀察兩組患者治療前及治療后 24 h、7 d 和 14 d 的 NIHSS 評分。② 于治療后14 d 進行療效評定，治療后 NIHSS 評分減少≥91% 為痊愈，減少 46%～90% 為顯效，減少 18%～45% 為有效，減少或增加<17% 為無變化，增加>18% 為惡化，并記錄 14 d 內死亡情況。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/該組總例數×100%。③ 原有癥狀消失后 2 d 內再次出現或較之前加重為再栓塞。④ 觀察溶栓組不同年齡、NIHSS 評分、梗死面積及急性卒中治療低分子肝素試驗病因分型法（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型患者的溶栓效果、顱內出血轉化情況。
1.4 統計學方法
使用 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，采用方差分析或獨立樣本 t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，總有效率和病死率比較采用 χ2檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組不同時間點 NIHSS 評分變化
兩組治療前 NIHSS 評分差異無統計學意義（P>0.05），治療后隨時間延長 NIHSS 評分逐漸降低，且溶栓組較對照組評分更低，治療后各時點兩組 NIHSS 評分差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
兩組治療前后 NIHSS 評分比較（分，
）
2.2 兩組療效比較
治療后 14 d 時，溶栓組的總有效率（63.0%）高于對照組（41.9%），差異有統計學意義 （χ2=4.002，P=0.045）。見表 2。
表2
兩組治療后 14 d 療效比較 [例（%）]
2.3 兩組安全性分析
溶栓組死亡 2 例，病死率 4.3%；對照組死亡 3 例，病死率 7.0%；兩組病死率差異無統計學意義（χ2=0.006，P=0.938）。溶栓組顱內出血轉化 2 例，牙齦出血 3 例，皮膚出血 4 例；對照組顱內出血轉化 1 例；兩組均未出現明顯的全身性出血。
2.4 溶栓組再栓塞情況
2 例患者溶栓后出現再栓塞。1 例為 59 歲男性患者，TOAST 分型為小動脈閉塞型，入院時表現為突發語言障礙、右側肢體無力 1+ h 入院，有高血壓病史，入院時血壓 159/72 mm Hg，基線 NIHSS 評分 10 分，溶栓后病情明顯好轉，NIHSS 評分減少 7 分，約 8 h 后患者右側肢體無力再次加重，NIHSS 評分 8 分，復查頭顱 CT 提升右側額顳葉、基底節區多發點片狀腦梗死，頭頸部數字減影血管造影提示左側頸內動脈起始端重度狹窄。1 例為 65 歲男性患者，TOAST 分型為大動脈粥樣硬化型，因突發右側肢體無力麻木伴吐詞不清 30 min 入院，有糖尿病、高血壓病史，入院時測血糖 10.8 mmol/L，血壓 146/82 mm Hg ，基線 NIHSS 評分 8 分，溶栓后癥狀消失，約 1 d 后再次出現吐詞不清、右側肢體麻木無力加重，NIHSS 評分 10 分，頭顱 MRI 提示左側基底節區腦梗死，頭頸部 CT血管動脈成像提示：左側頸內動脈中度狹窄，左側大腦中動脈 M3 段重度狹窄，雙側頸動脈、鎖骨下多發粥樣硬化斑塊。
2.5 溶栓預后因素分析
年齡：溶栓組中年齡>80 歲者 5 例，其基線 NIHSS 評分分別為9、12、18、20、 23 分。經溶栓治療后 24 h 2 例癥狀較前明顯緩解，治療有明顯效果，其基線 NIHSS 評分為 9、12 分，溶栓后 24 hNIHSS 評分下降約 7 分和 9 分；1 例經溶栓治療后癥狀有部分緩解，其基線 NIHSS 評分為 18 分，溶栓后 24 h NIHSS 評分下降約 5 分；1 例治療無效，其基線 NIHSS 評分為 20 分；1 例病情惡化死亡，其基線 NIHSS 評分為 23 分。出血情況：皮膚牙齦出血 3 例，但未出現顱內出血。
梗死面積：溶栓組涉及 2 個及以上腦葉梗死者 10 例。其中 3 例溶栓后無變化，2 例死亡，5 例溶栓后病情繼續惡化。顱內出血轉化情況：溶栓后顱內出血轉化 2 例，均為大腦半球大面積梗死，1 例為左側額顳、基底節區腦梗死，1 例為右側額顳頂枕腦梗死。
基線 NIHSS 評分：基線 NIHSS 評分≤10 分者 17 例，其中痊愈 4 例，顯效 11 例，有效 2 例； 1 例出現皮膚瘀斑，1 例出現牙齦出血，無顱內出血轉化。基線 NIHSS 評分>10 分者 29 例，其中痊愈 1 例，顯效 4 例，有效 7 例，無變化 9 例，惡化 6 例，14 d 內死亡 2 例；牙齦出血 2 例，皮膚出血 3 例，顱內出血轉化 2 例。基線 NIHSS 評分≤10 分者總有效率優于基線 NIHSS 評分>10 分者，差異有統計學意義（χ2=15.807，P<0.001）。
TOAST 分型：大動脈粥樣硬化型 14 例，治療后痊愈/顯效 6 例，有效 2 例，無變化 3 例，惡化 3 例；小動脈閉塞型 17 例，治療后治愈/顯效 12 例， 有效 5 例； 心源性腦栓塞 14 例，治療后痊愈/顯效 1 例，有效 2 例，無變化 6 例，惡化 3 例，死亡 2 例； 其他類型 1 例，治療后痊愈。
3 討論
腦梗死的發病機制是急性血栓形成或其他部位栓子轉移所致局部腦血管閉塞。為避免腦組織的不可逆性壞死，應盡早消除血栓，恢復再灌注。4.5 h 內溶栓是有效的，可改善腦梗死患者的預后。
通過對溶栓組的分析我們發現：① 高齡并未明顯增加溶栓的癥狀性出血風險，溶栓也可改善高齡患者預后，但本研究樣本量小，有待進一步研究。② NIHSS 評分低的輕型患者各種出血的發生率遠小于 NIHSS 評分高的重型患者，預后也好于重型患者，說明輕型卒中從靜脈溶栓中獲益較多[8-9]。③ TOAST 分型：心源性腦栓塞溶栓效果差，出血風險大，對于基線 NIHSS 評分低的溶栓仍有效果[10]；大動脈粥樣硬化型基礎 NIHSS 評分高，效果差，出血風險大；小動脈閉塞型溶栓效果好，出血風險小。④ 再栓塞：本次研究有 2 例患者短期出現再栓塞，1 例為大動脈粥樣硬化型，1 例為小動脈閉塞型，高危因素均為高血壓，年齡 65、59 歲。因病例少，對于再梗死原因有待進一步分析。
綜上，對發病 4.5 h 內的大部分急性腦梗死患者阿替普酶可促進神經功能恢復，改善預后。本研究中溶栓組癥狀性顱內出血發生率較低，只有 4.3%，可能是因為樣本數量較少，還需加大樣本量，開展進一步分析。
