激素類抗腫瘤藥物包括雌激素、孕激素、雄激素及其拮抗劑，其作用機制決定了此類藥物不僅可以在抗腫瘤治療中發揮作用，也可以在其他一些激素相關的疾病中達到良好的治療效果，而藥品說明書往往落后于臨床實際，從而導致了一些超說明書用藥情況的發生。該文就激素類抗腫瘤藥物在臨床應用已較為廣泛的促排卵治療、乳腺增生、卵巢保護、中樞性性早熟等的超說明書用藥情況進行了綜述。
引用本文： 尹茜, 占美, 張瑩, 徐珽. 激素類抗腫瘤藥物的超說明書用藥進展. 華西醫學, 2017, 32(11): 1818-1820. doi: 10.7507/1002-0179.201603080 復制
超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”和“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法[1]。激素類藥物包括雌激素、孕激素、雄激素及其拮抗劑，其抗腫瘤作用是通過改變機體激素平衡而直接或間接地抑制激素依賴性腫瘤的生長，這種作用機制使得此類藥物不僅可以在抗腫瘤治療中發揮作用，而且在一些激素相關的疾病領域也能夠有良好的效果。但藥品在上市時獲批準的適應證是有限的，目前說明書的更新又滯后于臨床實際應用，從而導致了一些超說明書用藥情況的發生。現就激素類抗腫瘤藥物在臨床應用已較為廣泛的促排卵治療、乳腺增生、卵巢保護、中樞性性早熟等超說明書用藥情況作一綜述。
1 促排卵治療
誘導排卵和控制性卵巢刺激是輔助生殖技術中的重要內容。中華醫學會生殖醫學分會 2015 年發布的《輔助生殖促排卵藥物治療專家共識》中，推薦的促排卵藥物有抗雌激素類藥物氯米芬、芳香化酶抑制劑來曲唑、促性腺激素、促性腺激素釋放激素類似物（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRHa）等[2]，而這些藥物說明書批準的適應證主要在抗腫瘤治療方面，除氯米芬[3]外，其他藥物僅有少部分廠家獲批了不育癥等相關適應證。
他莫西芬是一種非甾體類雌激素拮抗劑，廣泛應用于激素受體陽性的乳腺癌患者中，而其新適應證擴展用于不排卵性不育癥。已有廠家（仙靈拜耳）獲批將該藥用于不排卵性不育癥的治療，而其他多個廠家僅獲批了乳腺癌相關適應證。他莫西芬在誘導排卵方面的作用機制是通過下丘腦-垂體-卵巢軸影響垂體促性腺激素釋放，促進卵巢發育，使雌激素水平上升，觸發促黃體生成素（luteotropic hormone，LH）出現峰值，從而誘發排卵。目前部分患者對氯米芬有抗藥性或用藥不耐受時推薦使用他莫西芬。
來曲唑為人工合成三苯三唑類衍生物，是一種選擇性、非甾體類第 3 代芳香化酶抑制劑，可與內源性底物競爭芳香化酶活性位點，從而抑制芳香化酶，導致雌激素在所有組織中的生物合成減少，阻止雄烯二酮和睪酮向雌激素轉化，降低雌激素水平，因此可以使雌激素介導的乳腺腫瘤獲得緩解[4]。目前來曲唑已獲批乳腺癌相關的適應證，但其用于促排卵的作用機制尚不明確，可能是阻斷雌激素后，促性腺激素反應性增加而促進卵泡發育[5]，采用短療程方案進行促排卵治療也是更經濟有效的[6]。肖勁松等[7]對來曲唑促排卵治療的有效性進行了系統評價，共納入 10 個研究，3 100 例患者，對比來曲唑與氯米芬用于促排卵的療效：對子宮內膜厚度進行比較，5 個研究結果顯示來曲唑組優于氯米芬組，差異有統計學意義，可能是因為來曲唑有利于增進血管化的作用；對優勢卵泡數進行比較，4 個研究顯示來曲唑組低于氯米芬組，差異有統計學意義；有 5 個研究納入 1 665 例患者對單用來曲唑或氯米芬的妊娠率進行了比較，結果顯示來曲唑組略低于氯米芬組，差異無統計學意義；另有 4 個研究納入 1 342 例患者，聯合使用促性腺激素和二甲雙胍，來曲唑組妊娠率高于氯米芬組，兩組差異有統計學意義。綜上，在促排卵治療中，除氯米芬之外來曲唑可作為一項新的用藥選擇，但說明書暫未獲批相關的適應證。
2 乳腺增生
乳腺增生癥多是由于內分泌失調，雌激素分泌過多，孕酮相對減少，失去孕酮對雌激素的抑制影響而導致間質結締組織過度增生與膠原化，是女性最常見的乳腺疾病。他莫昔芬作為雌激素拮抗劑直接對抗雌激素，可從根本上抑制乳腺增生，減輕乳痛癥狀，有效治療乳腺增生癥[8]。乳腺增生臨床發病率高，而有效的治療用藥較少，因此超說明書用藥臨床較為常見，但支持應用的循證證據卻不夠充分。有臨床研究表明，他莫西芬對于乳腺良性增生患者療效顯著優于中成藥[9]。中華預防醫學會《乳腺增生癥的診治共識》中提到，對于改善生活方式后乳痛癥狀仍然明顯的患者可以進行適當的藥物干預，推薦選用達那唑、溴隱亭、黃體酮、他莫昔芬等[10]。
托瑞米芬是一種非甾體類抗雌激素藥物，是他莫西芬的衍生物，不良反應較他莫西芬少，對子宮內膜的影響小，也很少出現月經紊亂。有文獻顯示托瑞米芬在用于乳腺增生的治療時，疼痛緩解情況優于他莫西芬，且不良反應的發生率更低，隨訪 3 個月復發率更低，差異有統計學意義[11]。
3 育齡期化學治療（化療）患者的卵巢功能保護
眾所周知，化療藥物會對生長速度快的細胞（如骨髓、毛發）產生較大的毒副作用，對于育齡期的女性患者，發育中的卵泡也會成為化療藥物的破壞目標。隨著醫學水平的進步和患者需求的增加，越來越多的患者希望能保護卵巢功能，減輕化療對卵巢功能的損傷。目前患者可以選擇的卵巢保護方案有卵子凍存、卵巢凍存、胚胎凍存和 GnRHa 聯合化療等。由于 GnRHa 是無創的且操作方便，因此臨床上患者大多選用 GnRHa 保護卵巢。
GnRHa 作為天然促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）的類似物，其作用更強，血漿半衰期更長，最初會刺激垂體釋放卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和 LH，當垂體經過長期的刺激后進入不應期，促性腺激素的釋放會減少，使機體進入一個可逆的絕經期狀態。此類藥物保護卵巢的作用機制可能包括抑制 FSH 的分泌，保護卵巢儲備；減少卵巢的血供，從而減少卵巢中化療藥物的濃度；減少卵泡凋亡，保護卵巢生殖干細胞等。近 20 年，對 GnRHa 用于卵巢保護的基礎研究和臨床研究較多，這類藥物的安全性和有效性也得到了證實[12]。一項針對乳腺癌患者的前瞻性研究結果顯示，GnRHa 聯合化療組有 89.6% 患者在治療結束后的 3～8 個月內恢復月經，69.2% 患者恢復自然排卵，而單純化療組僅有 33.3% 的患者恢復月經，25.6% 患者恢復自然排卵[13]。
GnRHa 代表藥物有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，而這 3 個藥物獲批的適應證均為激素相關腫瘤的治療，如前列腺癌、乳腺癌和子宮內膜異位癥等，其用于卵巢功能保護的治療是一種超適應證的使用情況。
4 中樞性性早熟
中樞性性早熟是與正常青春發育類同的，由下丘腦-垂體-性腺軸發動、成熟的程序性過程，直至生殖系統成熟；即下丘腦提前分泌和釋放 GnRH，激活垂體分泌促性腺激素使性腺發育并分泌性激素，從而使內、外生殖器發育和第二性征呈現[14]。
有文獻報道，芳香化酶（如來曲唑）作為雌激素生物合成的限速酶，是通過與芳香化酶結合使其失活，從而阻斷雄激素向雌激素轉化，使得最終在骨組織中雌激素的濃度降低，延遲骨垢閉合，達到使中樞性性成熟的兒童和青少年增加最終身高的目的[15-16]。但中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組在 2015 年《中樞性性早熟診斷與治療共識》中推薦 GnRHa 而不是芳香化酶抑制劑類藥物作為特發性中樞性性早熟的治療藥物[17]。GnRHa 通過與垂體前葉促性腺細胞的 GnRH 受體結合，促進 LH、FSH 一過性地釋放增多，從而使垂體中相應受體下調，抑制垂體-性腺軸，使 LH、FSH、性激素的分泌減少，從而達到控制性發育進程、延遲骨垢閉合的目的[18-19]。此外，對于治療罕見病的藥物，其說明書中批準的適應證較少涉及這些罕見病，如來曲唑說明書中無治療中樞性性早熟的適應證；GnRHa 類藥物中曲普瑞林僅有部分生產企業獲批了該適應證，而生產亮丙瑞林的企業則均未獲批該適應證。
5 結語
藥品說明書是由藥品生產企業提供，經國家藥品監督管理部門批準的正式官方文書[20]，其在法院判決時作為一項非常重要的依據，用于評判用藥行為的合法性[21]。目前治療手段在不斷進步，但藥品說明書的更新流程較長，不能與醫學技術同步發展，導致臨床用藥總是在超說明書用藥，這是醫學發展的必然過程。超說明書用藥不僅是醫學界、藥學界關注的熱點，由此引發的醫療糾紛也是法學界關注的熱點，但二者出發點不同，側重點也不同，對具體案例的規范性、合法性的判斷可能也不盡相同[22]。
對于超說明書用藥的管理，我國目前的情況較為滯后，全球范圍已有多個國家建立了與超說明書用藥相關的法律法規，明確了超說明書用藥的合法地位；有部分國家，如英國等，還明確規定了處方超說明書用藥的人員資質。一方面，需要規范超說明書臨床用藥情況，控制風險，另一方面，及時更新說明書內容也是制藥企業的職責。在日本，對于有國際認可的超說明書用藥方案，可以減免修改說明書所需要的臨床試驗，大大簡化更新說明書的流程[23]。在醫療保險報銷方面，意大利等國家對于法律允許范圍內的超說明書用藥是可以通過國家層面保險進行報銷的[24]。
超說明書用藥現已成為所有醫療工作者都需要面臨的潛在執業風險。藥師作為臨床用藥的一道關口，需要核對超說明書用藥情況能否使患者從中獲益、是否有循證依據支持，參考資料包括國家級的診療指南和規范、依照循證方法制定的指南、國外說明書等[25]。國家層面和醫院層面都需要進行規范管理，既要保證患者獲得更好的治療權益，又要加強對用藥安全的把控。
超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”和“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法[1]。激素類藥物包括雌激素、孕激素、雄激素及其拮抗劑，其抗腫瘤作用是通過改變機體激素平衡而直接或間接地抑制激素依賴性腫瘤的生長，這種作用機制使得此類藥物不僅可以在抗腫瘤治療中發揮作用，而且在一些激素相關的疾病領域也能夠有良好的效果。但藥品在上市時獲批準的適應證是有限的，目前說明書的更新又滯后于臨床實際應用，從而導致了一些超說明書用藥情況的發生。現就激素類抗腫瘤藥物在臨床應用已較為廣泛的促排卵治療、乳腺增生、卵巢保護、中樞性性早熟等超說明書用藥情況作一綜述。
1 促排卵治療
誘導排卵和控制性卵巢刺激是輔助生殖技術中的重要內容。中華醫學會生殖醫學分會 2015 年發布的《輔助生殖促排卵藥物治療專家共識》中，推薦的促排卵藥物有抗雌激素類藥物氯米芬、芳香化酶抑制劑來曲唑、促性腺激素、促性腺激素釋放激素類似物（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRHa）等[2]，而這些藥物說明書批準的適應證主要在抗腫瘤治療方面，除氯米芬[3]外，其他藥物僅有少部分廠家獲批了不育癥等相關適應證。
他莫西芬是一種非甾體類雌激素拮抗劑，廣泛應用于激素受體陽性的乳腺癌患者中，而其新適應證擴展用于不排卵性不育癥。已有廠家（仙靈拜耳）獲批將該藥用于不排卵性不育癥的治療，而其他多個廠家僅獲批了乳腺癌相關適應證。他莫西芬在誘導排卵方面的作用機制是通過下丘腦-垂體-卵巢軸影響垂體促性腺激素釋放，促進卵巢發育，使雌激素水平上升，觸發促黃體生成素（luteotropic hormone，LH）出現峰值，從而誘發排卵。目前部分患者對氯米芬有抗藥性或用藥不耐受時推薦使用他莫西芬。
來曲唑為人工合成三苯三唑類衍生物，是一種選擇性、非甾體類第 3 代芳香化酶抑制劑，可與內源性底物競爭芳香化酶活性位點，從而抑制芳香化酶，導致雌激素在所有組織中的生物合成減少，阻止雄烯二酮和睪酮向雌激素轉化，降低雌激素水平，因此可以使雌激素介導的乳腺腫瘤獲得緩解[4]。目前來曲唑已獲批乳腺癌相關的適應證，但其用于促排卵的作用機制尚不明確，可能是阻斷雌激素后，促性腺激素反應性增加而促進卵泡發育[5]，采用短療程方案進行促排卵治療也是更經濟有效的[6]。肖勁松等[7]對來曲唑促排卵治療的有效性進行了系統評價，共納入 10 個研究，3 100 例患者，對比來曲唑與氯米芬用于促排卵的療效：對子宮內膜厚度進行比較，5 個研究結果顯示來曲唑組優于氯米芬組，差異有統計學意義，可能是因為來曲唑有利于增進血管化的作用；對優勢卵泡數進行比較，4 個研究顯示來曲唑組低于氯米芬組，差異有統計學意義；有 5 個研究納入 1 665 例患者對單用來曲唑或氯米芬的妊娠率進行了比較，結果顯示來曲唑組略低于氯米芬組，差異無統計學意義；另有 4 個研究納入 1 342 例患者，聯合使用促性腺激素和二甲雙胍，來曲唑組妊娠率高于氯米芬組，兩組差異有統計學意義。綜上，在促排卵治療中，除氯米芬之外來曲唑可作為一項新的用藥選擇，但說明書暫未獲批相關的適應證。
2 乳腺增生
乳腺增生癥多是由于內分泌失調，雌激素分泌過多，孕酮相對減少，失去孕酮對雌激素的抑制影響而導致間質結締組織過度增生與膠原化，是女性最常見的乳腺疾病。他莫昔芬作為雌激素拮抗劑直接對抗雌激素，可從根本上抑制乳腺增生，減輕乳痛癥狀，有效治療乳腺增生癥[8]。乳腺增生臨床發病率高，而有效的治療用藥較少，因此超說明書用藥臨床較為常見，但支持應用的循證證據卻不夠充分。有臨床研究表明，他莫西芬對于乳腺良性增生患者療效顯著優于中成藥[9]。中華預防醫學會《乳腺增生癥的診治共識》中提到，對于改善生活方式后乳痛癥狀仍然明顯的患者可以進行適當的藥物干預，推薦選用達那唑、溴隱亭、黃體酮、他莫昔芬等[10]。
托瑞米芬是一種非甾體類抗雌激素藥物，是他莫西芬的衍生物，不良反應較他莫西芬少，對子宮內膜的影響小，也很少出現月經紊亂。有文獻顯示托瑞米芬在用于乳腺增生的治療時，疼痛緩解情況優于他莫西芬，且不良反應的發生率更低，隨訪 3 個月復發率更低，差異有統計學意義[11]。
3 育齡期化學治療（化療）患者的卵巢功能保護
眾所周知，化療藥物會對生長速度快的細胞（如骨髓、毛發）產生較大的毒副作用，對于育齡期的女性患者，發育中的卵泡也會成為化療藥物的破壞目標。隨著醫學水平的進步和患者需求的增加，越來越多的患者希望能保護卵巢功能，減輕化療對卵巢功能的損傷。目前患者可以選擇的卵巢保護方案有卵子凍存、卵巢凍存、胚胎凍存和 GnRHa 聯合化療等。由于 GnRHa 是無創的且操作方便，因此臨床上患者大多選用 GnRHa 保護卵巢。
GnRHa 作為天然促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）的類似物，其作用更強，血漿半衰期更長，最初會刺激垂體釋放卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和 LH，當垂體經過長期的刺激后進入不應期，促性腺激素的釋放會減少，使機體進入一個可逆的絕經期狀態。此類藥物保護卵巢的作用機制可能包括抑制 FSH 的分泌，保護卵巢儲備；減少卵巢的血供，從而減少卵巢中化療藥物的濃度；減少卵泡凋亡，保護卵巢生殖干細胞等。近 20 年，對 GnRHa 用于卵巢保護的基礎研究和臨床研究較多，這類藥物的安全性和有效性也得到了證實[12]。一項針對乳腺癌患者的前瞻性研究結果顯示，GnRHa 聯合化療組有 89.6% 患者在治療結束后的 3～8 個月內恢復月經，69.2% 患者恢復自然排卵，而單純化療組僅有 33.3% 的患者恢復月經，25.6% 患者恢復自然排卵[13]。
GnRHa 代表藥物有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，而這 3 個藥物獲批的適應證均為激素相關腫瘤的治療，如前列腺癌、乳腺癌和子宮內膜異位癥等，其用于卵巢功能保護的治療是一種超適應證的使用情況。
4 中樞性性早熟
中樞性性早熟是與正常青春發育類同的，由下丘腦-垂體-性腺軸發動、成熟的程序性過程，直至生殖系統成熟；即下丘腦提前分泌和釋放 GnRH，激活垂體分泌促性腺激素使性腺發育并分泌性激素，從而使內、外生殖器發育和第二性征呈現[14]。
有文獻報道，芳香化酶（如來曲唑）作為雌激素生物合成的限速酶，是通過與芳香化酶結合使其失活，從而阻斷雄激素向雌激素轉化，使得最終在骨組織中雌激素的濃度降低，延遲骨垢閉合，達到使中樞性性成熟的兒童和青少年增加最終身高的目的[15-16]。但中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組在 2015 年《中樞性性早熟診斷與治療共識》中推薦 GnRHa 而不是芳香化酶抑制劑類藥物作為特發性中樞性性早熟的治療藥物[17]。GnRHa 通過與垂體前葉促性腺細胞的 GnRH 受體結合，促進 LH、FSH 一過性地釋放增多，從而使垂體中相應受體下調，抑制垂體-性腺軸，使 LH、FSH、性激素的分泌減少，從而達到控制性發育進程、延遲骨垢閉合的目的[18-19]。此外，對于治療罕見病的藥物，其說明書中批準的適應證較少涉及這些罕見病，如來曲唑說明書中無治療中樞性性早熟的適應證；GnRHa 類藥物中曲普瑞林僅有部分生產企業獲批了該適應證，而生產亮丙瑞林的企業則均未獲批該適應證。
5 結語
藥品說明書是由藥品生產企業提供，經國家藥品監督管理部門批準的正式官方文書[20]，其在法院判決時作為一項非常重要的依據，用于評判用藥行為的合法性[21]。目前治療手段在不斷進步，但藥品說明書的更新流程較長，不能與醫學技術同步發展，導致臨床用藥總是在超說明書用藥，這是醫學發展的必然過程。超說明書用藥不僅是醫學界、藥學界關注的熱點，由此引發的醫療糾紛也是法學界關注的熱點，但二者出發點不同，側重點也不同，對具體案例的規范性、合法性的判斷可能也不盡相同[22]。
對于超說明書用藥的管理，我國目前的情況較為滯后，全球范圍已有多個國家建立了與超說明書用藥相關的法律法規，明確了超說明書用藥的合法地位；有部分國家，如英國等，還明確規定了處方超說明書用藥的人員資質。一方面，需要規范超說明書臨床用藥情況，控制風險，另一方面，及時更新說明書內容也是制藥企業的職責。在日本，對于有國際認可的超說明書用藥方案，可以減免修改說明書所需要的臨床試驗，大大簡化更新說明書的流程[23]。在醫療保險報銷方面，意大利等國家對于法律允許范圍內的超說明書用藥是可以通過國家層面保險進行報銷的[24]。
超說明書用藥現已成為所有醫療工作者都需要面臨的潛在執業風險。藥師作為臨床用藥的一道關口，需要核對超說明書用藥情況能否使患者從中獲益、是否有循證依據支持，參考資料包括國家級的診療指南和規范、依照循證方法制定的指南、國外說明書等[25]。國家層面和醫院層面都需要進行規范管理，既要保證患者獲得更好的治療權益，又要加強對用藥安全的把控。