引用本文： 何素玉, 劉益均, 陳擁軍, 唐毅, 徐建玉, 吳艷. 2 型糖尿病合并胃食管反流患者血清胃泌素水平分析. 華西醫學, 2017, 32(3): 383-386. doi: 10.7507/1002-0179.201601117 復制
糖尿病是臨床常見疾病之一，超過 95% 的糖尿病患者為 2 型糖尿病，其發病率在世界范圍內迅速增加，預計在 2030 年，糖尿病患者將增加至 4.4 億[1]。糖尿病不僅表現為血糖升高，機體免疫力下降，而且很容易并發其他疾病，降低患者的生活質量。同時，胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）也是常見的上消化道疾病之一。在發達國家，人群中超過 40% 的人有 GERD 的相關癥狀[2]。雖然在亞洲人群中，GERD 的患病率在 5% 左右，但現在也在持續增長[3]。研究表明，在糖尿病患者中，GERD 的患病率明顯增加。Wang 等[4]研究發現，在 2 型糖尿病患者中，GERD 的患病率為 40.7%。2012 年 Hirata 等[5]研究發現，在 2 型糖尿病患者中，GERD 患病率約為 23%。但目前我國的相關資料仍欠缺。糖尿病合并 GERD 在臨床中雖然常見，但相當部分糖尿病合并 GERD 患者未能得到正規的診治。臨床多以“胃輕癱”的模式進行治療。目前其發病機制尚未完全明確[6]。研究顯示，糖尿病患者胃腸激素對其食管運動有著較好的調節作用，并且在 GERD 的發生發展過程中具有重要的作用[7]。已有研究表明糖尿病合并“胃輕癱”患者血清胃泌素水平分泌增加[6]。但目前對于胃泌素在糖尿病合并 GERD 的相關研究鮮有報道。本研究擬以胃腸激素為基礎，通過檢測胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 患者中的分泌水平，進一步探討胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 中的作用及可能機制。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取 2013 年 1 月—2015 年 1 月遂寧市中心醫院內分泌科及消化內科門診或住院患者。所有患者均需行胃十二指腸鏡檢查、24 h pH 值檢測及食管壓力檢測。納入標準：① 無幽門螺桿菌感染。② 糖尿病患者診斷符合世界衛生組織（1985）診斷標準，明確診斷為 2 型糖尿病。③ GERD 患者診斷標準符合以下 3 項之一：A. GERDQ 問卷調查評分≥9 分[8]；B. 胃鏡檢查提示為反流性食管炎；C. 24 h pH 值監測提示病理性反流。排除標準：① 因急性并發癥，如糖尿病酮癥、高滲性昏迷入院或嚴重心肺疾病不能耐受相關檢查；② 合并免疫結締組織等其他系統性疾病；③ 幽門螺桿菌感染或入選前 1 個月內服用過阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑或鉍劑等影響幽門螺桿菌檢測的相關藥物；④ 患有其他診斷明確的上消化系統疾病，如卓-艾綜合征、慢性萎縮性胃炎、胃癌、消化性潰瘍，明確診斷為“胃輕癱”等；⑤ 食管壓力檢測提示原發性食管動力異常，如賁門失遲緩等其他非反流相關疾病；⑥ 近 3 個月內接受過抑制胃酸藥物治療，如質子泵抑制劑及 H2-受體拮抗劑；⑦ 有上消化道手術病史；⑧ 妊娠期婦女及不能配合相關檢查的患者。所有研究對象均知情同意，并簽署知情同意書。
入選的患者中，38 例 2 型糖尿病合并 GERD 患者作為 A 組，40 例單純 2 型糖尿病無上消化道相關癥狀患者作為 B 組，36 例 GERD 患者（血糖正常）作為 C 組。另外選取同期醫院體檢中心的 40 名健康人員作為 D 組。4 組研究對象的性別、年齡、糖尿病病程、臨床癥狀等基本資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）。A 組的體質量指數（body mass index，BMI）較其他 3 組均高，差異有統計學意義（P<0.05），B、C 組比較差異無統計學意義（P>0.05），C、D 組比較差異也無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
各組研究對象的一般資料比較
1.2 血清胃泌素的測定
研究對象于清晨空腹狀態采取靜脈血 5 mL，以 3 000 r/min，離心時間為 10 min，取血清 –20℃ 保存，采用中國原子能科學研究院生產的胃泌素放射免疫試劑盒，按照說明書應用 WIZARD 1470γ 自動計數儀器測定血清胃泌素水平。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行數據的統計分析與處理。采用 Shapiro-Wilk 檢驗法檢驗各變量的正態分布性。符合正態分布的計量資料采取均數±標準差表示，組間連續變量比較采取方差分析，組間多重比較采用 SNK 法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
A 組空腹血清胃泌素水平呈高分泌狀態，較 B、C、D 組明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.01）；B 組較 C、D 組胃泌素水平升高，差異有統計學意義（P<0.05）；C、D 組胃泌素水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
各組胃泌素水平比較（pg/mL，
）
3 討論
糖尿病患者易并發 GERD，既往相關研究已經表明 2 型糖尿病是 GERD 的獨立危險因素[9-10]。但其發病機制仍不明確。研究顯示，2 型糖尿病患者食管敏感性下降，食管動力低下，再加上長期高血糖等影響，以及腹型肥胖使其腹部壓力升高等原因，均使其易于并發 GERD[11]。多數學者傾向于其可能與食管、胃動力異常和排空延緩相關[12-13]。研究顯示，糖尿病患者胃腸激素對其食管運動有著較好的調節作用，并且在 GERD 的發生發展過程中具有重要作用。如吳祖榮等[7]研究發現 2 型糖尿病并發 GERD 患者血漿中 P 物質低表達，而血管活性腸肽高表達。
而胃泌素作為影響胃腸動力及腺體分泌的激素之一，可能在 2 型糖尿病患者并發 GERD 中起著重要作用。在正常生理情況下，胃泌素由胃竇 G 細胞分泌，其主要生理作用是促進胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃竇和幽門括約肌收縮，延緩胃排空，促進胃運動和消化道上皮生長。胃泌素刺激胃體壁細胞和主細胞分泌胃酸和胃蛋白酶，直接對胃酸的分泌進行調節，當出現胃黏膜萎縮時，胃泌素分泌可減少。可見，胃泌素對于消化道，尤其上消化道腺體分泌及胃腸道蠕動功能均具有重要的調節功能。已有研究顯示，糖尿病患者存在胃泌素分泌異常，在糖尿病患者中的分泌水平較非糖尿病患者明顯升高。而 GERD 患者中，胃泌素分泌水平可能有所降低。但在糖尿病合并 GERD 患者中胃泌素水平的分泌變化及對胃腸道的影響目前卻不甚明確。本研究通過檢測及對比研究發現，單純2型糖尿病患者胃泌素分泌水平較正常對照組升高，為（101.89±20.76）pg/mL，差異有統計學意義（P<0.05）。且 2 型糖尿病合并 GERD 的患者胃泌素水平較單純 2 型糖尿病患者及單純 GERD 患者均明顯升高，為（116.53±22.02）pg/mL。我們推測，可能是在糖尿病時，自主神經病變的損害會引起交感及副交感神經對胃腸激素的調節紊亂，如生長抑素的調節紊亂。一方面高血糖時生長抑素分泌減少，其對胃泌素的抑制作用亦減弱，從而使胃泌素分泌增加。另一方面，亦可能由于胃泌素細胞的分泌主要受迷走神經控制，當糖尿病伴迷走神經病變時，這一抑制作用減弱，故可出現空腹及餐后的高胃泌素血癥。早期已經有學者對糖尿病患者的胃泌素分泌水平進行相關研究。張紹剛等[14]研究發現糖尿病患者的胃泌素高于正常人，我們的研究結果與其亦基本一致。但其研究僅對糖尿病患者與正常人的胃泌素分泌進行對比，而我們進一步對明確診斷為 GERD 的糖尿病患者的胃泌素分泌水平與單純糖尿病及單純 GERD 患者進行了對比，結果表明 2 型糖尿病人群胃泌素分泌水平較正常對照人群明顯升高。而且 2 型糖尿病合并 GERD 患者較單純 2 型糖尿病患者及單純 GERD 患者及正常對照組人群胃泌素分泌水平均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。
本研究在對各組研究對象臨床資料進行統計分析比較時發現，2 型糖尿病合并 GERD 患者 BMI 較單純 2 型糖尿病及單純 GERD 患者均明顯升高。BMI 在糖尿病并發 GERD 患者中的可能作用已經引起了學者們的關注。有學者研究認為 2 型糖尿病發生 GERD 與腹型肥胖或內臟脂肪積累有關，在糖尿病患者中，BMI 與 GERD 的發病呈正相關[2,15]。BMI 升高為糖尿病合并 GERD 的風險因素之一。尤其在腹型肥胖的糖尿病患者人群中，由于腹部壓力升高，使得這部分患者易于并發 GERD。
本研究也存在不足，首先是樣本量較小。其次，本研究僅納入未感染幽門螺桿菌的人群進行研究。由于幽門螺桿菌感染會干擾胃泌素的分泌[16-17]，為了避免其影響，本研究未納入幽門螺桿菌感染的人群。這有利于單獨客觀評估胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 患者中的具體分泌水平。再次，本研究未對胃泌素對消化道動力的影響，如食管下括約肌（lower esophageal sphincter pressure，LESP）功能的影響進一步分析。早期的研究已經顯示，胃泌素可調節 LESP 運動。但目前關于胃泌素在 GERD 發病中的機制研究，尤其對 LESP 的影響，目前結論尚不統一。有研究表明，胃泌素增加 LESP 可能是通過節后膽堿能神經元釋放乙酰膽堿作用于 LESP 上的 M2 受體，明顯增加 LESP，防止 GERD，促進食管平滑肌推進性蠕動[18-19]。但也有研究顯示高胃泌素血癥與 LESP 無明顯關系，大多數患者 LESP 是正常的。Straathof 等[20]對正常人通過輸注 17 肽胃泌素達到進餐刺激的水平，發現 LESP 明顯降低。而馮桂建等[16]通過對 13 例確診為 GERD 患者的研究發現，其空腹血清胃泌素水平與 LESP 無明顯相關性。故胃泌素與 LESP 的相關性尚需進一步研究。我們擬在今后的研究中進一步探討 2 型糖尿病合并 GERD 患者胃泌素水平與 LESP 功能的關系。這將有利于該病發病機制的進一步明確。
總之，2 型糖尿病合并 GERD 的患者空腹血清胃泌素水平較單純 2 型糖尿病及單純 GERD 患者明顯升高。胃泌素分泌異常可能在 2 型糖尿病合并 GERD 中起著重要的作用。空腹血清胃泌素的檢測，將有助于 2 型糖尿病合并 GERD 患者的診斷和治療。
糖尿病是臨床常見疾病之一，超過 95% 的糖尿病患者為 2 型糖尿病，其發病率在世界范圍內迅速增加，預計在 2030 年，糖尿病患者將增加至 4.4 億[1]。糖尿病不僅表現為血糖升高，機體免疫力下降，而且很容易并發其他疾病，降低患者的生活質量。同時，胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）也是常見的上消化道疾病之一。在發達國家，人群中超過 40% 的人有 GERD 的相關癥狀[2]。雖然在亞洲人群中，GERD 的患病率在 5% 左右，但現在也在持續增長[3]。研究表明，在糖尿病患者中，GERD 的患病率明顯增加。Wang 等[4]研究發現，在 2 型糖尿病患者中，GERD 的患病率為 40.7%。2012 年 Hirata 等[5]研究發現，在 2 型糖尿病患者中，GERD 患病率約為 23%。但目前我國的相關資料仍欠缺。糖尿病合并 GERD 在臨床中雖然常見，但相當部分糖尿病合并 GERD 患者未能得到正規的診治。臨床多以“胃輕癱”的模式進行治療。目前其發病機制尚未完全明確[6]。研究顯示，糖尿病患者胃腸激素對其食管運動有著較好的調節作用，并且在 GERD 的發生發展過程中具有重要的作用[7]。已有研究表明糖尿病合并“胃輕癱”患者血清胃泌素水平分泌增加[6]。但目前對于胃泌素在糖尿病合并 GERD 的相關研究鮮有報道。本研究擬以胃腸激素為基礎，通過檢測胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 患者中的分泌水平，進一步探討胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 中的作用及可能機制。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取 2013 年 1 月—2015 年 1 月遂寧市中心醫院內分泌科及消化內科門診或住院患者。所有患者均需行胃十二指腸鏡檢查、24 h pH 值檢測及食管壓力檢測。納入標準：① 無幽門螺桿菌感染。② 糖尿病患者診斷符合世界衛生組織（1985）診斷標準，明確診斷為 2 型糖尿病。③ GERD 患者診斷標準符合以下 3 項之一：A. GERDQ 問卷調查評分≥9 分[8]；B. 胃鏡檢查提示為反流性食管炎；C. 24 h pH 值監測提示病理性反流。排除標準：① 因急性并發癥，如糖尿病酮癥、高滲性昏迷入院或嚴重心肺疾病不能耐受相關檢查；② 合并免疫結締組織等其他系統性疾病；③ 幽門螺桿菌感染或入選前 1 個月內服用過阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑或鉍劑等影響幽門螺桿菌檢測的相關藥物；④ 患有其他診斷明確的上消化系統疾病，如卓-艾綜合征、慢性萎縮性胃炎、胃癌、消化性潰瘍，明確診斷為“胃輕癱”等；⑤ 食管壓力檢測提示原發性食管動力異常，如賁門失遲緩等其他非反流相關疾病；⑥ 近 3 個月內接受過抑制胃酸藥物治療，如質子泵抑制劑及 H2-受體拮抗劑；⑦ 有上消化道手術病史；⑧ 妊娠期婦女及不能配合相關檢查的患者。所有研究對象均知情同意，并簽署知情同意書。
入選的患者中，38 例 2 型糖尿病合并 GERD 患者作為 A 組，40 例單純 2 型糖尿病無上消化道相關癥狀患者作為 B 組，36 例 GERD 患者（血糖正常）作為 C 組。另外選取同期醫院體檢中心的 40 名健康人員作為 D 組。4 組研究對象的性別、年齡、糖尿病病程、臨床癥狀等基本資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）。A 組的體質量指數（body mass index，BMI）較其他 3 組均高，差異有統計學意義（P<0.05），B、C 組比較差異無統計學意義（P>0.05），C、D 組比較差異也無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
各組研究對象的一般資料比較
1.2 血清胃泌素的測定
研究對象于清晨空腹狀態采取靜脈血 5 mL，以 3 000 r/min，離心時間為 10 min，取血清 –20℃ 保存，采用中國原子能科學研究院生產的胃泌素放射免疫試劑盒，按照說明書應用 WIZARD 1470γ 自動計數儀器測定血清胃泌素水平。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行數據的統計分析與處理。采用 Shapiro-Wilk 檢驗法檢驗各變量的正態分布性。符合正態分布的計量資料采取均數±標準差表示，組間連續變量比較采取方差分析，組間多重比較采用 SNK 法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
A 組空腹血清胃泌素水平呈高分泌狀態，較 B、C、D 組明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.01）；B 組較 C、D 組胃泌素水平升高，差異有統計學意義（P<0.05）；C、D 組胃泌素水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
各組胃泌素水平比較（pg/mL，
）
3 討論
糖尿病患者易并發 GERD，既往相關研究已經表明 2 型糖尿病是 GERD 的獨立危險因素[9-10]。但其發病機制仍不明確。研究顯示，2 型糖尿病患者食管敏感性下降，食管動力低下，再加上長期高血糖等影響，以及腹型肥胖使其腹部壓力升高等原因，均使其易于并發 GERD[11]。多數學者傾向于其可能與食管、胃動力異常和排空延緩相關[12-13]。研究顯示，糖尿病患者胃腸激素對其食管運動有著較好的調節作用，并且在 GERD 的發生發展過程中具有重要作用。如吳祖榮等[7]研究發現 2 型糖尿病并發 GERD 患者血漿中 P 物質低表達，而血管活性腸肽高表達。
而胃泌素作為影響胃腸動力及腺體分泌的激素之一，可能在 2 型糖尿病患者并發 GERD 中起著重要作用。在正常生理情況下，胃泌素由胃竇 G 細胞分泌，其主要生理作用是促進胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃竇和幽門括約肌收縮，延緩胃排空，促進胃運動和消化道上皮生長。胃泌素刺激胃體壁細胞和主細胞分泌胃酸和胃蛋白酶，直接對胃酸的分泌進行調節，當出現胃黏膜萎縮時，胃泌素分泌可減少。可見，胃泌素對于消化道，尤其上消化道腺體分泌及胃腸道蠕動功能均具有重要的調節功能。已有研究顯示，糖尿病患者存在胃泌素分泌異常，在糖尿病患者中的分泌水平較非糖尿病患者明顯升高。而 GERD 患者中，胃泌素分泌水平可能有所降低。但在糖尿病合并 GERD 患者中胃泌素水平的分泌變化及對胃腸道的影響目前卻不甚明確。本研究通過檢測及對比研究發現，單純2型糖尿病患者胃泌素分泌水平較正常對照組升高，為（101.89±20.76）pg/mL，差異有統計學意義（P<0.05）。且 2 型糖尿病合并 GERD 的患者胃泌素水平較單純 2 型糖尿病患者及單純 GERD 患者均明顯升高，為（116.53±22.02）pg/mL。我們推測，可能是在糖尿病時，自主神經病變的損害會引起交感及副交感神經對胃腸激素的調節紊亂，如生長抑素的調節紊亂。一方面高血糖時生長抑素分泌減少，其對胃泌素的抑制作用亦減弱，從而使胃泌素分泌增加。另一方面，亦可能由于胃泌素細胞的分泌主要受迷走神經控制，當糖尿病伴迷走神經病變時，這一抑制作用減弱，故可出現空腹及餐后的高胃泌素血癥。早期已經有學者對糖尿病患者的胃泌素分泌水平進行相關研究。張紹剛等[14]研究發現糖尿病患者的胃泌素高于正常人，我們的研究結果與其亦基本一致。但其研究僅對糖尿病患者與正常人的胃泌素分泌進行對比，而我們進一步對明確診斷為 GERD 的糖尿病患者的胃泌素分泌水平與單純糖尿病及單純 GERD 患者進行了對比，結果表明 2 型糖尿病人群胃泌素分泌水平較正常對照人群明顯升高。而且 2 型糖尿病合并 GERD 患者較單純 2 型糖尿病患者及單純 GERD 患者及正常對照組人群胃泌素分泌水平均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。
本研究在對各組研究對象臨床資料進行統計分析比較時發現，2 型糖尿病合并 GERD 患者 BMI 較單純 2 型糖尿病及單純 GERD 患者均明顯升高。BMI 在糖尿病并發 GERD 患者中的可能作用已經引起了學者們的關注。有學者研究認為 2 型糖尿病發生 GERD 與腹型肥胖或內臟脂肪積累有關，在糖尿病患者中，BMI 與 GERD 的發病呈正相關[2,15]。BMI 升高為糖尿病合并 GERD 的風險因素之一。尤其在腹型肥胖的糖尿病患者人群中，由于腹部壓力升高，使得這部分患者易于并發 GERD。
本研究也存在不足，首先是樣本量較小。其次，本研究僅納入未感染幽門螺桿菌的人群進行研究。由于幽門螺桿菌感染會干擾胃泌素的分泌[16-17]，為了避免其影響，本研究未納入幽門螺桿菌感染的人群。這有利于單獨客觀評估胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 患者中的具體分泌水平。再次，本研究未對胃泌素對消化道動力的影響，如食管下括約肌（lower esophageal sphincter pressure，LESP）功能的影響進一步分析。早期的研究已經顯示，胃泌素可調節 LESP 運動。但目前關于胃泌素在 GERD 發病中的機制研究，尤其對 LESP 的影響，目前結論尚不統一。有研究表明，胃泌素增加 LESP 可能是通過節后膽堿能神經元釋放乙酰膽堿作用于 LESP 上的 M2 受體，明顯增加 LESP，防止 GERD，促進食管平滑肌推進性蠕動[18-19]。但也有研究顯示高胃泌素血癥與 LESP 無明顯關系，大多數患者 LESP 是正常的。Straathof 等[20]對正常人通過輸注 17 肽胃泌素達到進餐刺激的水平，發現 LESP 明顯降低。而馮桂建等[16]通過對 13 例確診為 GERD 患者的研究發現，其空腹血清胃泌素水平與 LESP 無明顯相關性。故胃泌素與 LESP 的相關性尚需進一步研究。我們擬在今后的研究中進一步探討 2 型糖尿病合并 GERD 患者胃泌素水平與 LESP 功能的關系。這將有利于該病發病機制的進一步明確。
總之，2 型糖尿病合并 GERD 的患者空腹血清胃泌素水平較單純 2 型糖尿病及單純 GERD 患者明顯升高。胃泌素分泌異常可能在 2 型糖尿病合并 GERD 中起著重要的作用。空腹血清胃泌素的檢測，將有助于 2 型糖尿病合并 GERD 患者的診斷和治療。
