引用本文： 何馥倩, 李曉冉, 黃曉麗. 雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合聚乙二醇4000 散治療老年慢性便秘的臨床研究. 華西醫學, 2017, 32(12): 1872-1875. doi: 10.7507/1002-0179.201604244 復制
慢性便秘是臨床常見的老年綜合征之一。隨著年齡的增加，便秘的程度逐漸加重，嚴重影響老年人的生活質量，同時也增加了社會經濟負擔。老年慢性便秘是腸道動力下降、多藥共用、多病共存等多因素作用的結果[1]。而老年人慢性便秘多伴有腸道菌群失調，腸道菌群失調與老年便秘也有相關性，恢復患者正常腸道微生態環境可能是緩解老年慢性便秘的有效手段[2]。聚乙二醇對于便秘治療的有效性和安全性均佳，是國內外指南治療慢性便秘的推薦用藥[3]。本研究觀察臨床已廣泛應用的益生菌——雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片，聯合聚乙二醇 4000 散治療老年人慢性便秘的臨床療效，以期能優化治療老年慢性便秘的方案，提高患者的生活質量。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2015 年 4 月—2016 年 4 月在我科門診和住院的老年慢性便秘患者 120 例。
1.1.1 納入標準
符合羅馬Ⅲ便秘診斷標準[4]，或者患者自覺有便秘癥狀（如排便費力、排便不盡等）。
1.1.2 排除標準
① 由消化道器質性病變引起的便秘；② 有嚴重心臟、肝、腎及造血系統疾病患者；③ 預期壽命<3 個月者。
1.1.3 剔除標準
① 納入后發現不符合納入標準而被誤納入；② 雖符合納入標準，但納入后未曾服藥或無任何隨訪記錄；③ 試驗中因各種原因泄盲的病例；④ 使用非規定范圍藥物，特別是影響試驗藥物有效性或安全性判定的藥物。
1.1.4 脫落標準
① 發生并發癥，不宜繼續接受試驗；② 受試者依從性差，不能按時按量用藥；③ 不愿意繼續接受試驗自行退出，或失訪；④ 資料不全影響安全性和有效性判斷者。
1.2 研究設計
采用前瞻性隨機雙盲研究方法。參與的研究者就診斷、納入、排除標準及實施方案等接受培訓。采用 SAS 統計軟件 PROC PLAN 過程語句，將研究對象按照 1∶1 隨機分配為 A、B 兩組，納入的所有受試者均有同等機會進入 A 組或 B 組。隨機方案隱藏，隨機數字表根據 SAS PROC PLAN 程序步驟由計算機自動產生，隨機號采用不透光信封密封并由專人管理。對受試者與研究者均實施盲法。
1.3 倫理審批
該研究得到四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會的批準，所有患者均簽署知情同意書。
1.4 治療方法
A 組：在使用聚乙二醇 4000 散的基礎上，聯合使用安慰劑片。B 組：在使用聚乙二醇 4000 散的基礎上，聯合使用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片。聚乙二醇 4000 散（博福-益普生工業公司生產，批號 H20030123）用法：10 g/次，口服，2 次/d。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（內蒙古雙奇藥業股份有限公司生產，批號 S40099018）用法：2 g/次，口服，3 次/d。安慰劑片用法與雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片相同。療程 4 周，治療過程中不使用其他影響消化道功能的藥物。
1.5 觀察指標
每周由專人對患者大便情況進行評估，共評估 4 次。采用 Bristol 糞便性狀評分（Bristol Stool Form Scale，BSFS）[5]評價大便性狀。該量表將糞便性狀分為 7 種：1 分為分離的硬團，2 分為團塊狀，3 分為干裂的香腸便，4 分為柔軟的香腸便，5 分為軟的團塊，6 分為泥漿狀，7 分為水樣便。不同的糞便性狀可以反映不同的腸道傳輸時間，得分越低，傳輸時間越長；得分越高，傳輸時間越短。
治療前及治療后采用便秘患者癥狀自評問卷（Patient Assessment of Constipation Symptom，PAC-SYM）[6]評價便秘癥狀。PAC-SYM 由糞便性狀、直腸癥狀和腹部癥狀 3 個部分共 12 個條目構成。該量表采用 5 分法進行評價，按癥狀嚴重程度由無到非常嚴重分別計為 0～4 分，對排便次數減少、排便費力、排便疼痛、排便不盡感、糞質堅硬、糞量少、胃痛、腹部痙攣疼痛、腹部脹滿、有便意而難以排出、直腸出血或撕裂、直腸燒灼感等癥狀進行評估。
治療前及治療后采用便秘相關殘疾量表（Constipation Related Disability，CRDS）[7]評價便秘對日常生活的影響。分為工作/休閑能力和日常生活能力兩部分進行。每個條目從沒有困難到不可能完成，分別計 0～4 分，總分為 0～39 分，得分越高提示完成事件的難度越大，患者喪失的生活能力越多。
1.6 統計學方法
應用 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。數據采用均數±標準差表示，組間及組內比較符合參數檢驗的資料采用 t 檢驗，符合非參數檢驗的資料采用秩和檢驗；計數資料采用例數（百分比）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。脫落、剔除或失訪的數據采用意向性分析，即在做試驗結果分析時，依舊將未能依從的試驗對象歸類到原計劃的分組中。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象人口學和臨床基線特征
共納入老年便秘受試者 120 例，其中男 78 例，女 42 例；年齡 60～90 歲，平均（75.68±9.56）歲。A 組和 B 組均為 60 例，脫落、剔除或失訪的數據為 A 組 2 例，B 組 3 例。其中 2 例為依從性差，不能按時按量用藥；2 例為不愿繼續接受試驗自行退出；1 例因無法取得聯系而失訪。兩組患者治療前進行性別、年齡、合并疾病比較，A 組男 42 例，女 18 例，年齡（73.3±12.5）歲，合并疾病（7.2±2.4）種；B 組男 40 例，女 20 例，年齡（75.6±13.9）歲，合并疾病（6.9±2.7）種；兩組性別、年齡、合并疾病種類差異無統計學意義（P>0.05）。治療前兩組 BSFS、PAC-SYM、CRDS 的評分差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
2.2 兩組治療前后臨床指標改善情況
治療后 A、B 兩組 BSFS、PAC-SYM、CRDS 的評分均較治療前明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后兩組組間比較，B 組 BSFS、PAC-SYM、CRDS 較 A 組改善更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
兩組治療前后臨床觀察指標情況比較（n=60，分，
）
2.3 不良反應
兩組未觀察到嚴重藥物不良反應。A 組出現大便次數明顯增多（>3 次/d）1 例，輕度腹痛 2 例，不良反應發生率為 5.0%。B 組出現大便次數增多 3 例，輕度腹痛 1 例，不良反應發生率為 6.7%。兩組間不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。癥狀反應輕，多為一過性或短期癥狀，未作特殊處理。
3 討論
便秘是世界性的常見病和慢性病，在正常人群的各個年齡組均可發病，但在老年人中更為常見。隨著年齡的增加，便秘的發病率上升，嚴重程度逐漸加重。社區老人中慢性便秘的患病率約為 20%，長期照護機構老人中患病率達到 50%[8]。隨著我國人口老齡化的加劇，老年慢性便秘人數將會進一步增加。慢性便秘不僅會導致患者生活質量嚴重下降，還可能在結直腸癌、乳腺疾病、肝性腦病、阿爾茨海默病等疾病的發生中起著重要作用；在患有心腦血管疾病的人群中，便秘會誘發或加重原有疾病，甚至導致生命意外[9]。部分患者濫用瀉藥或反復就醫，增加了醫療費用。因此，合理治療老年慢性便秘，將改善患者的生活質量，減少不良事件的發生，降低社會經濟負擔。
腸道菌群與人的健康休戚相關，正常狀況下腸道菌群保持穩態，在促進營養物質消化吸收、維持腸道正常生理功能、調節機體免疫等眾多生命活動中發揮重要的作用[10]。然而，進入老齡階段后，腸道菌群多樣性逐漸衰退，定植菌菌量和菌種發生變化，雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數量減少，大腸埃希菌、腸球菌等有害菌數量增加[11]。這使腸道穩定性下降，平衡極易被打破。近年的研究發現，慢性功能性便秘多伴有腸道正常菌群失調[12]。因此，調節腸道菌群可能有益于改善老年人便秘癥狀。益生菌的作用具有特異性，特定益生菌對不同人群、不同病癥的作用有所差別。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片是臨床研究較多的益生菌，能夠補充雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌 3 種活菌。雙歧桿菌可誘導神經遞質多巴胺、5-羥色胺血漿濃度升高，反作用于腦腸軸，加快腸平滑肌收縮，加強腸蠕動[13]。乳桿菌可促進胃動素、胃泌素、乙酰膽堿酯酶、P 物質等分泌，增加胃腸傳輸距離[14]。這些研究結果為雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片治療便秘提供了有利依據。
聚乙二醇是 2010 版《世界胃腸組織全球便秘指南》推薦的新型滲透性瀉劑，證據等級Ⅰ級，推薦水平 A 級[8]。其成分為長鏈高分子聚合物，能夠鎖定外源性水分，軟化大便及增加大便重量，促進大便在腸道內運動，恢復正常的排便規律。因其為惰性化合物，在消化道內不被吸收和代謝，不影響脂溶性維生素的吸收，具有較高的安全性和臨床療效，適用于治療老年便秘。本研究結果表明，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片與聚乙二醇有協調作用，改善便秘的效果優于單獨使用聚乙二醇。
國內外便秘的臨床研究觀察指標多為排便次數、大便性狀等客觀指標，而忽略患者自身感受。本研究在客觀評價時，也重視便秘對老年人主觀感受、生活質量以及活動能力的影響。因此我們采用國際上通用的、效信度和反應度均較高的量表[15]——BSFS、PAC-SYM、CRDS，較全面地評估了雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片與聚乙二醇聯合應用對老年慢性便秘的影響。本研究結果顯示，單用聚乙二醇 4000 散和雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合聚乙二醇 4000 散治療均可改善老年慢性便秘患者的糞便性狀、便秘癥狀和日常生活活動功能，且后者對上述指標的改善作用更明顯。
總之，慢性便秘是常見的老年綜合征之一，可并發其他的老年疾病。如何做好老年便秘的管理，緩解便秘癥狀、減少便秘的疾病和經濟負擔，是老年專業醫務人員需重點關注的內容。益生菌與老年人健康密切相關，其聯合有效性和安全性均佳的聚乙二醇，可有效改善便秘癥狀，改善老年患者生活質量，具有一定的應用價值，但還需要大樣本前瞻性隨機對照研究的進一步證實。
慢性便秘是臨床常見的老年綜合征之一。隨著年齡的增加，便秘的程度逐漸加重，嚴重影響老年人的生活質量，同時也增加了社會經濟負擔。老年慢性便秘是腸道動力下降、多藥共用、多病共存等多因素作用的結果[1]。而老年人慢性便秘多伴有腸道菌群失調，腸道菌群失調與老年便秘也有相關性，恢復患者正常腸道微生態環境可能是緩解老年慢性便秘的有效手段[2]。聚乙二醇對于便秘治療的有效性和安全性均佳，是國內外指南治療慢性便秘的推薦用藥[3]。本研究觀察臨床已廣泛應用的益生菌——雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片，聯合聚乙二醇 4000 散治療老年人慢性便秘的臨床療效，以期能優化治療老年慢性便秘的方案，提高患者的生活質量。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2015 年 4 月—2016 年 4 月在我科門診和住院的老年慢性便秘患者 120 例。
1.1.1 納入標準
符合羅馬Ⅲ便秘診斷標準[4]，或者患者自覺有便秘癥狀（如排便費力、排便不盡等）。
1.1.2 排除標準
① 由消化道器質性病變引起的便秘；② 有嚴重心臟、肝、腎及造血系統疾病患者；③ 預期壽命<3 個月者。
1.1.3 剔除標準
① 納入后發現不符合納入標準而被誤納入；② 雖符合納入標準，但納入后未曾服藥或無任何隨訪記錄；③ 試驗中因各種原因泄盲的病例；④ 使用非規定范圍藥物，特別是影響試驗藥物有效性或安全性判定的藥物。
1.1.4 脫落標準
① 發生并發癥，不宜繼續接受試驗；② 受試者依從性差，不能按時按量用藥；③ 不愿意繼續接受試驗自行退出，或失訪；④ 資料不全影響安全性和有效性判斷者。
1.2 研究設計
采用前瞻性隨機雙盲研究方法。參與的研究者就診斷、納入、排除標準及實施方案等接受培訓。采用 SAS 統計軟件 PROC PLAN 過程語句，將研究對象按照 1∶1 隨機分配為 A、B 兩組，納入的所有受試者均有同等機會進入 A 組或 B 組。隨機方案隱藏，隨機數字表根據 SAS PROC PLAN 程序步驟由計算機自動產生，隨機號采用不透光信封密封并由專人管理。對受試者與研究者均實施盲法。
1.3 倫理審批
該研究得到四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會的批準，所有患者均簽署知情同意書。
1.4 治療方法
A 組：在使用聚乙二醇 4000 散的基礎上，聯合使用安慰劑片。B 組：在使用聚乙二醇 4000 散的基礎上，聯合使用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片。聚乙二醇 4000 散（博福-益普生工業公司生產，批號 H20030123）用法：10 g/次，口服，2 次/d。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（內蒙古雙奇藥業股份有限公司生產，批號 S40099018）用法：2 g/次，口服，3 次/d。安慰劑片用法與雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片相同。療程 4 周，治療過程中不使用其他影響消化道功能的藥物。
1.5 觀察指標
每周由專人對患者大便情況進行評估，共評估 4 次。采用 Bristol 糞便性狀評分（Bristol Stool Form Scale，BSFS）[5]評價大便性狀。該量表將糞便性狀分為 7 種：1 分為分離的硬團，2 分為團塊狀，3 分為干裂的香腸便，4 分為柔軟的香腸便，5 分為軟的團塊，6 分為泥漿狀，7 分為水樣便。不同的糞便性狀可以反映不同的腸道傳輸時間，得分越低，傳輸時間越長；得分越高，傳輸時間越短。
治療前及治療后采用便秘患者癥狀自評問卷（Patient Assessment of Constipation Symptom，PAC-SYM）[6]評價便秘癥狀。PAC-SYM 由糞便性狀、直腸癥狀和腹部癥狀 3 個部分共 12 個條目構成。該量表采用 5 分法進行評價，按癥狀嚴重程度由無到非常嚴重分別計為 0～4 分，對排便次數減少、排便費力、排便疼痛、排便不盡感、糞質堅硬、糞量少、胃痛、腹部痙攣疼痛、腹部脹滿、有便意而難以排出、直腸出血或撕裂、直腸燒灼感等癥狀進行評估。
治療前及治療后采用便秘相關殘疾量表（Constipation Related Disability，CRDS）[7]評價便秘對日常生活的影響。分為工作/休閑能力和日常生活能力兩部分進行。每個條目從沒有困難到不可能完成，分別計 0～4 分，總分為 0～39 分，得分越高提示完成事件的難度越大，患者喪失的生活能力越多。
1.6 統計學方法
應用 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。數據采用均數±標準差表示，組間及組內比較符合參數檢驗的資料采用 t 檢驗，符合非參數檢驗的資料采用秩和檢驗；計數資料采用例數（百分比）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。脫落、剔除或失訪的數據采用意向性分析，即在做試驗結果分析時，依舊將未能依從的試驗對象歸類到原計劃的分組中。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象人口學和臨床基線特征
共納入老年便秘受試者 120 例，其中男 78 例，女 42 例；年齡 60～90 歲，平均（75.68±9.56）歲。A 組和 B 組均為 60 例，脫落、剔除或失訪的數據為 A 組 2 例，B 組 3 例。其中 2 例為依從性差，不能按時按量用藥；2 例為不愿繼續接受試驗自行退出；1 例因無法取得聯系而失訪。兩組患者治療前進行性別、年齡、合并疾病比較，A 組男 42 例，女 18 例，年齡（73.3±12.5）歲，合并疾病（7.2±2.4）種；B 組男 40 例，女 20 例，年齡（75.6±13.9）歲，合并疾病（6.9±2.7）種；兩組性別、年齡、合并疾病種類差異無統計學意義（P>0.05）。治療前兩組 BSFS、PAC-SYM、CRDS 的評分差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
2.2 兩組治療前后臨床指標改善情況
治療后 A、B 兩組 BSFS、PAC-SYM、CRDS 的評分均較治療前明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后兩組組間比較，B 組 BSFS、PAC-SYM、CRDS 較 A 組改善更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
兩組治療前后臨床觀察指標情況比較（n=60，分，
）
2.3 不良反應
兩組未觀察到嚴重藥物不良反應。A 組出現大便次數明顯增多（>3 次/d）1 例，輕度腹痛 2 例，不良反應發生率為 5.0%。B 組出現大便次數增多 3 例，輕度腹痛 1 例，不良反應發生率為 6.7%。兩組間不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。癥狀反應輕，多為一過性或短期癥狀，未作特殊處理。
3 討論
便秘是世界性的常見病和慢性病，在正常人群的各個年齡組均可發病，但在老年人中更為常見。隨著年齡的增加，便秘的發病率上升，嚴重程度逐漸加重。社區老人中慢性便秘的患病率約為 20%，長期照護機構老人中患病率達到 50%[8]。隨著我國人口老齡化的加劇，老年慢性便秘人數將會進一步增加。慢性便秘不僅會導致患者生活質量嚴重下降，還可能在結直腸癌、乳腺疾病、肝性腦病、阿爾茨海默病等疾病的發生中起著重要作用；在患有心腦血管疾病的人群中，便秘會誘發或加重原有疾病，甚至導致生命意外[9]。部分患者濫用瀉藥或反復就醫，增加了醫療費用。因此，合理治療老年慢性便秘，將改善患者的生活質量，減少不良事件的發生，降低社會經濟負擔。
腸道菌群與人的健康休戚相關，正常狀況下腸道菌群保持穩態，在促進營養物質消化吸收、維持腸道正常生理功能、調節機體免疫等眾多生命活動中發揮重要的作用[10]。然而，進入老齡階段后，腸道菌群多樣性逐漸衰退，定植菌菌量和菌種發生變化，雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數量減少，大腸埃希菌、腸球菌等有害菌數量增加[11]。這使腸道穩定性下降，平衡極易被打破。近年的研究發現，慢性功能性便秘多伴有腸道正常菌群失調[12]。因此，調節腸道菌群可能有益于改善老年人便秘癥狀。益生菌的作用具有特異性，特定益生菌對不同人群、不同病癥的作用有所差別。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片是臨床研究較多的益生菌，能夠補充雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌 3 種活菌。雙歧桿菌可誘導神經遞質多巴胺、5-羥色胺血漿濃度升高，反作用于腦腸軸，加快腸平滑肌收縮，加強腸蠕動[13]。乳桿菌可促進胃動素、胃泌素、乙酰膽堿酯酶、P 物質等分泌，增加胃腸傳輸距離[14]。這些研究結果為雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片治療便秘提供了有利依據。
聚乙二醇是 2010 版《世界胃腸組織全球便秘指南》推薦的新型滲透性瀉劑，證據等級Ⅰ級，推薦水平 A 級[8]。其成分為長鏈高分子聚合物，能夠鎖定外源性水分，軟化大便及增加大便重量，促進大便在腸道內運動，恢復正常的排便規律。因其為惰性化合物，在消化道內不被吸收和代謝，不影響脂溶性維生素的吸收，具有較高的安全性和臨床療效，適用于治療老年便秘。本研究結果表明，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片與聚乙二醇有協調作用，改善便秘的效果優于單獨使用聚乙二醇。
國內外便秘的臨床研究觀察指標多為排便次數、大便性狀等客觀指標，而忽略患者自身感受。本研究在客觀評價時，也重視便秘對老年人主觀感受、生活質量以及活動能力的影響。因此我們采用國際上通用的、效信度和反應度均較高的量表[15]——BSFS、PAC-SYM、CRDS，較全面地評估了雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片與聚乙二醇聯合應用對老年慢性便秘的影響。本研究結果顯示，單用聚乙二醇 4000 散和雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合聚乙二醇 4000 散治療均可改善老年慢性便秘患者的糞便性狀、便秘癥狀和日常生活活動功能，且后者對上述指標的改善作用更明顯。
總之，慢性便秘是常見的老年綜合征之一，可并發其他的老年疾病。如何做好老年便秘的管理，緩解便秘癥狀、減少便秘的疾病和經濟負擔，是老年專業醫務人員需重點關注的內容。益生菌與老年人健康密切相關，其聯合有效性和安全性均佳的聚乙二醇，可有效改善便秘癥狀，改善老年患者生活質量，具有一定的應用價值，但還需要大樣本前瞻性隨機對照研究的進一步證實。
