前列腺癌是西方國家男性發病率排位第一的惡性腫瘤，近年來我國前列腺癌的發病率也呈逐漸上升趨勢。在晚期前列腺癌治療中雄激素剝奪治療成為首選和最重要的治療措施，但大部分前列腺癌患者最終會進展為去勢抵抗性前列腺癌。因此，研究者們一直在尋找在雄激素剝奪治療基礎上可以聯用的方法以提高療效。2004 年，多西他賽被證明是第 1 個能改善晚期去勢抵抗性前列腺癌患者生存的化學療法藥物。這樣的結果使研究者們發起了多個多西他賽聯合雄激素剝奪治療晚期前列腺癌的臨床研究。該文就這些相關臨床研究及最新進展作了綜述。
引用本文： 蔡忠, 劉繼彥. 晚期前列腺癌雄激素剝奪治療聯合化學療法新理念. 華西醫學, 2017, 32(2): 282-285. doi: 10.7507/1002-0179.201602014 復制
前列腺癌是西方國家男性發病率排位第一的惡性腫瘤，此病在我國的患病率雖低于歐美國家，但隨著人口老齡化及壽命延長，發病率呈逐漸上升趨勢[1-2]。早期局限期前列腺癌的治療以手術和放射治療為主；如果疾病發展成轉移性病變后，治療則以系統性處理為主。由于絕大部分前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤，雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy，ADT）成為晚期前列腺癌首選和最重要的治療措施。盡管 ADT 對 90% 以上的晚期前列腺癌有效，但大部分患者在 1～3 年內最終會發展為去勢抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC）而出現疾病進展[3-4]。由于患者對 ADT 耐受性普遍較好，因此，研究者們也一直努力尋找在 ADT 基礎上可以聯合應用的方法以進一步提高治療效果。以前，化學療法（化療）在晚期前列腺癌治療中的地位并不突出，主要以改善癥狀為主，尚無研究證實其能改善患者的生存，ADT 聯合化療藥物在晚期前列腺癌的臨床研究也均以失敗而告終[5]。直到 2004 年，多西他賽才被證明是第 1 個能改善晚期 CRPC 患者生存的化療藥物，并作為轉移性 CRPC 的標準化療方案使用[6-8]。這樣的結果重新燃起了化療聯合 ADT 治療的希望，研究者們陸續發起了多個多西他賽聯合 ADT 治療晚期前列腺癌的臨床研究。近年來，這些臨床研究的結果陸續被報道，特別是 2014 年和 2015 年美國臨床腫瘤學會報道的 CHAARTED[3, 9]及 STAMPEDE[10]研究結果引起了廣泛關注，這些結果對晚期前列腺的治療理念也產生了巨大的影響。本文就這些相關臨床研究及最新進展作一綜述。
1 早期的臨床研究結果
自 20 世紀 70 年代以來，超過 10 個隨機對照臨床試驗就 ADT 聯合化療對轉移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）進行了研究，所選擇的化療藥物或方案包括環磷酰胺、氮芥、氟尿嘧啶、絲裂霉素、長春花堿、酮康唑、多柔比星、長春新堿和雌莫司汀等。遺憾的是都未能證明這些藥物在 ADT 治療基礎上能進一步改善 mHSPC 患者的生存[11-20]。這些研究大多數在試驗設計或樣本量上存在一定的局限性。更重要的是，這些研究所采用的化療藥物之前并未被證明能延長晚期前列腺癌患者的生存時間。因此，當時 ADT 聯合化療的治療模式用于晚期前列腺癌并未得到廣泛認可[5]。
在 2004 年的《新英格蘭醫學雜志》上同期發表了 TAX327[6-7]和 SWOG9916[8]研究結果，顯示出以多西他賽為基礎的化療方案較米托蒽醌能改善 mCRPC 患者的生存。因此，以多西他賽為基礎的化療方案作為 mCRPC 的標準治療被普遍接受。隨之而來，研究者們將多西他賽的治療目光投向了 mHSPC。基礎研究同時發現，多西他賽對轉化成激素非依賴性細胞前的雄激素依賴細胞的殺傷作用更強大[21]，那么多西他賽是否能在 ADT 基礎上進一步改善患者的預后呢？
2 GETUG-AFU 15 研究
GETUG-AFU 15 研究是第 1 個報道的多西他賽聯合 ADT 治療 mHSPC 的研究[4, 22]，這是一個隨機開放的Ⅲ期臨床試驗。在 2004 年 10 月—2008 年 12 月期間，該研究共招募了 385 例患者，受試者被隨機分為單用 ADT 組（n=193）或 ADT 聯合多西他賽組（n=192，75 mg/m2，第 1 天用藥，每 3 周為 1 個周期，共 9 個周期）。主要研究終點是總生存期（overall survival，OS）。但在平均隨訪 82.9 個月后，聯合治療組的中位 OS 為 60.9 個月，單用 ADT 組的中位 OS 為 46.5 個月，差異無統計學意義（P=0.44）。該研究盡管未得到 OS 獲益，但次要終點均有明顯提高，如在生化無進展生存期（progress free survival，PFS）上，聯合治療組比單用 ADT 組提高了 10 個月（P=0.005）；在臨床 PFS 上，聯合治療組比單用 ADT 組提高了 8.1 個月（P=0.015）。
在不良反應方面，聯合組有 4 例治療相關的死亡，其中 2 例與中性粒細胞減少有關。共有 72 件嚴重不良事件報道，如中性粒細胞減少（21%）、中性粒細胞減少致發熱（3%）或伴感染（1%）、肝功能損害（2%）等。單用 ADT 組無嚴重不良事件報道。
GETUG-AFU 15 研究顯示 ADT 聯合多西他賽治療在 PFS 上有獲益，但在 OS 上的差異無統計學意義（P>0.05）。分析認為有以下原因可能影響這一結果：① 入組的患者預后比預期好：從單用 ADT 組患者中發現，其實際的中位生存期與預期的生存期差距較大，說明研究納入了預后較好的人群，可能使化療的作用被淡化；② 同樣由于實際與預期生存期的差異，導致試驗設計時樣本量的估算可能出現偏差；③ 兩組患者在進展為 CRPC 后，后續多西他賽的治療在兩組患者上出現差異：聯合治療組疾病進展后只有 28% 的患者接受了后續多西他賽治療，而單用 ADT 組的這一比例為 62%；④ 9 個周期的化療療程值得商榷，同時也可能是不良反應明顯增加的原因。
3 CHAARTED 研究
CHAARTED 也是一項多西他賽聯合 ADT 治療 mHSPC 的Ⅲ期臨床研究[3, 9]。在 2006 年 7 月—2012 年 11 月期間入組的 790 例患者被隨機分入接受 ADT 聯合多西他賽組（n=397，75 mg/m2，第 1 天用藥，每 3 周為 1 個周期，共 6 個周期）或單用 ADT 組（n=393）。在平均隨訪 28.9 個月后，研究者發現聯合治療組比單用 ADT 組在中位 OS 上提高了 13.6 個月，分別為 57.6 個月和 44.0 個月（P<0.001）。亞組分析發現，在腫瘤高負荷 [伴有內臟轉移和（或）≥4 個骨轉移灶，并至少有 1 個椎體或骨盆以外的轉移灶] 的患者中，聯合治療組比單用 ADT 組在 OS 上提升了 17 個月，分別為 49.2 個月和 32.2 個月（P<0.001）。在腫瘤低負荷的患者中，兩組患者的生存差異無統計學意義（P>0.05），但由于兩組患者均未隨訪到中位生存期，這一結果需要更長時間的隨訪。
在所有的次要終點中，聯合治療組比單用 ADT 組均有明顯獲益，如 12 個月內前列腺特異性抗原降至<0.2 ng/mL 的患者比例提高了 10.9%，進展為 CRPC 的中位時間提高了 8.5 個月，中位臨床進展時間延長了 13.2 個月。雖然在疾病進展后，聯合治療組只有 12% 的患者接受了后續多西他賽治療，而單用 ADT 組有 33% 的患者接受了多西他賽治療，但似乎這一差異并未最終影響到研究的結果。
在不良反應方面，聯合治療組有 1 例治療相關的死亡，3 級或 4 級的中性粒細胞減少、貧血、血小板減少或發熱性中性粒細胞減少的報道很少。有 1% 的患者發生了 3 級感覺和運動神經病變。在單用 ADT 組無嚴重不良事件報道。
CHAARTED 的研究結果報道后引起了較大的轟動，推崇這一治療理念的人們受到了莫大的鼓舞。同時研究者們也在討論，GETUG-AFU 15 與 CHAARTED 同樣是針對多西他賽聯合 ADT 治療晚期前列腺癌的臨床研究，但結果卻不盡一致。對比兩項研究我們發現：高腫瘤負荷患者的比例差異（52% 比 65%）可能是影響結果差異的一個重要原因；化療周期數的不同（9 個周期比 6 個周期）也可能影響了結果，同時也可能對不良反應的發生造成影響。CHAARTED 隨訪時間較短（中位時間為 28.9 個月）是其被認為不足的地方[3-4, 9, 22]。
4 STAMPEDE 研究
雖然爭論仍在繼續，在 2015 年美國臨床腫瘤學會上又報道了另一項研究結果。STAMPEDE 研究[10]是一項多臂的治療激素敏感性前列腺癌的臨床研究。在其中的關于 ADT 聯合多西他賽與單獨 ADT 的數據比較中，ADT 聯合多西他賽治療組比單用 ADT 組在中位 OS 上提升了 10 個月，分別為 77 個月和 67 個月（P=0.003）；在治療失敗生存時間上延長了 16 個月（P<0.001）；有遠處轉移的亞組患者中位生存期提高了 22 個月（P=0.002）。雖然該研究的最終結果和詳細數據尚未正式發表，但這項更大樣本研究的初步數據支持 CHAARTED 的研究結果，顯示了多西他賽聯合 ADT 治療在晚期前列腺癌上的希望。
5 展望
近年來前列腺癌的治療手段越來越多，如何組合這些治療手段使患者從綜合治療中得到最大化的獲益是目前研究的一項重要內容。以上 3 項大型臨床試驗結果均顯示了多西他賽聯合 ADT 在改善 mHSPC 患者疾病進展方面均優于單純 ADT；在生存改善方面，后 2 項更大樣本的Ⅲ期臨床研究得出了陽性的結果，尤其是針對腫瘤高負荷患者。因此，在 2015 年美國國立綜合癌癥網絡前列腺癌指南中，對于具有腫瘤高負荷的去勢敏感性轉移性前列腺癌患者，專家組已明確推薦使用 ADT 聯合多西他賽化療（75 mg/m2，第 1 天用藥，每 3 周為 1 個周期，共 6 個周期）這一治療模式。雖然以多西他賽為主的化療聯合 ADT 的治療理念正被越來越多的人接受，但仍有很多的問題，如最佳化療周期數的確定、化療時機的掌握、腫瘤低負荷患者的數據隨訪結果、是否加入潑尼松等尚需更多的臨床研究數據來證明。
前列腺癌是西方國家男性發病率排位第一的惡性腫瘤，此病在我國的患病率雖低于歐美國家，但隨著人口老齡化及壽命延長，發病率呈逐漸上升趨勢[1-2]。早期局限期前列腺癌的治療以手術和放射治療為主；如果疾病發展成轉移性病變后，治療則以系統性處理為主。由于絕大部分前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤，雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy，ADT）成為晚期前列腺癌首選和最重要的治療措施。盡管 ADT 對 90% 以上的晚期前列腺癌有效，但大部分患者在 1～3 年內最終會發展為去勢抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC）而出現疾病進展[3-4]。由于患者對 ADT 耐受性普遍較好，因此，研究者們也一直努力尋找在 ADT 基礎上可以聯合應用的方法以進一步提高治療效果。以前，化學療法（化療）在晚期前列腺癌治療中的地位并不突出，主要以改善癥狀為主，尚無研究證實其能改善患者的生存，ADT 聯合化療藥物在晚期前列腺癌的臨床研究也均以失敗而告終[5]。直到 2004 年，多西他賽才被證明是第 1 個能改善晚期 CRPC 患者生存的化療藥物，并作為轉移性 CRPC 的標準化療方案使用[6-8]。這樣的結果重新燃起了化療聯合 ADT 治療的希望，研究者們陸續發起了多個多西他賽聯合 ADT 治療晚期前列腺癌的臨床研究。近年來，這些臨床研究的結果陸續被報道，特別是 2014 年和 2015 年美國臨床腫瘤學會報道的 CHAARTED[3, 9]及 STAMPEDE[10]研究結果引起了廣泛關注，這些結果對晚期前列腺的治療理念也產生了巨大的影響。本文就這些相關臨床研究及最新進展作一綜述。
1 早期的臨床研究結果
自 20 世紀 70 年代以來，超過 10 個隨機對照臨床試驗就 ADT 聯合化療對轉移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）進行了研究，所選擇的化療藥物或方案包括環磷酰胺、氮芥、氟尿嘧啶、絲裂霉素、長春花堿、酮康唑、多柔比星、長春新堿和雌莫司汀等。遺憾的是都未能證明這些藥物在 ADT 治療基礎上能進一步改善 mHSPC 患者的生存[11-20]。這些研究大多數在試驗設計或樣本量上存在一定的局限性。更重要的是，這些研究所采用的化療藥物之前并未被證明能延長晚期前列腺癌患者的生存時間。因此，當時 ADT 聯合化療的治療模式用于晚期前列腺癌并未得到廣泛認可[5]。
在 2004 年的《新英格蘭醫學雜志》上同期發表了 TAX327[6-7]和 SWOG9916[8]研究結果，顯示出以多西他賽為基礎的化療方案較米托蒽醌能改善 mCRPC 患者的生存。因此，以多西他賽為基礎的化療方案作為 mCRPC 的標準治療被普遍接受。隨之而來，研究者們將多西他賽的治療目光投向了 mHSPC。基礎研究同時發現，多西他賽對轉化成激素非依賴性細胞前的雄激素依賴細胞的殺傷作用更強大[21]，那么多西他賽是否能在 ADT 基礎上進一步改善患者的預后呢？
2 GETUG-AFU 15 研究
GETUG-AFU 15 研究是第 1 個報道的多西他賽聯合 ADT 治療 mHSPC 的研究[4, 22]，這是一個隨機開放的Ⅲ期臨床試驗。在 2004 年 10 月—2008 年 12 月期間，該研究共招募了 385 例患者，受試者被隨機分為單用 ADT 組（n=193）或 ADT 聯合多西他賽組（n=192，75 mg/m2，第 1 天用藥，每 3 周為 1 個周期，共 9 個周期）。主要研究終點是總生存期（overall survival，OS）。但在平均隨訪 82.9 個月后，聯合治療組的中位 OS 為 60.9 個月，單用 ADT 組的中位 OS 為 46.5 個月，差異無統計學意義（P=0.44）。該研究盡管未得到 OS 獲益，但次要終點均有明顯提高，如在生化無進展生存期（progress free survival，PFS）上，聯合治療組比單用 ADT 組提高了 10 個月（P=0.005）；在臨床 PFS 上，聯合治療組比單用 ADT 組提高了 8.1 個月（P=0.015）。
在不良反應方面，聯合組有 4 例治療相關的死亡，其中 2 例與中性粒細胞減少有關。共有 72 件嚴重不良事件報道，如中性粒細胞減少（21%）、中性粒細胞減少致發熱（3%）或伴感染（1%）、肝功能損害（2%）等。單用 ADT 組無嚴重不良事件報道。
GETUG-AFU 15 研究顯示 ADT 聯合多西他賽治療在 PFS 上有獲益，但在 OS 上的差異無統計學意義（P>0.05）。分析認為有以下原因可能影響這一結果：① 入組的患者預后比預期好：從單用 ADT 組患者中發現，其實際的中位生存期與預期的生存期差距較大，說明研究納入了預后較好的人群，可能使化療的作用被淡化；② 同樣由于實際與預期生存期的差異，導致試驗設計時樣本量的估算可能出現偏差；③ 兩組患者在進展為 CRPC 后，后續多西他賽的治療在兩組患者上出現差異：聯合治療組疾病進展后只有 28% 的患者接受了后續多西他賽治療，而單用 ADT 組的這一比例為 62%；④ 9 個周期的化療療程值得商榷，同時也可能是不良反應明顯增加的原因。
3 CHAARTED 研究
CHAARTED 也是一項多西他賽聯合 ADT 治療 mHSPC 的Ⅲ期臨床研究[3, 9]。在 2006 年 7 月—2012 年 11 月期間入組的 790 例患者被隨機分入接受 ADT 聯合多西他賽組（n=397，75 mg/m2，第 1 天用藥，每 3 周為 1 個周期，共 6 個周期）或單用 ADT 組（n=393）。在平均隨訪 28.9 個月后，研究者發現聯合治療組比單用 ADT 組在中位 OS 上提高了 13.6 個月，分別為 57.6 個月和 44.0 個月（P<0.001）。亞組分析發現，在腫瘤高負荷 [伴有內臟轉移和（或）≥4 個骨轉移灶，并至少有 1 個椎體或骨盆以外的轉移灶] 的患者中，聯合治療組比單用 ADT 組在 OS 上提升了 17 個月，分別為 49.2 個月和 32.2 個月（P<0.001）。在腫瘤低負荷的患者中，兩組患者的生存差異無統計學意義（P>0.05），但由于兩組患者均未隨訪到中位生存期，這一結果需要更長時間的隨訪。
在所有的次要終點中，聯合治療組比單用 ADT 組均有明顯獲益，如 12 個月內前列腺特異性抗原降至<0.2 ng/mL 的患者比例提高了 10.9%，進展為 CRPC 的中位時間提高了 8.5 個月，中位臨床進展時間延長了 13.2 個月。雖然在疾病進展后，聯合治療組只有 12% 的患者接受了后續多西他賽治療，而單用 ADT 組有 33% 的患者接受了多西他賽治療，但似乎這一差異并未最終影響到研究的結果。
在不良反應方面，聯合治療組有 1 例治療相關的死亡，3 級或 4 級的中性粒細胞減少、貧血、血小板減少或發熱性中性粒細胞減少的報道很少。有 1% 的患者發生了 3 級感覺和運動神經病變。在單用 ADT 組無嚴重不良事件報道。
CHAARTED 的研究結果報道后引起了較大的轟動，推崇這一治療理念的人們受到了莫大的鼓舞。同時研究者們也在討論，GETUG-AFU 15 與 CHAARTED 同樣是針對多西他賽聯合 ADT 治療晚期前列腺癌的臨床研究，但結果卻不盡一致。對比兩項研究我們發現：高腫瘤負荷患者的比例差異（52% 比 65%）可能是影響結果差異的一個重要原因；化療周期數的不同（9 個周期比 6 個周期）也可能影響了結果，同時也可能對不良反應的發生造成影響。CHAARTED 隨訪時間較短（中位時間為 28.9 個月）是其被認為不足的地方[3-4, 9, 22]。
4 STAMPEDE 研究
雖然爭論仍在繼續，在 2015 年美國臨床腫瘤學會上又報道了另一項研究結果。STAMPEDE 研究[10]是一項多臂的治療激素敏感性前列腺癌的臨床研究。在其中的關于 ADT 聯合多西他賽與單獨 ADT 的數據比較中，ADT 聯合多西他賽治療組比單用 ADT 組在中位 OS 上提升了 10 個月，分別為 77 個月和 67 個月（P=0.003）；在治療失敗生存時間上延長了 16 個月（P<0.001）；有遠處轉移的亞組患者中位生存期提高了 22 個月（P=0.002）。雖然該研究的最終結果和詳細數據尚未正式發表，但這項更大樣本研究的初步數據支持 CHAARTED 的研究結果，顯示了多西他賽聯合 ADT 治療在晚期前列腺癌上的希望。
5 展望
近年來前列腺癌的治療手段越來越多，如何組合這些治療手段使患者從綜合治療中得到最大化的獲益是目前研究的一項重要內容。以上 3 項大型臨床試驗結果均顯示了多西他賽聯合 ADT 在改善 mHSPC 患者疾病進展方面均優于單純 ADT；在生存改善方面，后 2 項更大樣本的Ⅲ期臨床研究得出了陽性的結果，尤其是針對腫瘤高負荷患者。因此，在 2015 年美國國立綜合癌癥網絡前列腺癌指南中，對于具有腫瘤高負荷的去勢敏感性轉移性前列腺癌患者，專家組已明確推薦使用 ADT 聯合多西他賽化療（75 mg/m2，第 1 天用藥，每 3 周為 1 個周期，共 6 個周期）這一治療模式。雖然以多西他賽為主的化療聯合 ADT 的治療理念正被越來越多的人接受，但仍有很多的問題，如最佳化療周期數的確定、化療時機的掌握、腫瘤低負荷患者的數據隨訪結果、是否加入潑尼松等尚需更多的臨床研究數據來證明。