叉頭框 G1（forkhead box G1，FOXG1）基因，原名腦因子 1 基因，位于 14q12，為劑量敏感基因，參與神經元細胞的增殖、分化、遷移定位和凋亡等多個生物程序，在端腦從胚胎期至成年的發育過程中發揮重要作用。近年的研究表明，FOXG1 基因點突變、缺失或重復突變與發育遲緩、智力低下、癲癇及語言障礙等多種神經發育性疾病表型相關，這些疾病統稱為 FOXG1 相關疾病。該文就FOXG1 基因的結構特征、表達特征和基因功能的研究進展以及 FOXG1 相關疾病的表型特點進行了綜述。
引用本文： 王芳芳, 羅蓉. FOXG1 基因及 FOXG1 相關疾病的研究進展 . 華西醫學, 2017, 32(5): 772-776. doi: 10.7507/1002-0179.201604109 復制
叉頭框（forkhead box，FOX）基因家族是一類轉錄因子基因家族，該家族的基因均包含一個高度保守的翅膀狀螺旋的 DNA 結合域，在模式形成、信號轉導、細胞周期調控、增殖分化及凋亡等多個發育事件中發揮重要作用[1]。FOXG1 基因為FOX 基因家族的一個重要成員，編碼的轉錄因子特異地表達于胎兒及成人的腦組織，在端腦發育、皮質神經元分化、神經發生及軸突外生性生長等過程中起重要調控作用[2-3]。FOXG1 基因的雜合性異常與一系列神經系統發育性疾病表型相關，包括發育遲緩、智力低下、癲癇及語言障礙等，稱為 FOXG1 相關疾病。本文就FOXG1 基因及 FOXG1 相關疾病的研究進展作一綜述。
1 FOXG1 基因的結構特征
FOXG1 基因原名腦因子 1 基因，位于第 14 號染色體 q12 區域，全長 3 206 bp，含 1 個外顯子，無內含子。其編碼的蛋白質 FOXG1 為轉錄因子，特異性地表達于胎兒和成人的腦組織，含 489 個氨基酸，相對分子質量 52 352，有 3 個重要的功能域：DNA 結合域（FHD，aa.181～275），Groucho 蛋白家族結合域（GBD，aa.307～317）和 JARID1B 結合域（JBD，aa.383～406）。FOXG1 蛋白的氨基酸序列具有高度的進化保守性，尤其是 FHD 及 C-末端[4]。
2 FOXG1 基因的表達特征
FOXG1 基因在不同物種的同源性高，在大鼠、小鼠、雞的基因組的同源物稱為Foxg1 基因。Foxg1 基因在小鼠神經系統的表達起始于胚胎早期，胚胎期第 8 天就有表達，此時中樞神經管剛好開始閉合[5]；在胚胎期第 9 天，Foxg1 基因表達于端腦神經前體細胞、下丘腦視交叉前區、前側半視網膜及視莖；胚胎期第 9.5 天后，Foxg1 基因在端腦背側中部的表達開始減少，而在端腦腹側表達增多，呈現出梯度表達；胚胎期第 12.5 天時僅表達于端腦神經前體細胞，而神經管其他部位不再表達[6-7]；之后直至成年Foxg1 基因仍持續表達于大腦皮質、海馬、嗅球及基底核等來源于端腦的組織結構[7]。
3 FOXG1 基因的功能
對小鼠等模式動物的研究發現，Foxg1 基因的作用涉及神經元細胞的增殖、分化、遷移定位和凋亡等多個生物程序，在端腦發育中發揮重要的調控作用。
Foxg1–/– 基因敲除的小鼠表現為端腦結構異常及圍生期死亡，由于神經元前體細胞增殖減弱、分化提前，使前體細胞庫衰竭，大腦半球體積明顯減小；前體細胞向 Cajal-Retzius 細胞命運特化，而向皮質神經元的分化被抑制，引起皮質變薄及神經元分層異常[8-9]。Foxg1+/– 雜合小鼠具有Foxg1 基因單倍劑量不足的缺陷，在端腦以及發育中的晶狀體、視網膜、耳、嗅上皮、中后腦聯結、外胚層的頭面部等頭部其他結構均檢測到 Foxg1 蛋白的下調[10]。Foxg1+/– 雜合小鼠可出現齒狀回體積減小及皮質Ⅱ/Ⅲ層變薄，成年小鼠表現為腦小畸形及生后海馬的神經發生異常[11]；Foxg1 雜合小鼠在田野中還表現出運動過多、習性異常及條件化恐懼反應的缺乏，提示海馬及杏仁核功能的損害[11]；Yang 等[12]的研究發現，Foxg1 蛋白對于中間神經元的分化和切線遷移有重要作用，Foxg1 基因被破壞時中間神經元的軸突變短、樹突減少，且不能遷移至大腦皮質，可引起皮質回路的興奮與抑制失衡。
Foxg1 基因過度表達同樣會導致大腦皮質發育不良。Ahlgren 等[13]通過在雞的神經管過表達Foxg1 基因發現，神經管的前腦和中腦區皮質過度生長，出現端腦及中腦的皮質增厚。該研究還發現，Foxg1 基因過表達并不能促進增殖或抑制分化，腦的過度生長是由于細胞凋亡被過度抑制所致，并首次提出Foxg1 基因可通過抑制特定區域細胞的程序性死亡以保證神經管的正常發育[13]。Dastidar 等[14]的研究發現，在出生后Foxg1 基因通過抑制介導細胞凋亡的胰島素生長因子 1/絲蘇氨酸蛋白激酶信號通路抑制凋亡，以維持有絲分裂后神經元和成熟神經元的存活。
綜上所述，Foxg1 基因在神經系統表達起始早、表達范圍廣、持續時間長，Foxg1 基因表達異常將導致大腦皮質發育缺陷。而皮質發育異常正是引起小頭畸形、癲癇、發育遲緩及智力低下等神經發育性疾病的原因。可見，FOXG1 基因異常與神經發育性疾病的發生密切相關，但FOXG1 基因引起疾病發生的機制尚不明確，有待進一步研究。
4 FOXG1 基因相關疾病
與FOXG1 基因異常（點突變、缺失、重復）有關的一組疾病稱為 FOXG1 相關疾病，絕大部分為新生變異，多為散發病例，也有家族性病例的報道，后者常常是由于父系或母系的生殖細胞嵌合所致[15]。至今已報道了百余例 FOXG1 相關疾病的病例，該組患者起病早，多于 6 月齡前出現異常，病前無正常精神運動發育期，以發育遲緩、智力低下、癲癇及語言障礙等神經發育性疾病為核心表現，伴或不伴小頭畸形、運動障礙及刻板動作、社會交往障礙等孤獨癥譜系障礙。
4.1 FOXG1 基因突變
FOXG1 基因突變較為罕見，發生率不詳，為常染色體顯性遺傳，男女均可發病，文獻報道以女性居多，不排除由于病例選擇偏倚所致[16]。目前報道的突變類型包括錯義突變、無義突變及移碼突變，其中移碼突變是最常見的類型，c.460dupG、c.256dupC 可能是FOXG1 基因的熱點突變[17-19]。
Ariani 等[20]首次報道了 2 例FOXG1 基因雜合突變病例，均為女性，表現為嚴重精神運動發育落后、獲得性小頭畸形、刻板動作及嚴重的運動障礙等類似 Rett 綜合征的表型，由于起病年齡早且無明顯發育倒退現象而被描述為“先天性 Rett 綜合征”。
Florian 等[21]總結了 12 例FOXG1 點突變患兒的臨床特征：患兒均有嚴重發育遲緩、智力低下、語言障礙及斜視；出生時頭圍在正常低限或低于正常，出生后頭圍增速慢而于 4 月齡前均出現明顯小頭畸形；多有嚴重運動功能障礙（僅 1 例有行走能力），并伴隨運動過多-異常的不隨意運動及刻板動作；70% 合并癲癇，發病年齡 4 月齡～14 歲，經抗癲癇藥物治療多數可控制發作；頭顱影像學異常以髓鞘化延遲或髓鞘化不良為主，常有額葉、顳葉簡單腦回及胼胝體發育不良，但多無胼胝體缺如。
FOXG1 點突變的基因型與表型的確切關系尚未明確。不同突變的表型嚴重程度不一；即使攜帶相同突變，表型也不完全一致，如 1 例 p.Gly172_ Met192del 突變的患兒自 18 月齡起出現復雜部分性發作，而其攜帶相同突變的同胞兄弟從未有癲癇發作[19]。盡管有研究者提出錯義突變患者由于累及的功能域少，表型可能較輕[22]，但現有的資料尚未發現突變類型與表型嚴重程度之間的確切相關性。
4.2 FOXG1 基因與 14q12 微缺失綜合征
14q12 微缺失綜合征至今已報道了 40 余例，缺失范圍從 540 kb 到 27 Mb 不等；臨床表型多種多樣，核心表型包括嚴重精神運動發育遲滯、獲得性小頭畸形、癲癇、運動障礙、胼胝體發育不良及輕微顱面畸形[21-29]。FOXG1 基因是 14q12 微缺失綜合征的最佳候選基因。
1994 年，Grammatico 等[23]報道了第 1 例包含 14q12 區域的微缺失病例，缺失位于 14q11.2-13，主要表現為嚴重的神經系統異常以及小頭畸形、右側斜形頭、雙側隱睪、左側髖關節半脫位等多發畸形。2006 年，Bisgaard 等[24]報道了第 1 例 14q12 中間缺失病例，該女性患兒主要表現為獲得性小頭畸形、精神運動發育落后、癲癇及特殊面容。隨著更多 14q12 缺失病例的發現，該變異的表型特征得以凸顯：① 圍生期無異常；② 生后早期出現精神運動發育落后及獲得性小頭畸形；③ 發育結局差，出現嚴重認知運動障礙、無語言及癲癇等；④ 頭顱影像學以胼胝體發育不良甚至缺如為突出表現，其他異常還有簡單腦回、多小腦回及額葉白質容積減少；⑤ 常有輕微面容畸形，包括圓臉、內眥贅皮、塌鼻梁、球狀鼻尖、伸舌、下頜前突及外耳廓畸形等[17,21,25-27]。
盡管 14q12 區域還包含其他多個基因，FOXG1 基因單倍劑量不足被認為是 14q12 微缺失綜合征的主要遺傳學機制。首先，多數 14q12 缺失病例的缺失區域均包含FOXG1 基因[24-28]；其次，在未累及FOXG1 基因編碼序列的 14q12 微缺失病例中檢測到了FOXG1 基因表達水平的下調[29-32]；再次，累及FOXG1 基因編碼序列或調控序列的染色體畸變病例出現了 14q12 微缺失的典型臨床表型[33-34]；同時，14q12 微缺失綜合征與FOXG1 基因雜合突變的表型極為相似；最后，動物實驗已證實Foxg1 基因具有劑量效應，且Foxg1 基因雜合或純合敲除的小鼠均以腦體積減小及端腦發育缺陷為突出表現。
14q12 微缺失與FOXG1 基因突變的患者均存在FOXG1 基因表達缺陷，二者表型與 Rett 綜合征有諸多重疊，最初均被描述為先天性 Rett 綜合征[20,26]，由于起病早、無發育倒退及特征性的運動障礙、頭顱影像學征象，目前傾向于認為是一種不同于 Rett 綜合征的疾病，有學者建議稱之為 FOXG1 綜合征[17]。近年來，FOXG1 基因表達缺陷與癲癇、運動障礙的關系引起了研究者們的關注，也有研究者將 FOXG1 綜合征描述為一種癲癇-異常不隨意運動性腦病[35-36]。
Kortüm 等[17]發現在FOXG1 基因點突變或缺失患兒中，80% 有癲癇發作，3 月齡～6 歲起病，發作類型包括全面性強直陣攣、強直及復雜部分性發作；幾乎所有患兒均有舞蹈、手足徐動及肌張力障礙等異常不隨意運動，最終僅 30% 會獨坐、9% 會走路。Seltzer 等[19]隨訪了 23 例FOXG1 基因點突變或缺失患兒，其中 20 例（87%）發生癲癇，平均診斷年齡 22.3 月齡，發作類型包括復雜部分性發作、肌陣攣及全面強直陣攣發作。隨訪發現，60% 的患兒需要 2 種及以上的抗癲癇藥物，30% 為單藥治療，僅 10% 的患兒發作緩解停藥。在 3 歲以后，所有患兒均無行走能力，95% 無語言，86% 手功能差。另一項研究發現，在FOXG1 基因單倍劑量不足的患兒中，70% 存在異常不隨意運動，多數（73%）在 1 歲以內出現，表現為單獨或混合出現的肢體快速抖動、肌張力障礙、共濟失調及手足徐動癥，此外常有面部怪相、咀嚼及伸舌等；絕大多數患兒運動發育結局差，不能坐及行走[36]。
4.3 FOXG1 基因與 14q12 微重復
隨著包含FOXG1 基因的 14q12 微重復病例的陸續報道，FOXG1 基因與人類神經發育性疾病的相關性再次得以證實。Yeung 等[37]在 2009 年報道了第 1 例 14q12 微重復病例，該患兒主要表現為繼發于嬰兒痙攣癥的難治性癲癇，嚴重智力低下和輕微畸形。隨后 Brunetti-Pierri 等[38]總結了 7 例包含FOXG1 基因的 14q12 微重復患兒的臨床特征，主要表現為癲癇、發育遲緩/智力低下及嚴重語言障礙/無語言，其中癲癇以嬰兒痙攣癥為主；這些患兒的最小共有重復區域均包含FOXG1 基因，因而提出FOXG1 拷貝數重復是 14q12 微重復表型的主要遺傳機制，這一觀點也得到了廣泛的認同。
據統計，包含FOXG1 基因的 14q12 微重復病例中，63%～86% 發生癲癇，平均起病年齡 4.9 月齡，癲癇類型以嬰兒痙攣癥為主，抗癲癇治療效果好，絕大多數發作得以控制，最終 70%～83% 的患兒發作完全緩解，僅個別患兒發展為難治性癲癇[19,39-42]。多數患兒在癲癇發生之前已有發育遲緩，部分在癲癇發生后出現倒退，表現為出生后早期全面發育落后。隨癲癇發作得以控制，運動功能逐漸改善，而語言、認知發育相對停滯，可表現為輕到重度智力低下及嚴重語言障礙甚至無語言[38-39]；此外，還有一部分患兒出現刻板動作、社會交往障礙等孤獨癥樣癥狀[19]。部分 14q12 微重復患兒有面容異常，但不具特異性；小頭畸形比較少見；頭顱影像學多數正常或輕度非特異性異常[38]。
需要注意的是，在表型“正常”或僅有半側小臉畸形而無癲癇且智力正常的患兒中也檢測到累及FOXG1 基因的 14q12 微重復[43-44]，表明FOXG1 拷貝數重復的臨床表型具有較大異質性。可能的原因有：① 由于斷裂位點和重復區域不同，從而導致FOXG1 基因的調控序列及染色體上其他基因不同程度受累[45]；②FOXG1 重復的不完全外顯[43]；③ 一些患兒同時存在其他染色體結構異常如易位、倒位和嵌合等現象[38,42]導致新的表型產生。
5 結語
FOXG1 基因表達起始早、持續時間長，在端腦從胚胎期至成年的發育過程中發揮重要作用。FOXG1 基因為劑量敏感基因，其表達異常將引起腦發育缺陷而導致 FOXG1 相關疾病。FOXG1 基因點突變或缺失的主要臨床表現為嚴重認知運動障礙、獲得性小頭畸形、癲癇、無語言、胼胝體發育不良及輕微顱面畸形等；FOXG1 基因重復則以嚴重認知障礙、癲癇、無語言及孤獨癥譜系障礙等為主要表現，頭圍及頭顱影像學多數正常。FOXG1 相關疾病起病早，且無明顯發育倒退，與 Rett 綜合征的臨床表型存在明顯差別。對于早發性神經發育障礙性疾病的患者可行拷貝數變異分析及FOXG1 基因相關檢查，有助于明確診斷；治療應個體化，并應重視語言及運動功能的康復訓練。對FOXG1 基因型與表型相關性的研究有助于我們對腦發育的關鍵進程及神經發育性疾病發生機制的了解。
叉頭框（forkhead box，FOX）基因家族是一類轉錄因子基因家族，該家族的基因均包含一個高度保守的翅膀狀螺旋的 DNA 結合域，在模式形成、信號轉導、細胞周期調控、增殖分化及凋亡等多個發育事件中發揮重要作用[1]。FOXG1 基因為FOX 基因家族的一個重要成員，編碼的轉錄因子特異地表達于胎兒及成人的腦組織，在端腦發育、皮質神經元分化、神經發生及軸突外生性生長等過程中起重要調控作用[2-3]。FOXG1 基因的雜合性異常與一系列神經系統發育性疾病表型相關，包括發育遲緩、智力低下、癲癇及語言障礙等，稱為 FOXG1 相關疾病。本文就FOXG1 基因及 FOXG1 相關疾病的研究進展作一綜述。
1 FOXG1 基因的結構特征
FOXG1 基因原名腦因子 1 基因，位于第 14 號染色體 q12 區域，全長 3 206 bp，含 1 個外顯子，無內含子。其編碼的蛋白質 FOXG1 為轉錄因子，特異性地表達于胎兒和成人的腦組織，含 489 個氨基酸，相對分子質量 52 352，有 3 個重要的功能域：DNA 結合域（FHD，aa.181～275），Groucho 蛋白家族結合域（GBD，aa.307～317）和 JARID1B 結合域（JBD，aa.383～406）。FOXG1 蛋白的氨基酸序列具有高度的進化保守性，尤其是 FHD 及 C-末端[4]。
2 FOXG1 基因的表達特征
FOXG1 基因在不同物種的同源性高，在大鼠、小鼠、雞的基因組的同源物稱為Foxg1 基因。Foxg1 基因在小鼠神經系統的表達起始于胚胎早期，胚胎期第 8 天就有表達，此時中樞神經管剛好開始閉合[5]；在胚胎期第 9 天，Foxg1 基因表達于端腦神經前體細胞、下丘腦視交叉前區、前側半視網膜及視莖；胚胎期第 9.5 天后，Foxg1 基因在端腦背側中部的表達開始減少，而在端腦腹側表達增多，呈現出梯度表達；胚胎期第 12.5 天時僅表達于端腦神經前體細胞，而神經管其他部位不再表達[6-7]；之后直至成年Foxg1 基因仍持續表達于大腦皮質、海馬、嗅球及基底核等來源于端腦的組織結構[7]。
3 FOXG1 基因的功能
對小鼠等模式動物的研究發現，Foxg1 基因的作用涉及神經元細胞的增殖、分化、遷移定位和凋亡等多個生物程序，在端腦發育中發揮重要的調控作用。
Foxg1–/– 基因敲除的小鼠表現為端腦結構異常及圍生期死亡，由于神經元前體細胞增殖減弱、分化提前，使前體細胞庫衰竭，大腦半球體積明顯減小；前體細胞向 Cajal-Retzius 細胞命運特化，而向皮質神經元的分化被抑制，引起皮質變薄及神經元分層異常[8-9]。Foxg1+/– 雜合小鼠具有Foxg1 基因單倍劑量不足的缺陷，在端腦以及發育中的晶狀體、視網膜、耳、嗅上皮、中后腦聯結、外胚層的頭面部等頭部其他結構均檢測到 Foxg1 蛋白的下調[10]。Foxg1+/– 雜合小鼠可出現齒狀回體積減小及皮質Ⅱ/Ⅲ層變薄，成年小鼠表現為腦小畸形及生后海馬的神經發生異常[11]；Foxg1 雜合小鼠在田野中還表現出運動過多、習性異常及條件化恐懼反應的缺乏，提示海馬及杏仁核功能的損害[11]；Yang 等[12]的研究發現，Foxg1 蛋白對于中間神經元的分化和切線遷移有重要作用，Foxg1 基因被破壞時中間神經元的軸突變短、樹突減少，且不能遷移至大腦皮質，可引起皮質回路的興奮與抑制失衡。
Foxg1 基因過度表達同樣會導致大腦皮質發育不良。Ahlgren 等[13]通過在雞的神經管過表達Foxg1 基因發現，神經管的前腦和中腦區皮質過度生長，出現端腦及中腦的皮質增厚。該研究還發現，Foxg1 基因過表達并不能促進增殖或抑制分化，腦的過度生長是由于細胞凋亡被過度抑制所致，并首次提出Foxg1 基因可通過抑制特定區域細胞的程序性死亡以保證神經管的正常發育[13]。Dastidar 等[14]的研究發現，在出生后Foxg1 基因通過抑制介導細胞凋亡的胰島素生長因子 1/絲蘇氨酸蛋白激酶信號通路抑制凋亡，以維持有絲分裂后神經元和成熟神經元的存活。
綜上所述，Foxg1 基因在神經系統表達起始早、表達范圍廣、持續時間長，Foxg1 基因表達異常將導致大腦皮質發育缺陷。而皮質發育異常正是引起小頭畸形、癲癇、發育遲緩及智力低下等神經發育性疾病的原因。可見，FOXG1 基因異常與神經發育性疾病的發生密切相關，但FOXG1 基因引起疾病發生的機制尚不明確，有待進一步研究。
4 FOXG1 基因相關疾病
與FOXG1 基因異常（點突變、缺失、重復）有關的一組疾病稱為 FOXG1 相關疾病，絕大部分為新生變異，多為散發病例，也有家族性病例的報道，后者常常是由于父系或母系的生殖細胞嵌合所致[15]。至今已報道了百余例 FOXG1 相關疾病的病例，該組患者起病早，多于 6 月齡前出現異常，病前無正常精神運動發育期，以發育遲緩、智力低下、癲癇及語言障礙等神經發育性疾病為核心表現，伴或不伴小頭畸形、運動障礙及刻板動作、社會交往障礙等孤獨癥譜系障礙。
4.1 FOXG1 基因突變
FOXG1 基因突變較為罕見，發生率不詳，為常染色體顯性遺傳，男女均可發病，文獻報道以女性居多，不排除由于病例選擇偏倚所致[16]。目前報道的突變類型包括錯義突變、無義突變及移碼突變，其中移碼突變是最常見的類型，c.460dupG、c.256dupC 可能是FOXG1 基因的熱點突變[17-19]。
Ariani 等[20]首次報道了 2 例FOXG1 基因雜合突變病例，均為女性，表現為嚴重精神運動發育落后、獲得性小頭畸形、刻板動作及嚴重的運動障礙等類似 Rett 綜合征的表型，由于起病年齡早且無明顯發育倒退現象而被描述為“先天性 Rett 綜合征”。
Florian 等[21]總結了 12 例FOXG1 點突變患兒的臨床特征：患兒均有嚴重發育遲緩、智力低下、語言障礙及斜視；出生時頭圍在正常低限或低于正常，出生后頭圍增速慢而于 4 月齡前均出現明顯小頭畸形；多有嚴重運動功能障礙（僅 1 例有行走能力），并伴隨運動過多-異常的不隨意運動及刻板動作；70% 合并癲癇，發病年齡 4 月齡～14 歲，經抗癲癇藥物治療多數可控制發作；頭顱影像學異常以髓鞘化延遲或髓鞘化不良為主，常有額葉、顳葉簡單腦回及胼胝體發育不良，但多無胼胝體缺如。
FOXG1 點突變的基因型與表型的確切關系尚未明確。不同突變的表型嚴重程度不一；即使攜帶相同突變，表型也不完全一致，如 1 例 p.Gly172_ Met192del 突變的患兒自 18 月齡起出現復雜部分性發作，而其攜帶相同突變的同胞兄弟從未有癲癇發作[19]。盡管有研究者提出錯義突變患者由于累及的功能域少，表型可能較輕[22]，但現有的資料尚未發現突變類型與表型嚴重程度之間的確切相關性。
4.2 FOXG1 基因與 14q12 微缺失綜合征
14q12 微缺失綜合征至今已報道了 40 余例，缺失范圍從 540 kb 到 27 Mb 不等；臨床表型多種多樣，核心表型包括嚴重精神運動發育遲滯、獲得性小頭畸形、癲癇、運動障礙、胼胝體發育不良及輕微顱面畸形[21-29]。FOXG1 基因是 14q12 微缺失綜合征的最佳候選基因。
1994 年，Grammatico 等[23]報道了第 1 例包含 14q12 區域的微缺失病例，缺失位于 14q11.2-13，主要表現為嚴重的神經系統異常以及小頭畸形、右側斜形頭、雙側隱睪、左側髖關節半脫位等多發畸形。2006 年，Bisgaard 等[24]報道了第 1 例 14q12 中間缺失病例，該女性患兒主要表現為獲得性小頭畸形、精神運動發育落后、癲癇及特殊面容。隨著更多 14q12 缺失病例的發現，該變異的表型特征得以凸顯：① 圍生期無異常；② 生后早期出現精神運動發育落后及獲得性小頭畸形；③ 發育結局差，出現嚴重認知運動障礙、無語言及癲癇等；④ 頭顱影像學以胼胝體發育不良甚至缺如為突出表現，其他異常還有簡單腦回、多小腦回及額葉白質容積減少；⑤ 常有輕微面容畸形，包括圓臉、內眥贅皮、塌鼻梁、球狀鼻尖、伸舌、下頜前突及外耳廓畸形等[17,21,25-27]。
盡管 14q12 區域還包含其他多個基因，FOXG1 基因單倍劑量不足被認為是 14q12 微缺失綜合征的主要遺傳學機制。首先，多數 14q12 缺失病例的缺失區域均包含FOXG1 基因[24-28]；其次，在未累及FOXG1 基因編碼序列的 14q12 微缺失病例中檢測到了FOXG1 基因表達水平的下調[29-32]；再次，累及FOXG1 基因編碼序列或調控序列的染色體畸變病例出現了 14q12 微缺失的典型臨床表型[33-34]；同時，14q12 微缺失綜合征與FOXG1 基因雜合突變的表型極為相似；最后，動物實驗已證實Foxg1 基因具有劑量效應，且Foxg1 基因雜合或純合敲除的小鼠均以腦體積減小及端腦發育缺陷為突出表現。
14q12 微缺失與FOXG1 基因突變的患者均存在FOXG1 基因表達缺陷，二者表型與 Rett 綜合征有諸多重疊，最初均被描述為先天性 Rett 綜合征[20,26]，由于起病早、無發育倒退及特征性的運動障礙、頭顱影像學征象，目前傾向于認為是一種不同于 Rett 綜合征的疾病，有學者建議稱之為 FOXG1 綜合征[17]。近年來，FOXG1 基因表達缺陷與癲癇、運動障礙的關系引起了研究者們的關注，也有研究者將 FOXG1 綜合征描述為一種癲癇-異常不隨意運動性腦病[35-36]。
Kortüm 等[17]發現在FOXG1 基因點突變或缺失患兒中，80% 有癲癇發作，3 月齡～6 歲起病，發作類型包括全面性強直陣攣、強直及復雜部分性發作；幾乎所有患兒均有舞蹈、手足徐動及肌張力障礙等異常不隨意運動，最終僅 30% 會獨坐、9% 會走路。Seltzer 等[19]隨訪了 23 例FOXG1 基因點突變或缺失患兒，其中 20 例（87%）發生癲癇，平均診斷年齡 22.3 月齡，發作類型包括復雜部分性發作、肌陣攣及全面強直陣攣發作。隨訪發現，60% 的患兒需要 2 種及以上的抗癲癇藥物，30% 為單藥治療，僅 10% 的患兒發作緩解停藥。在 3 歲以后，所有患兒均無行走能力，95% 無語言，86% 手功能差。另一項研究發現，在FOXG1 基因單倍劑量不足的患兒中，70% 存在異常不隨意運動，多數（73%）在 1 歲以內出現，表現為單獨或混合出現的肢體快速抖動、肌張力障礙、共濟失調及手足徐動癥，此外常有面部怪相、咀嚼及伸舌等；絕大多數患兒運動發育結局差，不能坐及行走[36]。
4.3 FOXG1 基因與 14q12 微重復
隨著包含FOXG1 基因的 14q12 微重復病例的陸續報道，FOXG1 基因與人類神經發育性疾病的相關性再次得以證實。Yeung 等[37]在 2009 年報道了第 1 例 14q12 微重復病例，該患兒主要表現為繼發于嬰兒痙攣癥的難治性癲癇，嚴重智力低下和輕微畸形。隨后 Brunetti-Pierri 等[38]總結了 7 例包含FOXG1 基因的 14q12 微重復患兒的臨床特征，主要表現為癲癇、發育遲緩/智力低下及嚴重語言障礙/無語言，其中癲癇以嬰兒痙攣癥為主；這些患兒的最小共有重復區域均包含FOXG1 基因，因而提出FOXG1 拷貝數重復是 14q12 微重復表型的主要遺傳機制，這一觀點也得到了廣泛的認同。
據統計，包含FOXG1 基因的 14q12 微重復病例中，63%～86% 發生癲癇，平均起病年齡 4.9 月齡，癲癇類型以嬰兒痙攣癥為主，抗癲癇治療效果好，絕大多數發作得以控制，最終 70%～83% 的患兒發作完全緩解，僅個別患兒發展為難治性癲癇[19,39-42]。多數患兒在癲癇發生之前已有發育遲緩，部分在癲癇發生后出現倒退，表現為出生后早期全面發育落后。隨癲癇發作得以控制，運動功能逐漸改善，而語言、認知發育相對停滯，可表現為輕到重度智力低下及嚴重語言障礙甚至無語言[38-39]；此外，還有一部分患兒出現刻板動作、社會交往障礙等孤獨癥樣癥狀[19]。部分 14q12 微重復患兒有面容異常，但不具特異性；小頭畸形比較少見；頭顱影像學多數正常或輕度非特異性異常[38]。
需要注意的是，在表型“正常”或僅有半側小臉畸形而無癲癇且智力正常的患兒中也檢測到累及FOXG1 基因的 14q12 微重復[43-44]，表明FOXG1 拷貝數重復的臨床表型具有較大異質性。可能的原因有：① 由于斷裂位點和重復區域不同，從而導致FOXG1 基因的調控序列及染色體上其他基因不同程度受累[45]；②FOXG1 重復的不完全外顯[43]；③ 一些患兒同時存在其他染色體結構異常如易位、倒位和嵌合等現象[38,42]導致新的表型產生。
5 結語
FOXG1 基因表達起始早、持續時間長，在端腦從胚胎期至成年的發育過程中發揮重要作用。FOXG1 基因為劑量敏感基因，其表達異常將引起腦發育缺陷而導致 FOXG1 相關疾病。FOXG1 基因點突變或缺失的主要臨床表現為嚴重認知運動障礙、獲得性小頭畸形、癲癇、無語言、胼胝體發育不良及輕微顱面畸形等；FOXG1 基因重復則以嚴重認知障礙、癲癇、無語言及孤獨癥譜系障礙等為主要表現，頭圍及頭顱影像學多數正常。FOXG1 相關疾病起病早，且無明顯發育倒退，與 Rett 綜合征的臨床表型存在明顯差別。對于早發性神經發育障礙性疾病的患者可行拷貝數變異分析及FOXG1 基因相關檢查，有助于明確診斷；治療應個體化，并應重視語言及運動功能的康復訓練。對FOXG1 基因型與表型相關性的研究有助于我們對腦發育的關鍵進程及神經發育性疾病發生機制的了解。