引用本文： 宋偉夫, 王瑞華, 馮敏, 楊娜. 180 例妊娠合并糖尿病孕婦子代遠期生長發育初探. 華西醫學, 2017, 32(7): 1006-1010. doi: 10.7507/1002-0179.201605037 復制
妊娠合并糖尿病有 2 種情況，一種為原有糖尿病的基礎上合并妊娠，又稱為糖尿病合并妊娠；另一種為妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現的糖尿病，稱為妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）[1]。糖尿病孕婦中 90% 以上為 GDM，糖尿病合并妊娠者不足 10%。世界各國報道 GDM 發生率為 1%～14%。我國 GDM 發生率為 1%～5%，近年有增高趨勢。多數 GDM 患者糖代謝于產后能恢復正常，但將來患 2 型糖尿病的幾率會增加。妊娠合并糖尿病對母兒均有較大危害，母兒的近、遠期并發癥發生率較高，須引起重視。目前，國內有關妊娠期糖代謝異常的研究主要針對圍產期，對產后子代的隨訪，缺乏大樣本、遠期的回顧性分析。且國內外處于關于妊娠合并糖尿病對子代遠期轉歸研究的起步階段，需對此進行深入研究。本研究對妊娠合并糖尿病孕婦與正常孕婦的新生兒及其 3 年后子代相關發育情況隨訪，初步探討妊娠合并糖尿病對子代遠期發育的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取 2011 年 12 月 25 日—2012 年 12 月 25 日我院收治的 180 例足月單胎妊娠合并糖尿病孕婦的子代為研究對象（糖尿病組），胎齡 37～42 周，除糖代謝異常外，孕婦孕期無其他并發癥和合并癥。另隨機選取 200 例同期足月單胎正常妊娠孕婦的子代為對照組 ，胎齡 37～42 周，孕婦孕期無任何并發癥。
1.2 方法
1.2.1 糖尿病合并妊娠診斷 妊娠前已確診為糖尿病患者；妊娠前未進行過血糖檢查但存在糖尿病高危因素者，如肥胖、一級親屬患 2 型糖尿病、GDM 史或大于胎齡兒分娩史、多囊卵巢綜合征患者及妊娠早期空腹尿糖反復陽性，首次產檢應明確是否存在妊娠前糖尿病，達到以下任何一項標準應診斷為糖尿病合并妊娠：① 空腹血糖≥7.0 mmol/L；② 糖化血紅蛋白≥6.5%（采用美國國家糖化血紅蛋白標準化計劃/美國糖尿病控制和并發癥試驗標化的方法）；③ 伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀，同時任意血糖≥11.1 mmol/L。如果無明確的高血糖癥狀，任意血糖≥11.1 mmol/L 需要次日復測上述 ① 或者 ② 確診[1]。
1.2.2 GDM 的診斷 對于妊娠在 24～28 周及以后在我院進行產檢的孕婦，進行 75 g 口服葡萄糖耐量（oral glucose tolerance test，OGTT）。OGTT 的方法：OGTT 前 1 d 晚餐后至次日早晨（最遲不超過上午 9 時）禁食至少 8 h，OGTT 試驗前連續 3 d 正常體力活動、正常飲食，即每日進食碳水化合物不少于 150 g，檢查期間靜坐、禁煙。檢查時 5 min 內口服含 75 g 葡萄糖的液體 300 mL，分別抽取服糖前、服糖后 1、2 h 的靜脈血（從開始飲用葡萄糖水計算時間），放入含有氟化鈉的試管中采用葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖水平。診斷標準：空腹及服糖后 1、2 h 的血糖值分別為 5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一個時間點血糖值達到或超過上述標準即可診斷為 GDM[1]。
1.2.3 新生兒黃疸監測 新生兒自出生開始至出生后 120 h（分娩后 3 d 出院者于生后第 5 天回院復查），使用 NJ33 嬰幼兒經皮黃疸測試儀（上海浩順科技有限公司），取前額眉心處作為測量點，重復測量 3 次，取其平均值，每 24 小時測量 1 次，記錄出生后 24、48、72、120 h 的經皮膽紅素測定值。所有新生兒經皮膽紅素值超過推薦標準（出生 24 h 內經皮膽紅素≥6 mg/dL，48 h經皮膽紅素≥9 mg/dL，72 h經皮膽紅素≥12 mg/dL，72 h 后經皮膽紅素≥15 mg/dL）[2]，均轉入新生兒科進行藍光治療。
1.2.4 新生兒低血糖 使用羅氏 ACCU-CHEK? 血糖儀在新生兒足底采血進行血糖測量。新生兒血糖≤2.2 mmol/L 時可診斷為新生兒低血糖。
1.2.5 體質量指數 使用 Seca 899 型人體電子秤進行體質量指數測量。
1.2.6 血脂 空腹采肘靜脈血 2～3 mL，使用日本產希森美康 5.1/FS 全自動生化分析儀采用比色法測定血脂中三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的含量。
1.2.7 血壓 使用 HEM-7071 智能電子血壓計進行血壓測量。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，采用 t 檢驗；重復測量資料采用重復測量的多因素方差分析。計數資料以例數表示，采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 新生兒期一般情況
糖尿病組與對照組之間新生兒性別、胎齡、出生體質量等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）；且糖尿病組新生兒血糖低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
兩組新生兒新生兒期一般情況的比較
2.2 新生兒不同時期經皮膽紅素值
糖尿病組出生后 24、48、72、120 h 的經皮膽紅素值明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
兩組新生兒新生兒期不同時期經皮膽紅素值比較（mg/dL，
）
2.3 兩組子代 3 歲時一般情況比較
糖尿病組子代 3 歲時不同性別兒童的體質量、身高及體質量指數均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；糖尿病組子代血脂（高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油及膽固醇）、空腹血糖指標和血壓的收縮壓值與對照組相比無明顯差異，差異均無統計學意義（P>0.05）；而糖尿病組子代血壓的舒張壓值高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 3～5。
表3
兩組子代 3 歲時身體指標比較（
）
表4
兩組子代 3 歲時血脂指標比較（mmol/L，
）
表5
兩組子代 3 歲時血壓、血糖指標比較（
）
3 討論
健康與疾病發育起源學說強調，不良的宮內環境可對子代產生一定的遠期危害，且這種不良影響會代代相傳[3-4]。與健康孕婦的子代相比，妊娠合并糖尿病孕婦的子代發生肥胖、高血壓、高血脂、高血糖、2 型糖尿病等代謝綜合征以及神經系統癥狀的風險增加，國內外學者將此現象界定為“胎源性疾病”[5]。
3.1 肥胖
已有文獻報道，糖尿病合并妊娠子代無論是出生體質量、6 月齡、12 月齡體質量均顯著高于正常兒童[6]。Vohr 等[7]對 4～7 歲兒童進行隨訪，結果顯示 GDM 患者的大于胎齡兒的體質量、頭圍、脂肪厚度和體質量指數均較其他兒童高，并且隨年齡增長這種差異越來越明顯。Schaefer-Graf 等[8]對 324 例白人 GDM 患者子代（2.5～8.5 歲）的研究發現，GDM 患者子代的體質量指數在各年齡段均較正常兒童高。本研究分別對兩組子代 3 歲時男童、女童的體質量、身高及體質量指數進行了初步統計，均得出糖尿病組體質量、身高及體質量指數高于對照組，由此可推斷，成年后糖尿病組體質量指數也會進一步增高，發展成肥胖的可能性較大。
3.2 高血壓
Wright 等[9]對 1 238 例母親及其 3 歲子代的研究表明，暴露于 GDM 的子代收縮壓更高，但年齡別體質量指數 z 值無明顯差異。Tsadok 等[10]比較以色列 1964 年–1976 年 92 408 名母親及其子代，結果發現 GDM 患者的子代 17 歲時的體質量指數和舒張壓顯著高于非 GDM 子代。Tam 等[11-12]對 63 例 GDM 母親和 101 名健康母親的 7～10 歲的子代進行血壓測量，與健康母親子代相比，GDM 母親的子代收縮壓和舒張壓明顯升高，高密度脂蛋白水平下降；當對子代 15 歲時再次進行相關指標的評估后發現，GDM 母親的子代在血壓、血脂指標方面與健康母親的子代無明顯差異，但研究者認為，此結果不能排除樣本量不足或樣本質量控制不佳的因素。本研究亦對妊娠合并糖尿病母親與健康母親的子代 3 歲時血壓進行測量，初步得出糖尿病組舒張期血壓高于對照組，但我們認為本研究樣本量不足，需更長時間、更多樣本量進行隨訪，從而得出可靠數據。
3.3 高血脂、高血糖
Malcolm 等[13]對學齡兒童的研究表明，GDM 母親的后代糖耐量受損和肥胖的發生風險增高，而在妊娠期間進行血糖控制，也許能有效地降低 GDM 子代糖耐量受損的風險。同時，GDM 母親的子代在青少年時期 2 型糖尿病和高脂血癥的發病風險也增加。本研究中妊娠合并糖尿病母親與健康母親的子代 3 歲時對其血脂（高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油及膽固醇）及空腹血糖進行測量，得出兩組比較差異無統計學意義，考慮與本研究樣本量少，且隨訪時間短有關。
3.4 新生兒黃疸
新生兒黃疸是因血清膽紅素增高引起皮膚、黏膜及全身其他組織出現黃染的現象。新生兒血腦脊液屏障功能尚未發育完善，血清未結合膽紅素超過一定水平可通過血腦脊液屏障，引起膽紅素性腦病（核黃疸），可遺留腦性癱瘓和聽力障礙等后遺癥[14]。妊娠合并糖尿病孕婦因血糖高，胎兒長期處于母體高血糖所致的高胰島素血癥環境中，促進蛋白、脂肪合成，抑制脂解作用，導致巨大兒，新生兒脫離母體高血糖環境后，高胰島素血癥仍存在，易發生低血糖，由于葡萄糖不足，缺乏與膽紅素結合的葡萄糖醛酸，導致膽紅素的升高。本研究 180 例糖尿病組新生兒的經皮膽紅素值明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。
綜上所述，孕婦在妊娠前、妊娠期及受宮內環境影響的各項生理特征對她們的子代遠期代謝性疾病的發生有著重要的作用。妊娠期糖代謝異常的孕婦，其子代的患病風險不僅表現在胎兒期和新生兒期，更表現在子代遠期，其發生肥胖、胰島素抵抗及代謝性綜合征的風險將顯著增加。尤其是子代的生長環境亦起到非常重要的影響作用，如是否母乳喂養，成長在城市與農村，家庭經濟情況等都會影響子代的生長發育。本研究具有局限性，樣本量少，隨訪內容及時間不充足，亦未對新生兒出生后的生活環境及母乳喂養情況進行考察，因此需要進一步增加樣本量，延長隨訪時間，豐富隨訪內容，以期得到更加有意義的結果，從而做好孕前、孕期及產后指導，積極進行孕期血糖管理，研究制定早期綜合干預措施，做到早預防、早發現、早治療，以促進子代健康成長。
妊娠合并糖尿病有 2 種情況，一種為原有糖尿病的基礎上合并妊娠，又稱為糖尿病合并妊娠；另一種為妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現的糖尿病，稱為妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）[1]。糖尿病孕婦中 90% 以上為 GDM，糖尿病合并妊娠者不足 10%。世界各國報道 GDM 發生率為 1%～14%。我國 GDM 發生率為 1%～5%，近年有增高趨勢。多數 GDM 患者糖代謝于產后能恢復正常，但將來患 2 型糖尿病的幾率會增加。妊娠合并糖尿病對母兒均有較大危害，母兒的近、遠期并發癥發生率較高，須引起重視。目前，國內有關妊娠期糖代謝異常的研究主要針對圍產期，對產后子代的隨訪，缺乏大樣本、遠期的回顧性分析。且國內外處于關于妊娠合并糖尿病對子代遠期轉歸研究的起步階段，需對此進行深入研究。本研究對妊娠合并糖尿病孕婦與正常孕婦的新生兒及其 3 年后子代相關發育情況隨訪，初步探討妊娠合并糖尿病對子代遠期發育的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取 2011 年 12 月 25 日—2012 年 12 月 25 日我院收治的 180 例足月單胎妊娠合并糖尿病孕婦的子代為研究對象（糖尿病組），胎齡 37～42 周，除糖代謝異常外，孕婦孕期無其他并發癥和合并癥。另隨機選取 200 例同期足月單胎正常妊娠孕婦的子代為對照組 ，胎齡 37～42 周，孕婦孕期無任何并發癥。
1.2 方法
1.2.1 糖尿病合并妊娠診斷 妊娠前已確診為糖尿病患者；妊娠前未進行過血糖檢查但存在糖尿病高危因素者，如肥胖、一級親屬患 2 型糖尿病、GDM 史或大于胎齡兒分娩史、多囊卵巢綜合征患者及妊娠早期空腹尿糖反復陽性，首次產檢應明確是否存在妊娠前糖尿病，達到以下任何一項標準應診斷為糖尿病合并妊娠：① 空腹血糖≥7.0 mmol/L；② 糖化血紅蛋白≥6.5%（采用美國國家糖化血紅蛋白標準化計劃/美國糖尿病控制和并發癥試驗標化的方法）；③ 伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀，同時任意血糖≥11.1 mmol/L。如果無明確的高血糖癥狀，任意血糖≥11.1 mmol/L 需要次日復測上述 ① 或者 ② 確診[1]。
1.2.2 GDM 的診斷 對于妊娠在 24～28 周及以后在我院進行產檢的孕婦，進行 75 g 口服葡萄糖耐量（oral glucose tolerance test，OGTT）。OGTT 的方法：OGTT 前 1 d 晚餐后至次日早晨（最遲不超過上午 9 時）禁食至少 8 h，OGTT 試驗前連續 3 d 正常體力活動、正常飲食，即每日進食碳水化合物不少于 150 g，檢查期間靜坐、禁煙。檢查時 5 min 內口服含 75 g 葡萄糖的液體 300 mL，分別抽取服糖前、服糖后 1、2 h 的靜脈血（從開始飲用葡萄糖水計算時間），放入含有氟化鈉的試管中采用葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖水平。診斷標準：空腹及服糖后 1、2 h 的血糖值分別為 5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一個時間點血糖值達到或超過上述標準即可診斷為 GDM[1]。
1.2.3 新生兒黃疸監測 新生兒自出生開始至出生后 120 h（分娩后 3 d 出院者于生后第 5 天回院復查），使用 NJ33 嬰幼兒經皮黃疸測試儀（上海浩順科技有限公司），取前額眉心處作為測量點，重復測量 3 次，取其平均值，每 24 小時測量 1 次，記錄出生后 24、48、72、120 h 的經皮膽紅素測定值。所有新生兒經皮膽紅素值超過推薦標準（出生 24 h 內經皮膽紅素≥6 mg/dL，48 h經皮膽紅素≥9 mg/dL，72 h經皮膽紅素≥12 mg/dL，72 h 后經皮膽紅素≥15 mg/dL）[2]，均轉入新生兒科進行藍光治療。
1.2.4 新生兒低血糖 使用羅氏 ACCU-CHEK? 血糖儀在新生兒足底采血進行血糖測量。新生兒血糖≤2.2 mmol/L 時可診斷為新生兒低血糖。
1.2.5 體質量指數 使用 Seca 899 型人體電子秤進行體質量指數測量。
1.2.6 血脂 空腹采肘靜脈血 2～3 mL，使用日本產希森美康 5.1/FS 全自動生化分析儀采用比色法測定血脂中三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的含量。
1.2.7 血壓 使用 HEM-7071 智能電子血壓計進行血壓測量。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，采用 t 檢驗；重復測量資料采用重復測量的多因素方差分析。計數資料以例數表示，采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 新生兒期一般情況
糖尿病組與對照組之間新生兒性別、胎齡、出生體質量等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）；且糖尿病組新生兒血糖低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
兩組新生兒新生兒期一般情況的比較
2.2 新生兒不同時期經皮膽紅素值
糖尿病組出生后 24、48、72、120 h 的經皮膽紅素值明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
兩組新生兒新生兒期不同時期經皮膽紅素值比較（mg/dL，
）
2.3 兩組子代 3 歲時一般情況比較
糖尿病組子代 3 歲時不同性別兒童的體質量、身高及體質量指數均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；糖尿病組子代血脂（高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油及膽固醇）、空腹血糖指標和血壓的收縮壓值與對照組相比無明顯差異，差異均無統計學意義（P>0.05）；而糖尿病組子代血壓的舒張壓值高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 3～5。
表3
兩組子代 3 歲時身體指標比較（
）
表4
兩組子代 3 歲時血脂指標比較（mmol/L，
）
表5
兩組子代 3 歲時血壓、血糖指標比較（
）
3 討論
健康與疾病發育起源學說強調，不良的宮內環境可對子代產生一定的遠期危害，且這種不良影響會代代相傳[3-4]。與健康孕婦的子代相比，妊娠合并糖尿病孕婦的子代發生肥胖、高血壓、高血脂、高血糖、2 型糖尿病等代謝綜合征以及神經系統癥狀的風險增加，國內外學者將此現象界定為“胎源性疾病”[5]。
3.1 肥胖
已有文獻報道，糖尿病合并妊娠子代無論是出生體質量、6 月齡、12 月齡體質量均顯著高于正常兒童[6]。Vohr 等[7]對 4～7 歲兒童進行隨訪，結果顯示 GDM 患者的大于胎齡兒的體質量、頭圍、脂肪厚度和體質量指數均較其他兒童高，并且隨年齡增長這種差異越來越明顯。Schaefer-Graf 等[8]對 324 例白人 GDM 患者子代（2.5～8.5 歲）的研究發現，GDM 患者子代的體質量指數在各年齡段均較正常兒童高。本研究分別對兩組子代 3 歲時男童、女童的體質量、身高及體質量指數進行了初步統計，均得出糖尿病組體質量、身高及體質量指數高于對照組，由此可推斷，成年后糖尿病組體質量指數也會進一步增高，發展成肥胖的可能性較大。
3.2 高血壓
Wright 等[9]對 1 238 例母親及其 3 歲子代的研究表明，暴露于 GDM 的子代收縮壓更高，但年齡別體質量指數 z 值無明顯差異。Tsadok 等[10]比較以色列 1964 年–1976 年 92 408 名母親及其子代，結果發現 GDM 患者的子代 17 歲時的體質量指數和舒張壓顯著高于非 GDM 子代。Tam 等[11-12]對 63 例 GDM 母親和 101 名健康母親的 7～10 歲的子代進行血壓測量，與健康母親子代相比，GDM 母親的子代收縮壓和舒張壓明顯升高，高密度脂蛋白水平下降；當對子代 15 歲時再次進行相關指標的評估后發現，GDM 母親的子代在血壓、血脂指標方面與健康母親的子代無明顯差異，但研究者認為，此結果不能排除樣本量不足或樣本質量控制不佳的因素。本研究亦對妊娠合并糖尿病母親與健康母親的子代 3 歲時血壓進行測量，初步得出糖尿病組舒張期血壓高于對照組，但我們認為本研究樣本量不足，需更長時間、更多樣本量進行隨訪，從而得出可靠數據。
3.3 高血脂、高血糖
Malcolm 等[13]對學齡兒童的研究表明，GDM 母親的后代糖耐量受損和肥胖的發生風險增高，而在妊娠期間進行血糖控制，也許能有效地降低 GDM 子代糖耐量受損的風險。同時，GDM 母親的子代在青少年時期 2 型糖尿病和高脂血癥的發病風險也增加。本研究中妊娠合并糖尿病母親與健康母親的子代 3 歲時對其血脂（高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油及膽固醇）及空腹血糖進行測量，得出兩組比較差異無統計學意義，考慮與本研究樣本量少，且隨訪時間短有關。
3.4 新生兒黃疸
新生兒黃疸是因血清膽紅素增高引起皮膚、黏膜及全身其他組織出現黃染的現象。新生兒血腦脊液屏障功能尚未發育完善，血清未結合膽紅素超過一定水平可通過血腦脊液屏障，引起膽紅素性腦病（核黃疸），可遺留腦性癱瘓和聽力障礙等后遺癥[14]。妊娠合并糖尿病孕婦因血糖高，胎兒長期處于母體高血糖所致的高胰島素血癥環境中，促進蛋白、脂肪合成，抑制脂解作用，導致巨大兒，新生兒脫離母體高血糖環境后，高胰島素血癥仍存在，易發生低血糖，由于葡萄糖不足，缺乏與膽紅素結合的葡萄糖醛酸，導致膽紅素的升高。本研究 180 例糖尿病組新生兒的經皮膽紅素值明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。
綜上所述，孕婦在妊娠前、妊娠期及受宮內環境影響的各項生理特征對她們的子代遠期代謝性疾病的發生有著重要的作用。妊娠期糖代謝異常的孕婦，其子代的患病風險不僅表現在胎兒期和新生兒期，更表現在子代遠期，其發生肥胖、胰島素抵抗及代謝性綜合征的風險將顯著增加。尤其是子代的生長環境亦起到非常重要的影響作用，如是否母乳喂養，成長在城市與農村，家庭經濟情況等都會影響子代的生長發育。本研究具有局限性，樣本量少，隨訪內容及時間不充足，亦未對新生兒出生后的生活環境及母乳喂養情況進行考察，因此需要進一步增加樣本量，延長隨訪時間，豐富隨訪內容，以期得到更加有意義的結果，從而做好孕前、孕期及產后指導，積極進行孕期血糖管理，研究制定早期綜合干預措施，做到早預防、早發現、早治療，以促進子代健康成長。
