腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性腸道疾病。其患病率呈逐年上升趨勢，具有病程長，難治愈，易復發等特征，嚴重影響患者的生活質量。IBS發病機制尚不明確，目前尚無最佳治療方案，因此，明確 IBS 的病因和發病機制是治療 IBS 的首要任務。目前學術界研究表明，肥大細胞顯著影響 IBS 的發生發展，其釋放的活性物質在 IBS 病理生理變化過程中發揮關鍵性作用。該文對肥大細胞在 IBS 發生發展中的作用研究進展作一綜述，為明確 IBS 發病機制，探索新的治療靶點及開發新型治療藥物提供有價值的參考依據和新思路。
引用本文： 鄭倩倩, 李世剛, 柳蔚, 喻玲玲, 陳先勇. 肥大細胞對腸易激綜合征影響的研究進展. 華西醫學, 2017, 32(9): 1452-1454. doi: 10.7507/1002-0179.201605016 復制
腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種多發于年輕人群的胃腸功能紊亂性疾病，女性發病率高于男性[1]。其腹痛、腹脹、排便習慣發生改變等癥狀嚴重影響著患者的生活質量[2]。腸道黏膜細胞浸潤和促炎因子水平增加在 IBS 發生發展中發生微妙變化。Walker 等[3]研究報道在胃腸道結構和功能變化過程中腸黏膜肥大細胞起到關鍵性作用。腸黏膜肥大細胞數量持續發生變化促使腸道屏障功能出現障礙、內臟發生過敏、胃腸蠕動發生紊亂等腸道病理生理特征變化，進而導致 IBS 發生發展[4]。腸黏膜肥大細胞被活化后，釋放多種活性炎癥介質，包括組胺、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、類胰蛋白酶等，這些炎癥物質直接影響腸神經信號，參與并放大胃腸功能及中樞神經系統功能的局部病理生理變化，最終導致胃腸疾病的發生。由此推測肥大細胞在神經-免疫信號調節過程中發揮的作用可能是促進 IBS 發生發展的重要因素之一。因此，以肥大細胞為作用靶點，是治療 IBS 的一個新研究方向。本文以腸黏膜肥大細胞在 IBS 發生發展中的作用作一綜述。
1 腸黏膜肥大細胞
腸黏膜肥大細胞主要功能為分泌活性物質和參與調節免疫反應。免疫激活在胃腸功能紊亂性疾病的發病機制中發揮重要作用。腸黏膜肥大細胞被激活，主要通過免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E 識別并特異性結合免疫球蛋白 Fc 段受體，使其大量分泌對胃腸黏膜完整性有破壞作用的活性物質如組胺和 5-HT 等[5]。此途徑的活化程度與一些細胞因子表達高低密切相關。研究顯示，白細胞介素（interleukin，IL）-4 可引起特異性抗原 IgE 高表達，誘導肥大細胞持續激活[6]。IL-9 能夠增加肥大細胞表面免疫球蛋白 Fc 段 α 受體的表達，導致肥大細胞更易被激活[7]。由此推測，可以通過多途徑抑制肥大細胞活化，最終降低其對活性炎癥物質的分泌，達到保護腸黏膜完整性的目的。
腸黏膜肥大細胞浸潤和釋放介質與 IBS 的發病機制具有直接相關性[8]。與正常胃腸組織相比，病變胃腸組織中肥大細胞浸潤數量更為豐富，其數量增加與免疫反應密切相關[9-10]。腸黏膜肥大細胞釋放的活性介質以旁分泌的方式分布在細胞外環境周圍，以信號的方式影響腸神經、迷走神經傳入、平滑肌和黏膜分泌腺。腦-腸軸障礙是 IBS 發生的基礎，其對機體復雜的新陳代謝及神經元和內分泌信號通路的集成起到重要的調節作用[11]。免疫系統是腦-腸軸的關鍵調節器，因此，可以通過抑制腸黏膜肥大細胞浸潤和活化，降低活性物質的釋放，減弱腦-腸軸障礙，有可能成為治療 IBS 腸道疾病的新靶點。
2 腸黏膜肥大細胞在 IBS 發生發展中的作用
肥大細胞在維持腸道黏膜體內平衡時起到重要作用，如腸道屏障功能、內臟敏感性、腸道動力、腸道低度炎癥等。活化的肥大細胞釋放一系列炎癥介質如類胰蛋白酶、組胺、前列腺素和細胞因子等，這些炎癥介質通過調節胃腸運動和感覺神經及肌肉功能而引發 IBS 的發生發展。近年來，研究認為腸黏膜肥大細胞與 IBS 主要病理生理特征的變化緊密相關[12-14]。
2.1 腸黏膜肥大細胞對腸黏膜通透性的影響
腸道通透性是對腸黏膜屏障功能的評價指標，腸道通透性的改變是腸黏膜屏障損傷的主要表現之一。雖然在 IBS 發病過程中腸黏膜通透性增加的機制尚不完全清楚，但多數學者認為腸黏膜肥大細胞在此過程中起到重要作用。
在正常條件下，肥大細胞對腸道上皮細胞起著非常重要的功能調節作用，但異常肥大細胞被激活會導致炎癥發生。Ucmak 等[15]研究表明，許多 IBS 患者腸道黏膜肥大細胞富集處低度炎癥浸潤。黏膜下層和腸基層神經叢中，促炎因子可能通過破壞上皮黏膜屏障，增加腸道通透性而導致產生免疫反應。Hamilton 等[16]在 IBS-D 患者腸道活體組織檢查樣本檢測中發現，類胰蛋白酶高表達，其通過誘導多種介質如 IL-β、IL-6、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-3 和 MMP-13 等，而引發急性腸道炎癥反應。類胰蛋白酶通過強力激活蛋白酶激活受體（protease-activated receptor，PAR）-2 信號轉導，進而增加腸道上皮黏膜通透性，促進肥大細胞浸潤，進一步增強類胰蛋白酶及 PAR-2 活化，此持續循環反應會損害腸黏膜的完整性，最終使 IBS 癥狀反復出現[17]。綜上所述，腸黏膜肥大細胞釋放的活性介質使腸黏膜通透性增加，最終引起腸黏膜屏障的完整性受到破壞。
2.2 腸黏膜肥大細胞對內臟敏感性的影響
近年來，隨著對胃腸功能紊亂性疾病的不斷深入研究，發現大部分 IBS 患者的直腸、乙狀結腸、回腸等處伴有內臟感覺高敏的病理特征。內臟感覺異常是 IBS 患者腹痛癥狀的主要病理生理表現。
在 IBS 發生發展過程中，內臟敏感性變化與神經調節關系十分密切。具有豐富神經肽的神經系統對內臟敏感性發揮重要調節作用。Song 等[18]研究表明某一抗原通過刺激機體免疫系統使得感覺神經末梢興奮，從而誘導腸系膜傳入神經將內臟信息傳輸至中樞神經系統，進而發揮調控內臟感覺變化的作用。
IBS 患者胃腸道中大約有 70% 的腸黏膜肥大細胞與感覺神經末梢有直接聯系，二者之間形成一條功能上相互制約的雙向信息傳遞通路[19-20]，提示肥大細胞在神經調節過程中可能對內臟高敏起到至關重要的作用。活性介質作為腸神經系統神經遞質與軸突上的特異性受體結合，通過正向反饋環路，興奮其周圍感覺神經末梢，再由感覺神經元將信息傳遞給腸道內靶細胞，最終導致內臟感覺敏感性增加，產生疼痛。在 IBS 患者中 PAR-2 受體被類胰蛋白酶激活后，引起傷害感受神經元的興奮性持續存在，從而釋放興奮性神經遞質 P 物質和降鈣素基因相關肽影響腸道傷害性信息的傳遞，誘導感覺運動功能紊亂，引起內臟高敏，最終導致腹痛、腹脹等癥狀[21]。5-HT 作為一種神經遞質通過啟動腦-腸軸調節，而影響胃腸道運動、胃酸分泌及內臟感覺[22]。同時，5-HT 作為一種配體與腸壁上相應亞型 5-HT3、5-HT4、5-HT7 等受體相互作用，啟動多種信號通路，進而影響胃腸道離子轉運，引發腹痛、腹瀉、腹部不適等[23]。
Di Nardo 等[24]研究表明 IBS 患者腸神經纖維周圍肥大細胞數量的增加會加重腹部疼痛程度；給予 IBS 患者肥大細胞穩定劑（酮替芬）治療后，通過上調內臟感覺的閾值而顯著性減輕 IBS 腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀[25]。因此，肥大細胞在 IBS 患者內臟感覺高敏的病理生理機制中發揮著重要作用。
2.3 腸黏膜肥大細胞對腸動力的影響
腹瀉、便秘等癥狀是腸道動力異常時常見的臨床癥狀，腸道動力異常被認為是 IBS 癥狀表現的病理生理學基礎。在 IBS-D 患者腸道中，腸黏膜肥大細胞對多部位、多形式的腸道動力調節起到重要作用[14, 26]。De Lisle 等[27]研究表明腸黏膜肥大細胞釋放的活性物質（組胺、5-HT 等）通過與腸黏膜上相應受體結合，增強平滑肌收縮，加速腸道蠕動，松弛肛門內括約肌，進而影響胃腸道運動。可見，肥大細胞通過調節腸道動力，影響胃腸道正常功能，最終表現出 IBS 相關臨床癥狀。
3 結語與展望
IBS 的發生發展是多種發病機制間相互聯系，共同作用的結果。近年來，隨著對 IBS 的深入研究，發現腸黏膜肥大細胞在 IBS 發生發展過程中發揮十分重要的作用，其釋放的多種介質（類胰蛋白酶、5-HT、組胺等）與 IBS 患者的腸道通透性、內臟感覺、腸動力等病理生理變化關系十分密切。因此，深入研究腸黏膜肥大細胞對 IBS 發生發展過程中病理生理變化的影響，對進一步探討 IBS 的發病機制具有重要意義，并為研發新型治療藥物提供新的認識和理論依據。
腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種多發于年輕人群的胃腸功能紊亂性疾病，女性發病率高于男性[1]。其腹痛、腹脹、排便習慣發生改變等癥狀嚴重影響著患者的生活質量[2]。腸道黏膜細胞浸潤和促炎因子水平增加在 IBS 發生發展中發生微妙變化。Walker 等[3]研究報道在胃腸道結構和功能變化過程中腸黏膜肥大細胞起到關鍵性作用。腸黏膜肥大細胞數量持續發生變化促使腸道屏障功能出現障礙、內臟發生過敏、胃腸蠕動發生紊亂等腸道病理生理特征變化，進而導致 IBS 發生發展[4]。腸黏膜肥大細胞被活化后，釋放多種活性炎癥介質，包括組胺、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、類胰蛋白酶等，這些炎癥物質直接影響腸神經信號，參與并放大胃腸功能及中樞神經系統功能的局部病理生理變化，最終導致胃腸疾病的發生。由此推測肥大細胞在神經-免疫信號調節過程中發揮的作用可能是促進 IBS 發生發展的重要因素之一。因此，以肥大細胞為作用靶點，是治療 IBS 的一個新研究方向。本文以腸黏膜肥大細胞在 IBS 發生發展中的作用作一綜述。
1 腸黏膜肥大細胞
腸黏膜肥大細胞主要功能為分泌活性物質和參與調節免疫反應。免疫激活在胃腸功能紊亂性疾病的發病機制中發揮重要作用。腸黏膜肥大細胞被激活，主要通過免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E 識別并特異性結合免疫球蛋白 Fc 段受體，使其大量分泌對胃腸黏膜完整性有破壞作用的活性物質如組胺和 5-HT 等[5]。此途徑的活化程度與一些細胞因子表達高低密切相關。研究顯示，白細胞介素（interleukin，IL）-4 可引起特異性抗原 IgE 高表達，誘導肥大細胞持續激活[6]。IL-9 能夠增加肥大細胞表面免疫球蛋白 Fc 段 α 受體的表達，導致肥大細胞更易被激活[7]。由此推測，可以通過多途徑抑制肥大細胞活化，最終降低其對活性炎癥物質的分泌，達到保護腸黏膜完整性的目的。
腸黏膜肥大細胞浸潤和釋放介質與 IBS 的發病機制具有直接相關性[8]。與正常胃腸組織相比，病變胃腸組織中肥大細胞浸潤數量更為豐富，其數量增加與免疫反應密切相關[9-10]。腸黏膜肥大細胞釋放的活性介質以旁分泌的方式分布在細胞外環境周圍，以信號的方式影響腸神經、迷走神經傳入、平滑肌和黏膜分泌腺。腦-腸軸障礙是 IBS 發生的基礎，其對機體復雜的新陳代謝及神經元和內分泌信號通路的集成起到重要的調節作用[11]。免疫系統是腦-腸軸的關鍵調節器，因此，可以通過抑制腸黏膜肥大細胞浸潤和活化，降低活性物質的釋放，減弱腦-腸軸障礙，有可能成為治療 IBS 腸道疾病的新靶點。
2 腸黏膜肥大細胞在 IBS 發生發展中的作用
肥大細胞在維持腸道黏膜體內平衡時起到重要作用，如腸道屏障功能、內臟敏感性、腸道動力、腸道低度炎癥等。活化的肥大細胞釋放一系列炎癥介質如類胰蛋白酶、組胺、前列腺素和細胞因子等，這些炎癥介質通過調節胃腸運動和感覺神經及肌肉功能而引發 IBS 的發生發展。近年來，研究認為腸黏膜肥大細胞與 IBS 主要病理生理特征的變化緊密相關[12-14]。
2.1 腸黏膜肥大細胞對腸黏膜通透性的影響
腸道通透性是對腸黏膜屏障功能的評價指標，腸道通透性的改變是腸黏膜屏障損傷的主要表現之一。雖然在 IBS 發病過程中腸黏膜通透性增加的機制尚不完全清楚，但多數學者認為腸黏膜肥大細胞在此過程中起到重要作用。
在正常條件下，肥大細胞對腸道上皮細胞起著非常重要的功能調節作用，但異常肥大細胞被激活會導致炎癥發生。Ucmak 等[15]研究表明，許多 IBS 患者腸道黏膜肥大細胞富集處低度炎癥浸潤。黏膜下層和腸基層神經叢中，促炎因子可能通過破壞上皮黏膜屏障，增加腸道通透性而導致產生免疫反應。Hamilton 等[16]在 IBS-D 患者腸道活體組織檢查樣本檢測中發現，類胰蛋白酶高表達，其通過誘導多種介質如 IL-β、IL-6、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-3 和 MMP-13 等，而引發急性腸道炎癥反應。類胰蛋白酶通過強力激活蛋白酶激活受體（protease-activated receptor，PAR）-2 信號轉導，進而增加腸道上皮黏膜通透性，促進肥大細胞浸潤，進一步增強類胰蛋白酶及 PAR-2 活化，此持續循環反應會損害腸黏膜的完整性，最終使 IBS 癥狀反復出現[17]。綜上所述，腸黏膜肥大細胞釋放的活性介質使腸黏膜通透性增加，最終引起腸黏膜屏障的完整性受到破壞。
2.2 腸黏膜肥大細胞對內臟敏感性的影響
近年來，隨著對胃腸功能紊亂性疾病的不斷深入研究，發現大部分 IBS 患者的直腸、乙狀結腸、回腸等處伴有內臟感覺高敏的病理特征。內臟感覺異常是 IBS 患者腹痛癥狀的主要病理生理表現。
在 IBS 發生發展過程中，內臟敏感性變化與神經調節關系十分密切。具有豐富神經肽的神經系統對內臟敏感性發揮重要調節作用。Song 等[18]研究表明某一抗原通過刺激機體免疫系統使得感覺神經末梢興奮，從而誘導腸系膜傳入神經將內臟信息傳輸至中樞神經系統，進而發揮調控內臟感覺變化的作用。
IBS 患者胃腸道中大約有 70% 的腸黏膜肥大細胞與感覺神經末梢有直接聯系，二者之間形成一條功能上相互制約的雙向信息傳遞通路[19-20]，提示肥大細胞在神經調節過程中可能對內臟高敏起到至關重要的作用。活性介質作為腸神經系統神經遞質與軸突上的特異性受體結合，通過正向反饋環路，興奮其周圍感覺神經末梢，再由感覺神經元將信息傳遞給腸道內靶細胞，最終導致內臟感覺敏感性增加，產生疼痛。在 IBS 患者中 PAR-2 受體被類胰蛋白酶激活后，引起傷害感受神經元的興奮性持續存在，從而釋放興奮性神經遞質 P 物質和降鈣素基因相關肽影響腸道傷害性信息的傳遞，誘導感覺運動功能紊亂，引起內臟高敏，最終導致腹痛、腹脹等癥狀[21]。5-HT 作為一種神經遞質通過啟動腦-腸軸調節，而影響胃腸道運動、胃酸分泌及內臟感覺[22]。同時，5-HT 作為一種配體與腸壁上相應亞型 5-HT3、5-HT4、5-HT7 等受體相互作用，啟動多種信號通路，進而影響胃腸道離子轉運，引發腹痛、腹瀉、腹部不適等[23]。
Di Nardo 等[24]研究表明 IBS 患者腸神經纖維周圍肥大細胞數量的增加會加重腹部疼痛程度；給予 IBS 患者肥大細胞穩定劑（酮替芬）治療后，通過上調內臟感覺的閾值而顯著性減輕 IBS 腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀[25]。因此，肥大細胞在 IBS 患者內臟感覺高敏的病理生理機制中發揮著重要作用。
2.3 腸黏膜肥大細胞對腸動力的影響
腹瀉、便秘等癥狀是腸道動力異常時常見的臨床癥狀，腸道動力異常被認為是 IBS 癥狀表現的病理生理學基礎。在 IBS-D 患者腸道中，腸黏膜肥大細胞對多部位、多形式的腸道動力調節起到重要作用[14, 26]。De Lisle 等[27]研究表明腸黏膜肥大細胞釋放的活性物質（組胺、5-HT 等）通過與腸黏膜上相應受體結合，增強平滑肌收縮，加速腸道蠕動，松弛肛門內括約肌，進而影響胃腸道運動。可見，肥大細胞通過調節腸道動力，影響胃腸道正常功能，最終表現出 IBS 相關臨床癥狀。
3 結語與展望
IBS 的發生發展是多種發病機制間相互聯系，共同作用的結果。近年來，隨著對 IBS 的深入研究，發現腸黏膜肥大細胞在 IBS 發生發展過程中發揮十分重要的作用，其釋放的多種介質（類胰蛋白酶、5-HT、組胺等）與 IBS 患者的腸道通透性、內臟感覺、腸動力等病理生理變化關系十分密切。因此，深入研究腸黏膜肥大細胞對 IBS 發生發展過程中病理生理變化的影響，對進一步探討 IBS 的發病機制具有重要意義，并為研發新型治療藥物提供新的認識和理論依據。