引用本文： 鄒龍, 鄧倩曦, 袁國鈞, 蔡華容, 蹇琴, 靳艷, 李玲. 硫糖鋁混懸凝膠混合血凝酶與血管夾用于防治內鏡下息肉切除術后出血的隨機對照研究. 華西醫學, 2017, 32(12): 1903-1905. doi: 10.7507/1002-0179.201603237 復制
內鏡下黏膜切除術是目前開展較廣泛的內鏡技術，也是內鏡醫生能否操作更高難度內鏡技術的評判標準，但難以避免的出血、穿孔、感染等并發癥往往是阻礙內鏡醫生繼續前進的絆腳石。黏膜切除術后出血的概率較高，需常規處理創面。較小的創面滲血一般采用藥物黏膜下注射、局部噴灑、電凝及血管夾等進行處理并防止術后出血。血管夾止血效果最為直觀有效，但存在操作復雜、難度高、費用昂貴等不足。黏膜下注射及電凝存在操作費時及操作空間有限等弊端。相比而言，藥物噴灑操作簡單，花費低廉，治療范圍寬，有利于廣大基層醫院及初級內鏡醫師掌握。2014 年 4 月—2015 年 3 月我們選擇硫糖鋁混懸凝膠及血凝酶兩種不同作用的藥物混合對創面噴灑，利用各自的藥理作用協同，并與血管夾的止血效果進行比較，希望達到血管夾的持續止血效果。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2014 年 4 月—2015 年 3 月在我院消化內鏡中心行內鏡檢查發現直結腸息肉患者 112 例。納入標準：各種大小的有蒂息肉和腺瘤，或直徑<2 cm 的無蒂息肉和腺瘤，或分布分散、數目較少的多發性腺瘤和息肉。排除標準：① 有內鏡檢查禁忌；② 家族性腺瘤病；③ 內鏡下形態已有明顯惡變，且適合外科手術治療者；④ 尚未糾正的凝血障礙，血小板計數<100×109/L；⑤ 肝腎功能明顯異常。剔除標準：① 追加其他止血方式或使用血管夾超過 3 枚；② 不愿術后隨訪。按 1∶1 的比例，采用計算機隨機數字將患者隨機分成藥物組及血管夾組。本研究經我院倫理委員會審批通過，患者術前均簽署知情同意書。
1.2 手術方法
兩組均使用日本 Olympus 公司的 CV-150 電子結腸鏡行腸鏡下息肉黏膜切除術。藥物組在息肉切除后創面立即予以噴灑硫糖鋁混懸凝膠（商品名：素可立，昆明積大制藥股份有限公司生產，規格：5 mL/袋）1 袋混合白眉蛇毒血凝酶（商品名：邦亭，錦州奧鴻藥業有限責任公司生產，規格：1 000 U/支）1 支，血管夾組在息肉切除后創面立即予以 1～3 枚血管夾（日本 Olympus 公司 HX-610-135L 型內鏡專用止血鈦夾）封閉創面。
1.3 觀察指標
比較兩組治療操作時間（從切除病灶開始計時，至觀察病灶殘基無活動性出血停止計時）、即時出血（息肉切除后觀察 2 min 內有活動性出血或滲血）發生情況、止血成功率（觀察 5 min 確定出血停止人數/發生出血人數）、術后再出血發生率（術后 7 d 化驗大便隱血陽性人數/入組總人數）及創面愈合情況（術后 1 個月隨訪腸鏡）。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，即時出血率組間比較采用 χ2 檢驗，術中止血成功率、術后再出血率組間比較采用 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
最終納入患者 112 例，無患者退出研究。藥物組 56 例，其中男 32 例，女 24 例；年齡（49.6±18.3）歲；息肉直徑 0.5～0.8 cm，平均 0.65 cm。血管夾組 56 例，其中男 36 例，女 20 例；年齡（51.2±17.8）歲，息肉直徑 0.5～0.8 cm，平均 0.65 cm。兩組患者在年齡、性別及病灶大小等方面差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 兩組術中即時出血及止血情況比較
內鏡下治療操作中，藥物組有 15 例（26.8%）患者出現術中即時出血，采用出血創面噴灑硫糖鋁混懸凝膠混合白眉蛇毒血凝酶的方法均成功止血，止血成功率為 100.0%；血管夾組有 13 例（23.2%）患者出現術中即時出血，采用出血創面血管夾封閉的方法均成功止血，止血成功率為 100.0%。兩組均未追加其他止血方法，血管夾組使用血管夾最多 3 枚，平均 2.2 枚。兩組術中即時出血發生率及止血成功率比較差異均無統計學意義（χ2=0.190，P=0.663；P=1.000）。
2.3 兩組治療操作時間比較
藥物組治療操作時間（58±16）s，血管夾組平均治療操作時間（192±94）s，兩組比較差異有統計學意義（t=–10.516，P<0.001）。
2.4 術后情況比較
藥物組患者術后無出血表現，血管夾組 1 例患者于術后第 5 天出現少量血便，復查內鏡后見血管夾脫落，創面少量滲血，再次予以血管夾止血后觀察未見出血。兩組術后再出血率差異無統計學意義（P=1.000）。術后 1 個月復查創面，兩組患者均愈合良好。
3 討論
近幾年消化道內鏡下黏膜切除術成為了熱點，被消化內鏡醫師大量開展，術后出血是其最常見及最嚴重的并發癥之一，因此減少或避免術后出血至關重要。大部分術后出血發生在術后 24 h 以內[1]。Fujishiro 等[2]在一項關于直結腸息肉行內鏡下黏膜剝離切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）的研究中指出，術后出血主要發生在 EMR 術后 12 h 內，發生率為 6.5%。而 Manner 等[3]在對西方國家內鏡下息肉切除的長期經驗總結中亦證實了此數據。
硫糖鋁是含有氫氧化鋁的硫酸蔗糖復合物，在酸性條件下可離解為帶負電荷的八硫酸蔗糖，攝入后附著于黏膜表面，增加黏膜面非流動層厚度及黏液凝膠體的黏性和疏水性以及改善黏膜表面層活性磷脂屏障的保護作用。其中硫糖鋁與潰瘍基底部親和力為正常黏膜的 6 倍，在潰瘍基底部吸附變性蛋白，形成保護性屏障，隔絕胃腔內酸、胃蛋白酶等對潰瘍面的直接侵蝕[4]。硫糖鋁混懸凝膠劑為一種新劑型，凝膠體系中分子以立體網狀締結，形成獨特雙八面體結構，水分還可滲透入結構層隙間，黏性更強，附著時間更長[5-6]。
白眉蛇毒血凝酶是從長白山白眉蝮蛇凍干蛇毒中經過分離和提純而制成的一種酶性止血劑，不含神經毒素及其他毒素或蛋白，無毒也極少引起過敏反應。白眉蛇毒血凝酶有 2 種活性成分：白眉蝮蛇類凝血酶和凝血因子Ⅹ脂依賴性激活劑（phospholipid-depending factor Ⅹ activator，FⅩA），簡稱Ⅹ因子激活物。其作用機制如下：白眉蝮蛇類凝血酶作用于凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原），使之釋放出纖維蛋白肽 A，并生成可溶性纖維蛋白Ⅰ單體（fibrin Ⅰ mono-mer，FⅠmo），在白眉蝮蛇類凝血酶的持續作用下，血管破損口處的 FⅠmo 聚合成纖維蛋白Ⅰ多聚體（fibrin Ⅰ multmer，FⅠmu），后者使血管破損處的血小板聚集，加速白色血栓（血小板血栓）形成，從而促進血管破損處的初期止血效應；FⅠmo 在血管破損處生理性止血過程形成的凝血酶作用下迅速降解，生成可溶性纖維蛋白Ⅱ單體（fibrin Ⅱ monomer，FⅡmo），FⅡmo 在凝血因子Ⅻa 及鈣離子作用下進一步聚合，加固白色血栓形成；另外，Ⅹ因子激活物（FⅩA）與血管破損處暴解血小板磷脂反應表面結合。把凝血因子Ⅹ激活成Ⅹa，后者與鈣離子、凝血因子形成復合物（凝血酶原激活物），共同作用激活凝血酶原，促進血管破損處的凝血酶形成。凝血酶同時激活凝血因子，使纖維蛋白單體形成難溶性的纖維蛋白絲，并交織成網，網羅血細胞加固初期止血效應。
硫糖鋁混懸凝膠劑及血凝酶分別應用于各種內鏡檢查及手術中止血的效果已有報道[7-9]。本研究將硫糖鋁混懸凝膠劑與白眉蛇毒血凝酶混合用于消化內鏡黏膜切除術后創面止血，硫糖鋁混懸凝膠通過在損傷黏膜表面衍生出一種黏性復合物達到保護黏膜的作用，而血凝酶的作用則是催化纖維蛋白原變成纖維蛋白促使血液凝固，后者可以利用前者的結構特性持續附著于創面，使局部凝血藥物濃度更高，持續作用時間更長。結果顯示，硫糖鋁混懸凝膠劑及血凝酶在止血有效性及安全性方面與止血夾止血無明顯差異，且與使用止血夾止血相比，前者在治療操作時間上更具優勢，且手術花費更少，使用該方案每次費用在 30～40 元左右，而使用 1～2 枚血管夾的費用在 150～300 元。
綜上所述，硫糖鋁混懸凝膠混合血凝酶是一種簡單、經濟、有效的內鏡下息肉黏膜切除術后止血方法，相對于血管夾止血法，該方案更適用于基層醫院臨床使用。
內鏡下黏膜切除術是目前開展較廣泛的內鏡技術，也是內鏡醫生能否操作更高難度內鏡技術的評判標準，但難以避免的出血、穿孔、感染等并發癥往往是阻礙內鏡醫生繼續前進的絆腳石。黏膜切除術后出血的概率較高，需常規處理創面。較小的創面滲血一般采用藥物黏膜下注射、局部噴灑、電凝及血管夾等進行處理并防止術后出血。血管夾止血效果最為直觀有效，但存在操作復雜、難度高、費用昂貴等不足。黏膜下注射及電凝存在操作費時及操作空間有限等弊端。相比而言，藥物噴灑操作簡單，花費低廉，治療范圍寬，有利于廣大基層醫院及初級內鏡醫師掌握。2014 年 4 月—2015 年 3 月我們選擇硫糖鋁混懸凝膠及血凝酶兩種不同作用的藥物混合對創面噴灑，利用各自的藥理作用協同，并與血管夾的止血效果進行比較，希望達到血管夾的持續止血效果。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2014 年 4 月—2015 年 3 月在我院消化內鏡中心行內鏡檢查發現直結腸息肉患者 112 例。納入標準：各種大小的有蒂息肉和腺瘤，或直徑<2 cm 的無蒂息肉和腺瘤，或分布分散、數目較少的多發性腺瘤和息肉。排除標準：① 有內鏡檢查禁忌；② 家族性腺瘤病；③ 內鏡下形態已有明顯惡變，且適合外科手術治療者；④ 尚未糾正的凝血障礙，血小板計數<100×109/L；⑤ 肝腎功能明顯異常。剔除標準：① 追加其他止血方式或使用血管夾超過 3 枚；② 不愿術后隨訪。按 1∶1 的比例，采用計算機隨機數字將患者隨機分成藥物組及血管夾組。本研究經我院倫理委員會審批通過，患者術前均簽署知情同意書。
1.2 手術方法
兩組均使用日本 Olympus 公司的 CV-150 電子結腸鏡行腸鏡下息肉黏膜切除術。藥物組在息肉切除后創面立即予以噴灑硫糖鋁混懸凝膠（商品名：素可立，昆明積大制藥股份有限公司生產，規格：5 mL/袋）1 袋混合白眉蛇毒血凝酶（商品名：邦亭，錦州奧鴻藥業有限責任公司生產，規格：1 000 U/支）1 支，血管夾組在息肉切除后創面立即予以 1～3 枚血管夾（日本 Olympus 公司 HX-610-135L 型內鏡專用止血鈦夾）封閉創面。
1.3 觀察指標
比較兩組治療操作時間（從切除病灶開始計時，至觀察病灶殘基無活動性出血停止計時）、即時出血（息肉切除后觀察 2 min 內有活動性出血或滲血）發生情況、止血成功率（觀察 5 min 確定出血停止人數/發生出血人數）、術后再出血發生率（術后 7 d 化驗大便隱血陽性人數/入組總人數）及創面愈合情況（術后 1 個月隨訪腸鏡）。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，即時出血率組間比較采用 χ2 檢驗，術中止血成功率、術后再出血率組間比較采用 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
最終納入患者 112 例，無患者退出研究。藥物組 56 例，其中男 32 例，女 24 例；年齡（49.6±18.3）歲；息肉直徑 0.5～0.8 cm，平均 0.65 cm。血管夾組 56 例，其中男 36 例，女 20 例；年齡（51.2±17.8）歲，息肉直徑 0.5～0.8 cm，平均 0.65 cm。兩組患者在年齡、性別及病灶大小等方面差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 兩組術中即時出血及止血情況比較
內鏡下治療操作中，藥物組有 15 例（26.8%）患者出現術中即時出血，采用出血創面噴灑硫糖鋁混懸凝膠混合白眉蛇毒血凝酶的方法均成功止血，止血成功率為 100.0%；血管夾組有 13 例（23.2%）患者出現術中即時出血，采用出血創面血管夾封閉的方法均成功止血，止血成功率為 100.0%。兩組均未追加其他止血方法，血管夾組使用血管夾最多 3 枚，平均 2.2 枚。兩組術中即時出血發生率及止血成功率比較差異均無統計學意義（χ2=0.190，P=0.663；P=1.000）。
2.3 兩組治療操作時間比較
藥物組治療操作時間（58±16）s，血管夾組平均治療操作時間（192±94）s，兩組比較差異有統計學意義（t=–10.516，P<0.001）。
2.4 術后情況比較
藥物組患者術后無出血表現，血管夾組 1 例患者于術后第 5 天出現少量血便，復查內鏡后見血管夾脫落，創面少量滲血，再次予以血管夾止血后觀察未見出血。兩組術后再出血率差異無統計學意義（P=1.000）。術后 1 個月復查創面，兩組患者均愈合良好。
3 討論
近幾年消化道內鏡下黏膜切除術成為了熱點，被消化內鏡醫師大量開展，術后出血是其最常見及最嚴重的并發癥之一，因此減少或避免術后出血至關重要。大部分術后出血發生在術后 24 h 以內[1]。Fujishiro 等[2]在一項關于直結腸息肉行內鏡下黏膜剝離切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）的研究中指出，術后出血主要發生在 EMR 術后 12 h 內，發生率為 6.5%。而 Manner 等[3]在對西方國家內鏡下息肉切除的長期經驗總結中亦證實了此數據。
硫糖鋁是含有氫氧化鋁的硫酸蔗糖復合物，在酸性條件下可離解為帶負電荷的八硫酸蔗糖，攝入后附著于黏膜表面，增加黏膜面非流動層厚度及黏液凝膠體的黏性和疏水性以及改善黏膜表面層活性磷脂屏障的保護作用。其中硫糖鋁與潰瘍基底部親和力為正常黏膜的 6 倍，在潰瘍基底部吸附變性蛋白，形成保護性屏障，隔絕胃腔內酸、胃蛋白酶等對潰瘍面的直接侵蝕[4]。硫糖鋁混懸凝膠劑為一種新劑型，凝膠體系中分子以立體網狀締結，形成獨特雙八面體結構，水分還可滲透入結構層隙間，黏性更強，附著時間更長[5-6]。
白眉蛇毒血凝酶是從長白山白眉蝮蛇凍干蛇毒中經過分離和提純而制成的一種酶性止血劑，不含神經毒素及其他毒素或蛋白，無毒也極少引起過敏反應。白眉蛇毒血凝酶有 2 種活性成分：白眉蝮蛇類凝血酶和凝血因子Ⅹ脂依賴性激活劑（phospholipid-depending factor Ⅹ activator，FⅩA），簡稱Ⅹ因子激活物。其作用機制如下：白眉蝮蛇類凝血酶作用于凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原），使之釋放出纖維蛋白肽 A，并生成可溶性纖維蛋白Ⅰ單體（fibrin Ⅰ mono-mer，FⅠmo），在白眉蝮蛇類凝血酶的持續作用下，血管破損口處的 FⅠmo 聚合成纖維蛋白Ⅰ多聚體（fibrin Ⅰ multmer，FⅠmu），后者使血管破損處的血小板聚集，加速白色血栓（血小板血栓）形成，從而促進血管破損處的初期止血效應；FⅠmo 在血管破損處生理性止血過程形成的凝血酶作用下迅速降解，生成可溶性纖維蛋白Ⅱ單體（fibrin Ⅱ monomer，FⅡmo），FⅡmo 在凝血因子Ⅻa 及鈣離子作用下進一步聚合，加固白色血栓形成；另外，Ⅹ因子激活物（FⅩA）與血管破損處暴解血小板磷脂反應表面結合。把凝血因子Ⅹ激活成Ⅹa，后者與鈣離子、凝血因子形成復合物（凝血酶原激活物），共同作用激活凝血酶原，促進血管破損處的凝血酶形成。凝血酶同時激活凝血因子，使纖維蛋白單體形成難溶性的纖維蛋白絲，并交織成網，網羅血細胞加固初期止血效應。
硫糖鋁混懸凝膠劑及血凝酶分別應用于各種內鏡檢查及手術中止血的效果已有報道[7-9]。本研究將硫糖鋁混懸凝膠劑與白眉蛇毒血凝酶混合用于消化內鏡黏膜切除術后創面止血，硫糖鋁混懸凝膠通過在損傷黏膜表面衍生出一種黏性復合物達到保護黏膜的作用，而血凝酶的作用則是催化纖維蛋白原變成纖維蛋白促使血液凝固，后者可以利用前者的結構特性持續附著于創面，使局部凝血藥物濃度更高，持續作用時間更長。結果顯示，硫糖鋁混懸凝膠劑及血凝酶在止血有效性及安全性方面與止血夾止血無明顯差異，且與使用止血夾止血相比，前者在治療操作時間上更具優勢，且手術花費更少，使用該方案每次費用在 30～40 元左右，而使用 1～2 枚血管夾的費用在 150～300 元。
綜上所述，硫糖鋁混懸凝膠混合血凝酶是一種簡單、經濟、有效的內鏡下息肉黏膜切除術后止血方法，相對于血管夾止血法，該方案更適用于基層醫院臨床使用。