引用本文： 楊鏵琦, 盧宗杰. 子癇前期患者血清可溶性 Endoglin 及可溶性 Fms 樣酪氨酸激酶-1 水平及其臨床意義. 華西醫學, 2017, 32(7): 1000-1005. doi: 10.7507/1002-0179.201510195 復制
子癇前期（preeclampsia，PE）是臨床上的常見妊娠期疾病，未經及時有效治療可導致嚴重的孕婦及胎兒不良預后[1]。孕婦 PE 的發病率約為 3%～5%，其中因 PE 或子癇所致病死率約為 10%～15%[2]。PE 的具體發病機制尚未完全闡明，目前認為母體、胎盤及胎兒之間多種復雜因素相互作用導致了 PE 發生，而血管內皮損傷及活性物質過度釋放是其中的重要致病原因。Endoglin（CD105）是內皮細胞表面的跨膜糖蛋白，編碼基因位于 9q34，其功能與轉化生長因子（transforming growth factor，TGF-β）及其受體密切相關。可溶性 Endoglin（soluble Endoglin，sEng）是胎盤組織 Endoglin 釋放至外周血中的一種可溶性蛋白形式，屬于血管生成抑制因子，與微血管收縮及舒張的平衡相關，可導致血管內皮細胞損傷[3]。可溶性 Fms 樣酪氨酸激酶-1（soluble Fms-like tyrosine kinase，sFlt-1）為抗血管生長因子的一種，異常妊娠時可出現 sFlt-1 的大量釋放[4]。既往研究發現 sEng 及 sFlt-1 在動物模型中通過多種途徑參予 PE 的發生與進展[5]。因此，我們通過納入大樣本患者的回顧性研究，以求探討 PE 患者血清中 sEng 及 sFlt-1 的水平改變及臨床意義，為疾病的評估及預后提供參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究回顧納入 2009 年 6 月—2014 年 6 月我院婦產科診斷為 PE 的患者 96 例，年齡（33.53±5.56）歲，發病時孕周為（33.41±4.52）周。患者根據病情嚴重程度分為輕度 PE 組（54 例）及重度 PE 組（42 例）。同時納入在我院進行常規孕檢的健康妊娠女性 40 例作為健康對照組，年齡（33.06±5.18）歲，孕周（31.52±3.33）周。
輕度及重度 PE 的診斷標準參考最新的臨床實踐指南[6]。輕度 PE：妊娠>20 周，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg，伴尿蛋白≥0.3 g/24 h。輕度 PE 基礎上出現下列任一情況時可診斷為重度 PE：① 收縮壓≥160 mm Hg 和（或）舒張壓≥110 mm Hg；② 尿蛋白≥2.0 g/24 h 或隨機尿蛋白≥++；③ 持續頭痛、視覺障礙及腦神經癥狀；④ 肝包膜下血腫或破裂； ⑤ 谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高，少尿或血肌酐>106 μmol/L；⑥ 低蛋白血癥伴有胸水（腹水）；⑦ 血小板計數（platelet，PLT）持續下降至<100×109/L，溶血、貧血、黃疸或血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）升高；⑧ 心力衰竭（心衰）、肺水腫；⑨ 胎兒生長受限或羊水過少。溶血肝酶升高及血小板減少（hemolysis，elevated liver enzymes，low platelet count syndrome，HELLP）綜合征的診斷標準：① 血管內溶血；② 肝酶升高：ALT≥40 U/L 或 AST≥70 U/L，LDH 升高；③ PLT<100×109/L。子癇的診斷標準：PE 基礎上發生不能用其他原因解釋的抽搐。
排除標準：① 妊娠前存在高血壓基礎患者；② 合并妊娠期膽汁淤積及其他嚴重疾病；③ 人工受孕；④ 妊娠期糖尿病及合并糖尿病；⑤ 嚴重慢性感染（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒等）；⑥ 妊娠前有嚴重基礎肝腎疾病；⑦ 妊娠合并貧血。
研究經由我院倫理委員會批準，所有患者（孕婦及新生兒）進行的檢測項目均進行了提前告知，獲得知情同意。血清 sEng 及 sFlt-1 的檢測使用臨床實驗室檢驗剩余的凍存血清樣本。
1.2 臨床資料收集及試驗室檢測
患者首次產檢時收集臨床資料，詢問妊娠前體質量、身高、飲酒及吸煙情況，并定期進行孕期復查及隨訪。就診考慮為 PE 時，根據規范方法檢測血壓、心率，并增加相關臨床實驗室檢測指標，如血清肌酐、24 h 尿蛋白定量、臍動脈收縮末期峰值與舒張末期峰值比（shrink/diastole，S/D 值）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、阻力指數（resistance index，RI）、ALT。并收集部分血清標本，凍存于–20℃ 冰箱，以備檢測使用。
1.3 血清 sEng 及 sFlt-1 的檢測
sEng 的檢測使用上海恒斐生物科技有限公司生產的酶聯免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（Human CD105 ELISA kit），操作步驟按照試劑盒相關要求進行，所有血清樣本設置 3 個復孔，檢測結果取均值。sFlt-1 的檢測使用武漢華美生物工程有限公司生產的 ELISA 試劑盒（sFlt-1 ELISA kit），操作步驟按照試劑盒相關要求進行，所有血清樣本設置 3 個復孔，檢測結果取均值。
1.4 治療及隨訪
對診斷為 PE 的患者治療包括一般治療及降壓治療，輕度 PE 根據個體情況考慮是否住院治療，重度 PE 及有嚴重并發癥患者進行住院治療。首先應控制高血壓及嚴重并發癥的發生，同時監測胎兒發育情況，采取實驗室檢測與 B 型超聲影像學檢查相結合的方式進行治療。此外，對高血壓難以控制及可能危及生命的患者，考慮終止妊娠；對于正常分娩（自然分娩或剖腹產）的患者，記錄新生兒體質量、胎盤質量及是否存在嚴重并發癥。所有患者在終止妊娠或分娩后隨訪 1 年（電話或門診），記錄母親及新生兒健康情況。不良妊娠結局定義為出現羊水污染（≥Ⅲ度）、胎兒宮內窘迫、孕婦或胎兒死亡、HELLP 綜合征、子癇、胎盤早剝、心衰及肺水腫等情況之一（或上述多種并發癥同時存在）。
1.5 統計學方法
使用 SPSS 18.0 軟件分析處理數據，GraphPad Prism 5.0 軟件繪圖。計量資料正態分布使用均數±標準差，非正態分布使用中位數（P25～P75）表示，多組間比較使用方差分析，兩組間比較使用 LSD 檢驗；計數資料使用例數（百分比）表示，組間比較使用 χ2 檢驗。相關性分析采用 Pearson（正態分布資料）或 Spearman（非正態分布資料）相關法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料、臨床檢測指標、sEng 及 sFlt-1 水平
除年齡、孕次、飲酒、吸煙、心率外，3 組其他檢測指標之間差異有統計學意義（P<0.05）。外周血清 sEng 水平由高至低分別為：重度 PE 組 [（7 345.02±772.73）ng/L]、輕度 PE 組 [（5 547.08±564.06）ng/L] 及健康對照組 [（1 840.93±300.71）ng/L]，組間比較差異均有統計學意義（P<0.001）。外周血清 sFlt-1 水平由高至低分別為：重度 PE 組 [（866.08±203.24）ng/L]、輕度 PE 組 [（603.99±138.37）ng/L] 及健康對照組 [（252.68±83.03）ng/L]，組間比較差異均有統計學意義（P<0.001）。見表 1。
表1
一般資料及臨床檢測指標比較
2.2 PE 患者血清 sEng、sFlt-1 水平與臨床檢測指標的相關性分析
輕度 PE 患者血清 sEng 及 sFlt-1 水平呈正相關（r=0.592，P<0.001）；重度 PE 患者血清 sEng 及 sFlt-1 水平也呈正相關（r=0.605，P<0.001）；健康對照組血清 sEng 及 sFlt-1 水平無相關性（r=0.098，P=0.548）。血清 sEng、sFlt-1 水平與患者一般情況及臨床檢查指標的相關性分析顯示，sEng 及 sFlt-1 水平分別與平均動脈壓、24 h 尿蛋白定量、血清肌酐、Fib、臍動脈 S/D 值、RI 值呈正相關，與 PT、新生兒體質量、胎盤質量呈負相關（P<0.05）。見圖 1、2 及表 2。
圖1
輕度 PE 患者血清 sEng 與 sFlt-1 水平的散點圖
圖2
重度 PE 患者血清 sEng 與 sFlt-1 水平的散點圖
表2
sEng 及 sFlt-1 水平與臨床檢測指標的相關性分析
2.3 孕婦、新生兒情況及隨訪
96 例 PE 患者中出現不良妊娠結局 24 例（25.0%），其中合并有 2 種及 2 種以上不良妊娠結局 14 例（14.6%）。重度 PE 組新生兒體質量 [（2 500.67±527.41）g] 及胎盤質量 [（350.91±33.26）g] 最低，其次為輕度 PE 組及健康對照組，3 組在新生兒體質量及胎盤質量方面差異有統計學意義（P<0.001）。重度 PE 組患者出現羊水污染、胎兒窘迫、胎兒死亡、HELLP 綜合征、心衰肺水腫及子癇的比例最高，輕度及健康對照組無胎兒死亡、HELLP 綜合征、胎盤早剝、心衰肺水腫及子癇等嚴重并發癥。見表 3。患者一般情況、臨床檢測指標、sEng 及 sFlt-1 水平對不良妊娠結局影響的單因素分析結果見表 4。
表3
不良妊娠結局及新生兒情況
表4
影響妊娠結局的單因素分析[例（%）]
3 討論
3.1 PE 的相關機制及 sEng 與 sFlt-1 的功能
PE 是妊娠期的特發性疾病，臨床特征表現為妊娠 20 周后新發的高血壓及蛋白尿，是危及孕婦與胎兒的嚴重疾病。PE 的致病機制十分復雜，目前認為胎盤缺血缺氧及血管內皮損傷在其中發揮重要的核心作用。sEng 及 sFlt-1 是血清中反映內皮細胞功能改變的重要標志物，既往的研究也顯示在各類缺氧性疾病、高血壓、腫瘤中存在表達改變。本研究觀察了血清 sEng 及 sFlt-1 水平在 PE 患者中的差異性表達，并探討了這種差異與疾病嚴重程度及臨床轉歸的相關性。
3.2 sEng 與 sFlt-1 在 PE 中的表達差異
本研究表明 PE 患者血清 sEng 及 sFlt-1 水平可顯著升高，而且重度 PE 組患者較輕度 PE 組更高，sEng 及 sFlt-1 水平與反映 PE 嚴重程度的臨床指標（平均動脈壓、24 h尿蛋白定量、血清肌酐及 Fib 等）呈顯著相關，可以反映 PE 的嚴重程度。如 Lim 等[7]的研究也顯示，PE 患者外周血中 sEng 較健康對照組顯著升高，而 TGF-β明顯下降。其中的相關機制是 sEng 可阻斷 TGF-β1 與受體結合，影響 TGF-β1 介導的內皮細胞一氧化氮酶激活，使一氧化氮合成減少及血壓升高，導致腎小球功能受損（表現為尿蛋白增加）及 PE[8]。Fang 等[9]發現由內皮細胞產生的 sEng 在非妊娠女性外周血中幾乎檢測不到，而 PE 患者血清 sEng 較于相同孕期健康對照組可升高 3～5 倍，胎盤組織中的 sEng mRNA 及蛋白表達可超過健康對照組 4 倍。這提示 sEng 表達增強在 PE 發生中發揮重要作用。sFlt-1 是內源性抗血管生成蛋白，可與血管內皮生長因子及胎盤生長因子競爭性結合 Flt-1 受體，抑制血管內皮生長因子及胎盤生長因子的功能發揮，導致血管內皮的完整性及通透性改變，引起血壓升高及 PE[10]。Makris 等[11]的研究表明子宮胎盤灌注不足誘導的 PE 動物模型中，外周血及胎盤中單核細胞 sFlt-1 表達顯著升高，外周血循環中的 sFlt-1 水平也有顯著升高。同時，Rizos 等[12]完成的最新研究也顯示，發生 PE 的孕婦妊娠晚期血清中 sFlt-1 水平較健康對照組更高，提示 sFlt-1 的高表達在 PE 的發生發展中發揮著重要作用。
3.3 sEng 與 sFlt-1 與 PE 的臨床診斷及預后
本研究表明不同嚴重程度 PE 患者血清 sEng 與 sFlt-1 水平之間呈正相關（P<0.001），提示 sEng 及 sFlt-1 水平在 PE 的發生中存在一定的協同作用。Venkatesha 等[13]使用腺病毒同時增高 sEng 與 sFlt-1 的表達，引起孕鼠血壓大幅升高、大量蛋白尿、肝功能損害及 PLT 降低，與人 PE 發生時的病理生理過程相似，而且發現 sEng 升高與 PE 的嚴重程度呈正相關。此外，在臨床應用方面，Stepan 等[14]還發現血清 sEng 聯合 sFlt-1 用于預測早發型 PE 的靈敏度可達 100%，特異度達 93.3%，這表明 sEng 及 sFlt-1 水平在 PE 的早期診斷中有著重要價值，也從另一個方面驗證了兩種因子之間的協同作用。PE 對孕婦及胎兒有著重要的影響，嚴重時可導致不良妊娠結局（如胎兒窘迫、胎盤早剝、HELLP 綜合征等）發生。本研究結果表明重度 PE 組患者出現不良妊娠結局的比率最高，且 sEng 及 sFlt-1 水平越高的患者出現不良妊娠結局的概率越高。sEng 主要來自胎盤，胎盤娩出后血清 sEng 可較快恢復到正常水平。Romero 等[15]的研究顯示 sEng 水平較高的 PE 患者早產及并發癥比率更高，提示高 sEng 水平與 PE 患者不良妊娠結局存在關聯。Fan 等[16]基于孕鼠 PE 模型的研究顯示，升高的 sFlt-1 與孕鼠嚴重并發癥的比率升高有著強烈的相關性，其中胎兒的滋養層細胞在針對母體蛻膜細胞過度生成的血管內皮生長因子可高表達 sFlt-1，也是血清中升高 sFlt-1 的主要來源。
綜上所述，本研究觀察了 PE 患者外周血 sEng 及 sFlt-1 水平的改變，并通過隨訪與深入分析探討這種差異性改變與 PE 病情嚴重程度及妊娠結局的相關性。臨床上對于 PE 的準確早期診斷及病情評估有助于及時進行針對性治療，減少相關嚴重并發癥的發生，改善妊娠結局。對 sEng 及 sFlt-1 的深入研究不僅可以更深入地闡述 PE 的致病機制及病理生理過程，而且可將其與常規檢測結合來更好地用于臨床評估及預后，為優化臨床治療提供幫助。同時本研究屬于回顧性研究，未深入分析 sEng 及 sFlt-1 作用機制，未來還需更大樣本和前瞻性的研究來探討這類指標的臨床價值。
子癇前期（preeclampsia，PE）是臨床上的常見妊娠期疾病，未經及時有效治療可導致嚴重的孕婦及胎兒不良預后[1]。孕婦 PE 的發病率約為 3%～5%，其中因 PE 或子癇所致病死率約為 10%～15%[2]。PE 的具體發病機制尚未完全闡明，目前認為母體、胎盤及胎兒之間多種復雜因素相互作用導致了 PE 發生，而血管內皮損傷及活性物質過度釋放是其中的重要致病原因。Endoglin（CD105）是內皮細胞表面的跨膜糖蛋白，編碼基因位于 9q34，其功能與轉化生長因子（transforming growth factor，TGF-β）及其受體密切相關。可溶性 Endoglin（soluble Endoglin，sEng）是胎盤組織 Endoglin 釋放至外周血中的一種可溶性蛋白形式，屬于血管生成抑制因子，與微血管收縮及舒張的平衡相關，可導致血管內皮細胞損傷[3]。可溶性 Fms 樣酪氨酸激酶-1（soluble Fms-like tyrosine kinase，sFlt-1）為抗血管生長因子的一種，異常妊娠時可出現 sFlt-1 的大量釋放[4]。既往研究發現 sEng 及 sFlt-1 在動物模型中通過多種途徑參予 PE 的發生與進展[5]。因此，我們通過納入大樣本患者的回顧性研究，以求探討 PE 患者血清中 sEng 及 sFlt-1 的水平改變及臨床意義，為疾病的評估及預后提供參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究回顧納入 2009 年 6 月—2014 年 6 月我院婦產科診斷為 PE 的患者 96 例，年齡（33.53±5.56）歲，發病時孕周為（33.41±4.52）周。患者根據病情嚴重程度分為輕度 PE 組（54 例）及重度 PE 組（42 例）。同時納入在我院進行常規孕檢的健康妊娠女性 40 例作為健康對照組，年齡（33.06±5.18）歲，孕周（31.52±3.33）周。
輕度及重度 PE 的診斷標準參考最新的臨床實踐指南[6]。輕度 PE：妊娠>20 周，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg，伴尿蛋白≥0.3 g/24 h。輕度 PE 基礎上出現下列任一情況時可診斷為重度 PE：① 收縮壓≥160 mm Hg 和（或）舒張壓≥110 mm Hg；② 尿蛋白≥2.0 g/24 h 或隨機尿蛋白≥++；③ 持續頭痛、視覺障礙及腦神經癥狀；④ 肝包膜下血腫或破裂； ⑤ 谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高，少尿或血肌酐>106 μmol/L；⑥ 低蛋白血癥伴有胸水（腹水）；⑦ 血小板計數（platelet，PLT）持續下降至<100×109/L，溶血、貧血、黃疸或血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）升高；⑧ 心力衰竭（心衰）、肺水腫；⑨ 胎兒生長受限或羊水過少。溶血肝酶升高及血小板減少（hemolysis，elevated liver enzymes，low platelet count syndrome，HELLP）綜合征的診斷標準：① 血管內溶血；② 肝酶升高：ALT≥40 U/L 或 AST≥70 U/L，LDH 升高；③ PLT<100×109/L。子癇的診斷標準：PE 基礎上發生不能用其他原因解釋的抽搐。
排除標準：① 妊娠前存在高血壓基礎患者；② 合并妊娠期膽汁淤積及其他嚴重疾病；③ 人工受孕；④ 妊娠期糖尿病及合并糖尿病；⑤ 嚴重慢性感染（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒等）；⑥ 妊娠前有嚴重基礎肝腎疾病；⑦ 妊娠合并貧血。
研究經由我院倫理委員會批準，所有患者（孕婦及新生兒）進行的檢測項目均進行了提前告知，獲得知情同意。血清 sEng 及 sFlt-1 的檢測使用臨床實驗室檢驗剩余的凍存血清樣本。
1.2 臨床資料收集及試驗室檢測
患者首次產檢時收集臨床資料，詢問妊娠前體質量、身高、飲酒及吸煙情況，并定期進行孕期復查及隨訪。就診考慮為 PE 時，根據規范方法檢測血壓、心率，并增加相關臨床實驗室檢測指標，如血清肌酐、24 h 尿蛋白定量、臍動脈收縮末期峰值與舒張末期峰值比（shrink/diastole，S/D 值）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、阻力指數（resistance index，RI）、ALT。并收集部分血清標本，凍存于–20℃ 冰箱，以備檢測使用。
1.3 血清 sEng 及 sFlt-1 的檢測
sEng 的檢測使用上海恒斐生物科技有限公司生產的酶聯免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（Human CD105 ELISA kit），操作步驟按照試劑盒相關要求進行，所有血清樣本設置 3 個復孔，檢測結果取均值。sFlt-1 的檢測使用武漢華美生物工程有限公司生產的 ELISA 試劑盒（sFlt-1 ELISA kit），操作步驟按照試劑盒相關要求進行，所有血清樣本設置 3 個復孔，檢測結果取均值。
1.4 治療及隨訪
對診斷為 PE 的患者治療包括一般治療及降壓治療，輕度 PE 根據個體情況考慮是否住院治療，重度 PE 及有嚴重并發癥患者進行住院治療。首先應控制高血壓及嚴重并發癥的發生，同時監測胎兒發育情況，采取實驗室檢測與 B 型超聲影像學檢查相結合的方式進行治療。此外，對高血壓難以控制及可能危及生命的患者，考慮終止妊娠；對于正常分娩（自然分娩或剖腹產）的患者，記錄新生兒體質量、胎盤質量及是否存在嚴重并發癥。所有患者在終止妊娠或分娩后隨訪 1 年（電話或門診），記錄母親及新生兒健康情況。不良妊娠結局定義為出現羊水污染（≥Ⅲ度）、胎兒宮內窘迫、孕婦或胎兒死亡、HELLP 綜合征、子癇、胎盤早剝、心衰及肺水腫等情況之一（或上述多種并發癥同時存在）。
1.5 統計學方法
使用 SPSS 18.0 軟件分析處理數據，GraphPad Prism 5.0 軟件繪圖。計量資料正態分布使用均數±標準差，非正態分布使用中位數（P25～P75）表示，多組間比較使用方差分析，兩組間比較使用 LSD 檢驗；計數資料使用例數（百分比）表示，組間比較使用 χ2 檢驗。相關性分析采用 Pearson（正態分布資料）或 Spearman（非正態分布資料）相關法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料、臨床檢測指標、sEng 及 sFlt-1 水平
除年齡、孕次、飲酒、吸煙、心率外，3 組其他檢測指標之間差異有統計學意義（P<0.05）。外周血清 sEng 水平由高至低分別為：重度 PE 組 [（7 345.02±772.73）ng/L]、輕度 PE 組 [（5 547.08±564.06）ng/L] 及健康對照組 [（1 840.93±300.71）ng/L]，組間比較差異均有統計學意義（P<0.001）。外周血清 sFlt-1 水平由高至低分別為：重度 PE 組 [（866.08±203.24）ng/L]、輕度 PE 組 [（603.99±138.37）ng/L] 及健康對照組 [（252.68±83.03）ng/L]，組間比較差異均有統計學意義（P<0.001）。見表 1。
表1
一般資料及臨床檢測指標比較
2.2 PE 患者血清 sEng、sFlt-1 水平與臨床檢測指標的相關性分析
輕度 PE 患者血清 sEng 及 sFlt-1 水平呈正相關（r=0.592，P<0.001）；重度 PE 患者血清 sEng 及 sFlt-1 水平也呈正相關（r=0.605，P<0.001）；健康對照組血清 sEng 及 sFlt-1 水平無相關性（r=0.098，P=0.548）。血清 sEng、sFlt-1 水平與患者一般情況及臨床檢查指標的相關性分析顯示，sEng 及 sFlt-1 水平分別與平均動脈壓、24 h 尿蛋白定量、血清肌酐、Fib、臍動脈 S/D 值、RI 值呈正相關，與 PT、新生兒體質量、胎盤質量呈負相關（P<0.05）。見圖 1、2 及表 2。
圖1
輕度 PE 患者血清 sEng 與 sFlt-1 水平的散點圖
圖2
重度 PE 患者血清 sEng 與 sFlt-1 水平的散點圖
表2
sEng 及 sFlt-1 水平與臨床檢測指標的相關性分析
2.3 孕婦、新生兒情況及隨訪
96 例 PE 患者中出現不良妊娠結局 24 例（25.0%），其中合并有 2 種及 2 種以上不良妊娠結局 14 例（14.6%）。重度 PE 組新生兒體質量 [（2 500.67±527.41）g] 及胎盤質量 [（350.91±33.26）g] 最低，其次為輕度 PE 組及健康對照組，3 組在新生兒體質量及胎盤質量方面差異有統計學意義（P<0.001）。重度 PE 組患者出現羊水污染、胎兒窘迫、胎兒死亡、HELLP 綜合征、心衰肺水腫及子癇的比例最高，輕度及健康對照組無胎兒死亡、HELLP 綜合征、胎盤早剝、心衰肺水腫及子癇等嚴重并發癥。見表 3。患者一般情況、臨床檢測指標、sEng 及 sFlt-1 水平對不良妊娠結局影響的單因素分析結果見表 4。
表3
不良妊娠結局及新生兒情況
表4
影響妊娠結局的單因素分析[例（%）]
3 討論
3.1 PE 的相關機制及 sEng 與 sFlt-1 的功能
PE 是妊娠期的特發性疾病，臨床特征表現為妊娠 20 周后新發的高血壓及蛋白尿，是危及孕婦與胎兒的嚴重疾病。PE 的致病機制十分復雜，目前認為胎盤缺血缺氧及血管內皮損傷在其中發揮重要的核心作用。sEng 及 sFlt-1 是血清中反映內皮細胞功能改變的重要標志物，既往的研究也顯示在各類缺氧性疾病、高血壓、腫瘤中存在表達改變。本研究觀察了血清 sEng 及 sFlt-1 水平在 PE 患者中的差異性表達，并探討了這種差異與疾病嚴重程度及臨床轉歸的相關性。
3.2 sEng 與 sFlt-1 在 PE 中的表達差異
本研究表明 PE 患者血清 sEng 及 sFlt-1 水平可顯著升高，而且重度 PE 組患者較輕度 PE 組更高，sEng 及 sFlt-1 水平與反映 PE 嚴重程度的臨床指標（平均動脈壓、24 h尿蛋白定量、血清肌酐及 Fib 等）呈顯著相關，可以反映 PE 的嚴重程度。如 Lim 等[7]的研究也顯示，PE 患者外周血中 sEng 較健康對照組顯著升高，而 TGF-β明顯下降。其中的相關機制是 sEng 可阻斷 TGF-β1 與受體結合，影響 TGF-β1 介導的內皮細胞一氧化氮酶激活，使一氧化氮合成減少及血壓升高，導致腎小球功能受損（表現為尿蛋白增加）及 PE[8]。Fang 等[9]發現由內皮細胞產生的 sEng 在非妊娠女性外周血中幾乎檢測不到，而 PE 患者血清 sEng 較于相同孕期健康對照組可升高 3～5 倍，胎盤組織中的 sEng mRNA 及蛋白表達可超過健康對照組 4 倍。這提示 sEng 表達增強在 PE 發生中發揮重要作用。sFlt-1 是內源性抗血管生成蛋白，可與血管內皮生長因子及胎盤生長因子競爭性結合 Flt-1 受體，抑制血管內皮生長因子及胎盤生長因子的功能發揮，導致血管內皮的完整性及通透性改變，引起血壓升高及 PE[10]。Makris 等[11]的研究表明子宮胎盤灌注不足誘導的 PE 動物模型中，外周血及胎盤中單核細胞 sFlt-1 表達顯著升高，外周血循環中的 sFlt-1 水平也有顯著升高。同時，Rizos 等[12]完成的最新研究也顯示，發生 PE 的孕婦妊娠晚期血清中 sFlt-1 水平較健康對照組更高，提示 sFlt-1 的高表達在 PE 的發生發展中發揮著重要作用。
3.3 sEng 與 sFlt-1 與 PE 的臨床診斷及預后
本研究表明不同嚴重程度 PE 患者血清 sEng 與 sFlt-1 水平之間呈正相關（P<0.001），提示 sEng 及 sFlt-1 水平在 PE 的發生中存在一定的協同作用。Venkatesha 等[13]使用腺病毒同時增高 sEng 與 sFlt-1 的表達，引起孕鼠血壓大幅升高、大量蛋白尿、肝功能損害及 PLT 降低，與人 PE 發生時的病理生理過程相似，而且發現 sEng 升高與 PE 的嚴重程度呈正相關。此外，在臨床應用方面，Stepan 等[14]還發現血清 sEng 聯合 sFlt-1 用于預測早發型 PE 的靈敏度可達 100%，特異度達 93.3%，這表明 sEng 及 sFlt-1 水平在 PE 的早期診斷中有著重要價值，也從另一個方面驗證了兩種因子之間的協同作用。PE 對孕婦及胎兒有著重要的影響，嚴重時可導致不良妊娠結局（如胎兒窘迫、胎盤早剝、HELLP 綜合征等）發生。本研究結果表明重度 PE 組患者出現不良妊娠結局的比率最高，且 sEng 及 sFlt-1 水平越高的患者出現不良妊娠結局的概率越高。sEng 主要來自胎盤，胎盤娩出后血清 sEng 可較快恢復到正常水平。Romero 等[15]的研究顯示 sEng 水平較高的 PE 患者早產及并發癥比率更高，提示高 sEng 水平與 PE 患者不良妊娠結局存在關聯。Fan 等[16]基于孕鼠 PE 模型的研究顯示，升高的 sFlt-1 與孕鼠嚴重并發癥的比率升高有著強烈的相關性，其中胎兒的滋養層細胞在針對母體蛻膜細胞過度生成的血管內皮生長因子可高表達 sFlt-1，也是血清中升高 sFlt-1 的主要來源。
綜上所述，本研究觀察了 PE 患者外周血 sEng 及 sFlt-1 水平的改變，并通過隨訪與深入分析探討這種差異性改變與 PE 病情嚴重程度及妊娠結局的相關性。臨床上對于 PE 的準確早期診斷及病情評估有助于及時進行針對性治療，減少相關嚴重并發癥的發生，改善妊娠結局。對 sEng 及 sFlt-1 的深入研究不僅可以更深入地闡述 PE 的致病機制及病理生理過程，而且可將其與常規檢測結合來更好地用于臨床評估及預后，為優化臨床治療提供幫助。同時本研究屬于回顧性研究，未深入分析 sEng 及 sFlt-1 作用機制，未來還需更大樣本和前瞻性的研究來探討這類指標的臨床價值。
