近年來許多研究發現間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）具有向腫瘤部位趨化并對腫瘤細胞的增殖、侵襲甚至轉移發揮直接或間接的促進作用；然而 MSC 的這些腫瘤原特性仍有待考證，甚至有可能發展為對腫瘤細胞相反的作用。MSC 對腫瘤細胞亦敵亦友：一方面，MSC 可以通過調節免疫監視、腫瘤細胞生長和血管生成來促進腫瘤發展；另一方面，MSC 可以依靠抑制信號通路來抑制腫瘤細胞生長。同時，由于 MSC 具有向腫瘤部位“歸巢”和分泌細胞因子的特性，還被認為是一種理想的基因治療載體。該文就 MSC 與腫瘤相互關系的近期研究進行了綜述。
引用本文： 吳云劍, 聶明, 魏強. 間充質干細胞與腫瘤關系的研究進展. 華西醫學, 2017, 32(4): 618-621. doi: 10.7507/1002-0179.201602088 復制
間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）廣泛存在于全身結締組織和器官間質中，不僅能向多種組織和細胞分化，且易于分離、培養、擴增，及外源基因的導入和表達，在體外長期培養的過程中始終保持多向分化的潛能，遺傳背景相當穩定。最近，由于 MSC 向腫瘤部位遷移、“歸巢”的特性的發現[1-2]，使得將 MSC 應用于腫瘤的研究大量出現。盡管全球科學家在過去 5 年做了大量研究，但關于未修飾的 MSC 對腫瘤的影響仍不清楚。MSC 對癌癥細胞的生長、侵襲及轉移能力等方面發揮著直接或間接的作用[3]，這些作用可能是促進效應[4]，也可能對腫瘤產生抑制效應[5]。由于 MSC 具有向腫瘤部位“歸巢”和分泌細胞因子的功能，盡管它有促進成瘤的風險，但仍被認為是進行基因靶向治療的理想細胞載體。本文就MSC及其對腫瘤相關作用的研究現狀進行文獻綜述。
1 MSC 與腫瘤細胞
腫瘤是“一道無法愈合的傷口”，腫瘤微環境不斷的釋放著各種細胞因子和其他的炎癥介質，使得組織炎癥狀態得以建立和維持。這些腫瘤來源的各種信號能大量吸引各種應答細胞到達腫瘤部位，MSC 便是其中一種。MSC 可靶向遷移并整合到原發及轉移腫瘤組織的微環境中，這種效應幾乎在各種腫瘤組織中都能檢測到，包括肺癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、皮膚癌、卵巢癌和前列腺癌等。因此 MSC 對腫瘤組織有明顯的趨向性，但這種特性的潛在機制還不甚清楚，因此在將其轉化于臨床應用前，還需更加深入的研究。
盡管針對 MSC 對腫瘤的作用進行了大量研究，但根據腫瘤類型不同，卻未能得出一致結果，似乎 MSC 在腫瘤微環境中的作用非常復雜而模棱兩可；近年通過 MSC 與腫瘤細胞直接或間接相互作用方式進行的研究發現，MSC 對腫瘤細胞的增殖和侵襲力發揮著刺激或抑制的作用；因此MSC 是一把“雙刃劍”，可促進或抑制腫瘤的生長和侵襲能力；如利用 MSC 的特性進行合理的基因修飾，使其表達或分泌特定的抗癌因子，MSC 將成為惡性腫瘤靶向治療的新載體；許多學者在這方面做了大量嘗試，但研究結果出現了支持和反對兩種截然不同的關于 MSC 對腫瘤作用的意見[6-29]。
2 MSC 對腫瘤的“促進”作用
MSC 被認為廣泛參與調控腫瘤形成時的免疫監視、細胞凋亡及血管生成作用。在 MSC 與結腸癌、卵巢癌和胃癌細胞共同種植的實驗中，均發現 MSC 促進了體內和體外腫瘤細胞的生長和轉移[6-8]。其機制可能為以下幾個方面。
2.1 免疫抑制作用
機體的免疫監視作用可以識別腫瘤細胞表達的特異性抗原，從而對腫瘤細胞進行免疫攻擊。而近來的體外實驗發現 MSC 可以通過腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1α、色氨酸異化酶吲哚胺 2,3-加雙氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）等可溶性因子介導免疫抑制相應，使腫瘤細胞免于受到免疫攻擊。其中，IDO 一直被認為與 MSC 的免疫抑制作用相關。研究發現免疫源性的鼠腫瘤細胞表達的 IDO 可以抑制T細胞介導的腫瘤排斥反應[9]。同樣，一氧化氮（nitric oxide，NO）因為能抑制 T 細胞增殖以及 T 細胞核巨噬細胞的功能，也被認為是介導 MSC 的免疫抑制作用的因子之一。MSC 經過干擾素-γ、TNF-α、IL-1α 刺激后，可產生并分泌 NO 合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），iNOS 產生 NO 抑制了 T 細胞增殖，來自iNOS－/－ 小鼠的 MSC 對 T 細胞的增殖抑制作用明顯降低[10]。該結果提示，細胞因子誘導 MSC 產生的 NO 是調節 T 細胞增殖的主要調節因子之一。
2.2 促進腫瘤血管生成
血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的一個促血管生長因子，它不僅能生成血管，而且它的自分泌功能可以促進包括血管生成素、轉化生長因子-β1、單核細胞趨化蛋白-1 等多種促血管生成因子的合成[11]。MSC 可以通過旁分泌作用刺激內皮細胞分泌 VEGF、血小板衍化生長因子等促腫瘤血管生成因子。體外實驗表明，MSC 促使釋放的 VEGF 可以促進人臍帶靜脈內皮細胞的增殖和增加胰腺 β 細胞腫瘤動物模型血管的密度[4]。另外，MSC 還可通過分化為平滑肌細胞和內皮細胞這一途徑促進血管的生成。一些研究者質疑 MSC 是否能分化為內皮細胞。實驗表明，將 MSC 種植于老鼠皮下，可誘導其血管密度的增加并且表達內皮細胞的表面標志物[12]。但是最近的研究發現，以 VEGF 體外誘導 MSC，只有極少的細胞（<0.01%）表達典型的內皮細胞標志物[4]。
2.3 啟動上皮細胞間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）
EMT 是指細胞經歷一系列生化變化后，具有極性的上皮細胞形態發生改變，獲得間質細胞的遷移、侵襲能力，抗凋亡能力和分泌細胞外基質能力增強等特性[13]。EMT 在人體胚胎發育、成體組織修復等多個生理、病理過程，與腫瘤細胞的侵襲和轉移密切相關。EMT 的異常激活，可能導致腫瘤發生侵襲、轉移播散和獲得抗腫瘤腫瘤的后果。Martin 等[14]將乳腺癌細胞和 MSC 共培養發現 EMT 特異性的基因（N-cadherin、vimentin、Twist、Snail）的上調和上皮細胞特異性基因E-cadherin 的下調。
2.4 組成腫瘤微環境
腫瘤微環境在腫瘤的發生、進展、腫瘤治療以及治療抵抗方面均起到了重要的作用；腫瘤相關成纖維細胞（tumor associated fibroblasts，TAF）是腫瘤細胞生長、侵襲和轉移的關鍵因素，TAF 可以分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）-2、MMP-3 及 MMP-9 等大量炎癥因子、抗炎因子、趨化因子及生長因子，從而改變細胞外基質、增強細腫瘤細胞的活動能力、侵襲能力和抗凋亡能力[15-16]。動物模型證實，從人類腫瘤中提取的 TAF 與人乳腺和卵巢癌細胞共同種植于裸鼠皮下，可以促進腫瘤細胞的增殖[17]。這個過程可能涉及抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤細胞增生和促進血管生成等機制。因此，來源于腫瘤基質的 MSC 獲得 TAF 表型，分化為 TAF 細胞促進腫瘤的生長，也間接反映了 MSC 的促腫瘤作用。
3 MSC 對腫瘤的“抑制”作用
隨著關于 MSC 和腫瘤細胞相互關系的研究不斷增多，越來越多的證據發現 MSC 遷移至腫瘤發生部位，發揮抑制腫瘤細胞的作用；多個體內或體外實驗均發現 MSC 對腫瘤的增殖和分化有著抑制作用[18-22]，其對腫瘤的抑制作用可能與下列因素相關。
3.1 MSC 介導下調 Wnt/β-鏈蛋白信號通路
Wnt 是一種分泌型糖蛋白（相對分子質量 39 000～46 000），通過自分泌或旁分泌的方式發揮作用，其異常表達或激活可能引起包括前列腺癌在內的多種腫瘤[23]。
Qiao 等[24]報道人真皮來源的 MSC 與肝癌細胞共培養后，能夠抑制腫瘤的增殖，并分析該抑制效應與下調 Wnt/β-鏈蛋白信號通路有關；隨后該研究組又通過體外實驗證明，MSC 能夠通過分泌 Wnt/β-鏈蛋白信號通路的拮抗劑 Dickkopf-1（DKK-1）來抑制人乳腺癌細胞的增殖[25]。Abdel 等[26]也報道了相似的結果，骨髓 MSC 通過下調 β-鏈蛋白、細胞周期素 D 等 Wnt 信號通路的靶基因，達到抑制肝癌細胞生長的作用。目前，還需要進一步的研究來揭示 MSC 通過 Wnt/β-鏈蛋白信號通路和腫瘤細胞進行交聯的具體機制。
3.2 MSC介導下調同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號通路
PTEN/PI3K 信號通路在許多人類腫瘤中的表達都異常活躍，AKT 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶是 PTEN/PI3K 信號通路的關鍵下調介導因子。PTEN是蛋白質酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTP）基因家族成員。PTEN 在各種腫瘤細胞中是最常發生突變、缺失、啟動甲基化和超活化的靶基因[27-28]。
Khakoo 等[29]報道了骨髓來源的 MSC 能對卡波濟肉瘤細胞產生獨特的抑制作用，并指出 MSC 的抗腫瘤和促凋亡效應是通過抑制腫瘤中靶細胞的 AKT 活動來實現的。這些結果表面 MSC 在體外實驗和動物模型中通過下調 AKT 信號通路達到發揮其抗腫瘤的作用，同時也提示 AKT 的活動是 MSC 在腫瘤微環境中發揮抗腫瘤效應的特殊靶點。
4 MSC 在細胞治療中的應用
MSC 是一種理想的基因治療載體。抗癌基因能夠整合入干細胞中，同時具有腫瘤趨化性，能與宿主相兼容無免疫源性。最佳候選作為細胞治療，應用于臨床的干細胞應當具有容易大量獲取、體外擴增簡便、在宿主體內不會引起明顯免疫反應的特性。MSC 恰好擁有以上特性，是進行臨床抗腫瘤靶向治療的細胞載體的最佳選擇[30]。此外，MSC 容易被轉導入異源基因，不需要額外添加細胞因子來防止凋亡和刺激增殖。MSC 作為基因治療的載體可以有以下應用。
4.1 作為治療性細胞因子載體
經過基因修飾過的 MSC 可以作為載體通過其腫瘤“歸巢”效應，在腫瘤局部產生高濃度的抗癌物質以達到抗腫瘤治療的目的。有研究將攜帶人 IFN-β 編碼的腺病毒轉染入鼠 MSC，將其作為細胞載體用于治療前列腺癌動物模型；實驗發現，MSC 使實驗小鼠的前列腺腫瘤體積減小、細胞凋亡增加、增殖減少并且自然殺傷細胞的數量和活性也增加了；而全身的 INF-β 水平卻并未明顯升高[31]。Chen 等[32]用攜帶人 IL-12 編碼的腺病毒轉染鼠 MSC，用以檢測其對黑色素瘤、肺癌和肝癌的抗腫瘤效果。結果表達 IL-12 的 MSC 對 3 種腫瘤均顯示出了低毒、廣譜、長效的抗腫瘤效果。
4.2 作為前體藥物基因治療的載體
許多常用的化學治療（化療）藥物缺乏腫瘤特異性，在腫瘤部位要達到治療劑量的藥物常常引起其他正常組織器官的毒副反應。基因向導的酶前體藥物治療（genedirected enzyme prodrug therapy，GDEPT）是一種針對傳統化療的可靠的替代方法，它可以通過非哺乳動物酶將腫瘤細胞內的低毒性的前體藥物轉化成具有藥物毒性的代謝物進行細胞內治療，大大降低了傳統化療藥物的全身毒性反應。在 GDEPT 中，目前研究最多的是利用胞嘧啶脫氨酶（cytosine deaminase，CD）將低毒性低藥效的氟胞嘧啶（5-fluorocytosine，5-FC）轉化為細胞毒性強的氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）。其代謝物與胸甘酸合成酶結合，抑制此酶的活性，使脫氧胸甘酶缺乏，DNA 復制障礙。5-FU 也可作為偽代謝物形式摻入到 RNA 中，影響 RNA 功能和蛋白質合成。5-FU 主要用于 S 期，但對其他期的細胞亦有抑制作用。Kucerova 等[33]用編碼酵母胞嘧啶脫氨酶的逆轉錄病毒轉染人脂肪 MSC，評估其對人結腸癌動物模型給予 5-FC 治療的療效。結果顯示，表達 CD 的 MSC 能夠明顯抑制小鼠體內腫瘤細胞的生長。
5 結論與展望
MSC 通過多種方式與腫瘤進行相互作用，其結果可能促進或抑制腫瘤生長。此外，MSC 還與腫瘤周圍的細胞相互作用，包括免疫細胞（巨噬細胞、T細胞）、內皮細胞等，其他的類型細胞也在腫瘤進展中發揮著調節作用。因此，這些作用綜合起來使得 MSC 對腫瘤細胞產生了或為促進或為抑制的效應。MSC 對腫瘤作用不一致的原因可能包括：MSC 的異質性、不同的腫瘤病理模型、MSC 被引導進入腫瘤微環境的時機及 MSC 供體的疾病等因素。
綜上所述，沒有簡單的機制能夠對 MSC 與腫瘤關系的研究結果進行清晰闡述。明確 MSC 對腫瘤不同作用的細微差別才能有助于將 MSC 治療潛能用于實踐。MSC 促進腫瘤生長和轉移的可能性引起了人們對 MSC 用于臨床治療安全性的擔憂。到目前為止，1 000 多例因為各種原因使用 MSC 進行治療的患者中，尚無MSC 引起腫瘤的報道。雖然現有的研究有了一些發現，但我們對于 MSC 抗腫瘤生長和轉移的作用和機制的了解還是知之甚少。因此，今后還需要更多深入的研究來詳細闡釋 MSC 與腫瘤細胞間的相互作用以及 MSC 在腫瘤進展中的作用。這些研究結果無疑將使 MSC 在臨床中得到更加安全和有效的應用。
間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）廣泛存在于全身結締組織和器官間質中，不僅能向多種組織和細胞分化，且易于分離、培養、擴增，及外源基因的導入和表達，在體外長期培養的過程中始終保持多向分化的潛能，遺傳背景相當穩定。最近，由于 MSC 向腫瘤部位遷移、“歸巢”的特性的發現[1-2]，使得將 MSC 應用于腫瘤的研究大量出現。盡管全球科學家在過去 5 年做了大量研究，但關于未修飾的 MSC 對腫瘤的影響仍不清楚。MSC 對癌癥細胞的生長、侵襲及轉移能力等方面發揮著直接或間接的作用[3]，這些作用可能是促進效應[4]，也可能對腫瘤產生抑制效應[5]。由于 MSC 具有向腫瘤部位“歸巢”和分泌細胞因子的功能，盡管它有促進成瘤的風險，但仍被認為是進行基因靶向治療的理想細胞載體。本文就MSC及其對腫瘤相關作用的研究現狀進行文獻綜述。
1 MSC 與腫瘤細胞
腫瘤是“一道無法愈合的傷口”，腫瘤微環境不斷的釋放著各種細胞因子和其他的炎癥介質，使得組織炎癥狀態得以建立和維持。這些腫瘤來源的各種信號能大量吸引各種應答細胞到達腫瘤部位，MSC 便是其中一種。MSC 可靶向遷移并整合到原發及轉移腫瘤組織的微環境中，這種效應幾乎在各種腫瘤組織中都能檢測到，包括肺癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、皮膚癌、卵巢癌和前列腺癌等。因此 MSC 對腫瘤組織有明顯的趨向性，但這種特性的潛在機制還不甚清楚，因此在將其轉化于臨床應用前，還需更加深入的研究。
盡管針對 MSC 對腫瘤的作用進行了大量研究，但根據腫瘤類型不同，卻未能得出一致結果，似乎 MSC 在腫瘤微環境中的作用非常復雜而模棱兩可；近年通過 MSC 與腫瘤細胞直接或間接相互作用方式進行的研究發現，MSC 對腫瘤細胞的增殖和侵襲力發揮著刺激或抑制的作用；因此MSC 是一把“雙刃劍”，可促進或抑制腫瘤的生長和侵襲能力；如利用 MSC 的特性進行合理的基因修飾，使其表達或分泌特定的抗癌因子，MSC 將成為惡性腫瘤靶向治療的新載體；許多學者在這方面做了大量嘗試，但研究結果出現了支持和反對兩種截然不同的關于 MSC 對腫瘤作用的意見[6-29]。
2 MSC 對腫瘤的“促進”作用
MSC 被認為廣泛參與調控腫瘤形成時的免疫監視、細胞凋亡及血管生成作用。在 MSC 與結腸癌、卵巢癌和胃癌細胞共同種植的實驗中，均發現 MSC 促進了體內和體外腫瘤細胞的生長和轉移[6-8]。其機制可能為以下幾個方面。
2.1 免疫抑制作用
機體的免疫監視作用可以識別腫瘤細胞表達的特異性抗原，從而對腫瘤細胞進行免疫攻擊。而近來的體外實驗發現 MSC 可以通過腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1α、色氨酸異化酶吲哚胺 2,3-加雙氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）等可溶性因子介導免疫抑制相應，使腫瘤細胞免于受到免疫攻擊。其中，IDO 一直被認為與 MSC 的免疫抑制作用相關。研究發現免疫源性的鼠腫瘤細胞表達的 IDO 可以抑制T細胞介導的腫瘤排斥反應[9]。同樣，一氧化氮（nitric oxide，NO）因為能抑制 T 細胞增殖以及 T 細胞核巨噬細胞的功能，也被認為是介導 MSC 的免疫抑制作用的因子之一。MSC 經過干擾素-γ、TNF-α、IL-1α 刺激后，可產生并分泌 NO 合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），iNOS 產生 NO 抑制了 T 細胞增殖，來自iNOS－/－ 小鼠的 MSC 對 T 細胞的增殖抑制作用明顯降低[10]。該結果提示，細胞因子誘導 MSC 產生的 NO 是調節 T 細胞增殖的主要調節因子之一。
2.2 促進腫瘤血管生成
血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的一個促血管生長因子，它不僅能生成血管，而且它的自分泌功能可以促進包括血管生成素、轉化生長因子-β1、單核細胞趨化蛋白-1 等多種促血管生成因子的合成[11]。MSC 可以通過旁分泌作用刺激內皮細胞分泌 VEGF、血小板衍化生長因子等促腫瘤血管生成因子。體外實驗表明，MSC 促使釋放的 VEGF 可以促進人臍帶靜脈內皮細胞的增殖和增加胰腺 β 細胞腫瘤動物模型血管的密度[4]。另外，MSC 還可通過分化為平滑肌細胞和內皮細胞這一途徑促進血管的生成。一些研究者質疑 MSC 是否能分化為內皮細胞。實驗表明，將 MSC 種植于老鼠皮下，可誘導其血管密度的增加并且表達內皮細胞的表面標志物[12]。但是最近的研究發現，以 VEGF 體外誘導 MSC，只有極少的細胞（<0.01%）表達典型的內皮細胞標志物[4]。
2.3 啟動上皮細胞間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）
EMT 是指細胞經歷一系列生化變化后，具有極性的上皮細胞形態發生改變，獲得間質細胞的遷移、侵襲能力，抗凋亡能力和分泌細胞外基質能力增強等特性[13]。EMT 在人體胚胎發育、成體組織修復等多個生理、病理過程，與腫瘤細胞的侵襲和轉移密切相關。EMT 的異常激活，可能導致腫瘤發生侵襲、轉移播散和獲得抗腫瘤腫瘤的后果。Martin 等[14]將乳腺癌細胞和 MSC 共培養發現 EMT 特異性的基因（N-cadherin、vimentin、Twist、Snail）的上調和上皮細胞特異性基因E-cadherin 的下調。
2.4 組成腫瘤微環境
腫瘤微環境在腫瘤的發生、進展、腫瘤治療以及治療抵抗方面均起到了重要的作用；腫瘤相關成纖維細胞（tumor associated fibroblasts，TAF）是腫瘤細胞生長、侵襲和轉移的關鍵因素，TAF 可以分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）-2、MMP-3 及 MMP-9 等大量炎癥因子、抗炎因子、趨化因子及生長因子，從而改變細胞外基質、增強細腫瘤細胞的活動能力、侵襲能力和抗凋亡能力[15-16]。動物模型證實，從人類腫瘤中提取的 TAF 與人乳腺和卵巢癌細胞共同種植于裸鼠皮下，可以促進腫瘤細胞的增殖[17]。這個過程可能涉及抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤細胞增生和促進血管生成等機制。因此，來源于腫瘤基質的 MSC 獲得 TAF 表型，分化為 TAF 細胞促進腫瘤的生長，也間接反映了 MSC 的促腫瘤作用。
3 MSC 對腫瘤的“抑制”作用
隨著關于 MSC 和腫瘤細胞相互關系的研究不斷增多，越來越多的證據發現 MSC 遷移至腫瘤發生部位，發揮抑制腫瘤細胞的作用；多個體內或體外實驗均發現 MSC 對腫瘤的增殖和分化有著抑制作用[18-22]，其對腫瘤的抑制作用可能與下列因素相關。
3.1 MSC 介導下調 Wnt/β-鏈蛋白信號通路
Wnt 是一種分泌型糖蛋白（相對分子質量 39 000～46 000），通過自分泌或旁分泌的方式發揮作用，其異常表達或激活可能引起包括前列腺癌在內的多種腫瘤[23]。
Qiao 等[24]報道人真皮來源的 MSC 與肝癌細胞共培養后，能夠抑制腫瘤的增殖，并分析該抑制效應與下調 Wnt/β-鏈蛋白信號通路有關；隨后該研究組又通過體外實驗證明，MSC 能夠通過分泌 Wnt/β-鏈蛋白信號通路的拮抗劑 Dickkopf-1（DKK-1）來抑制人乳腺癌細胞的增殖[25]。Abdel 等[26]也報道了相似的結果，骨髓 MSC 通過下調 β-鏈蛋白、細胞周期素 D 等 Wnt 信號通路的靶基因，達到抑制肝癌細胞生長的作用。目前，還需要進一步的研究來揭示 MSC 通過 Wnt/β-鏈蛋白信號通路和腫瘤細胞進行交聯的具體機制。
3.2 MSC介導下調同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號通路
PTEN/PI3K 信號通路在許多人類腫瘤中的表達都異常活躍，AKT 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶是 PTEN/PI3K 信號通路的關鍵下調介導因子。PTEN是蛋白質酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTP）基因家族成員。PTEN 在各種腫瘤細胞中是最常發生突變、缺失、啟動甲基化和超活化的靶基因[27-28]。
Khakoo 等[29]報道了骨髓來源的 MSC 能對卡波濟肉瘤細胞產生獨特的抑制作用，并指出 MSC 的抗腫瘤和促凋亡效應是通過抑制腫瘤中靶細胞的 AKT 活動來實現的。這些結果表面 MSC 在體外實驗和動物模型中通過下調 AKT 信號通路達到發揮其抗腫瘤的作用，同時也提示 AKT 的活動是 MSC 在腫瘤微環境中發揮抗腫瘤效應的特殊靶點。
4 MSC 在細胞治療中的應用
MSC 是一種理想的基因治療載體。抗癌基因能夠整合入干細胞中，同時具有腫瘤趨化性，能與宿主相兼容無免疫源性。最佳候選作為細胞治療，應用于臨床的干細胞應當具有容易大量獲取、體外擴增簡便、在宿主體內不會引起明顯免疫反應的特性。MSC 恰好擁有以上特性，是進行臨床抗腫瘤靶向治療的細胞載體的最佳選擇[30]。此外，MSC 容易被轉導入異源基因，不需要額外添加細胞因子來防止凋亡和刺激增殖。MSC 作為基因治療的載體可以有以下應用。
4.1 作為治療性細胞因子載體
經過基因修飾過的 MSC 可以作為載體通過其腫瘤“歸巢”效應，在腫瘤局部產生高濃度的抗癌物質以達到抗腫瘤治療的目的。有研究將攜帶人 IFN-β 編碼的腺病毒轉染入鼠 MSC，將其作為細胞載體用于治療前列腺癌動物模型；實驗發現，MSC 使實驗小鼠的前列腺腫瘤體積減小、細胞凋亡增加、增殖減少并且自然殺傷細胞的數量和活性也增加了；而全身的 INF-β 水平卻并未明顯升高[31]。Chen 等[32]用攜帶人 IL-12 編碼的腺病毒轉染鼠 MSC，用以檢測其對黑色素瘤、肺癌和肝癌的抗腫瘤效果。結果表達 IL-12 的 MSC 對 3 種腫瘤均顯示出了低毒、廣譜、長效的抗腫瘤效果。
4.2 作為前體藥物基因治療的載體
許多常用的化學治療（化療）藥物缺乏腫瘤特異性，在腫瘤部位要達到治療劑量的藥物常常引起其他正常組織器官的毒副反應。基因向導的酶前體藥物治療（genedirected enzyme prodrug therapy，GDEPT）是一種針對傳統化療的可靠的替代方法，它可以通過非哺乳動物酶將腫瘤細胞內的低毒性的前體藥物轉化成具有藥物毒性的代謝物進行細胞內治療，大大降低了傳統化療藥物的全身毒性反應。在 GDEPT 中，目前研究最多的是利用胞嘧啶脫氨酶（cytosine deaminase，CD）將低毒性低藥效的氟胞嘧啶（5-fluorocytosine，5-FC）轉化為細胞毒性強的氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）。其代謝物與胸甘酸合成酶結合，抑制此酶的活性，使脫氧胸甘酶缺乏，DNA 復制障礙。5-FU 也可作為偽代謝物形式摻入到 RNA 中，影響 RNA 功能和蛋白質合成。5-FU 主要用于 S 期，但對其他期的細胞亦有抑制作用。Kucerova 等[33]用編碼酵母胞嘧啶脫氨酶的逆轉錄病毒轉染人脂肪 MSC，評估其對人結腸癌動物模型給予 5-FC 治療的療效。結果顯示，表達 CD 的 MSC 能夠明顯抑制小鼠體內腫瘤細胞的生長。
5 結論與展望
MSC 通過多種方式與腫瘤進行相互作用，其結果可能促進或抑制腫瘤生長。此外，MSC 還與腫瘤周圍的細胞相互作用，包括免疫細胞（巨噬細胞、T細胞）、內皮細胞等，其他的類型細胞也在腫瘤進展中發揮著調節作用。因此，這些作用綜合起來使得 MSC 對腫瘤細胞產生了或為促進或為抑制的效應。MSC 對腫瘤作用不一致的原因可能包括：MSC 的異質性、不同的腫瘤病理模型、MSC 被引導進入腫瘤微環境的時機及 MSC 供體的疾病等因素。
綜上所述，沒有簡單的機制能夠對 MSC 與腫瘤關系的研究結果進行清晰闡述。明確 MSC 對腫瘤不同作用的細微差別才能有助于將 MSC 治療潛能用于實踐。MSC 促進腫瘤生長和轉移的可能性引起了人們對 MSC 用于臨床治療安全性的擔憂。到目前為止，1 000 多例因為各種原因使用 MSC 進行治療的患者中，尚無MSC 引起腫瘤的報道。雖然現有的研究有了一些發現，但我們對于 MSC 抗腫瘤生長和轉移的作用和機制的了解還是知之甚少。因此，今后還需要更多深入的研究來詳細闡釋 MSC 與腫瘤細胞間的相互作用以及 MSC 在腫瘤進展中的作用。這些研究結果無疑將使 MSC 在臨床中得到更加安全和有效的應用。